4. Transmisión Colinérgica

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TRANSMISIÓN COLINÉRGICA
Neurotransmisión colinérgica: ejecutada por el conjunto de sinapsis cuyo neurotransmisor es la acetilcolina.
Sinapsis ganglionares simpático y parasimpático, donde la Ach actúa sobre receptores nicotínicos;
Unión neuroefectora del SN Parasimpático donde la Ach actúa sobre receptores muscarínicos;
Algunas fibras postganglionares del SN Simpático donde la Ach actúa sobre receptores muscarínicos;
Glándulas sudoríparas, músculos piloerectores y algunos vasos sanguíneos.
Placa motriz donde la Ach actúa sobre receptores nicotínicos
Algunas vías del SNC donde la Ach actúa sobre receptores muscarínicos y nicotínicos.
ACETILCOLINA
Síntesis: ocurre en el citoplasma neuronal a partir de la colina y de la acetilcoenzima A mediante la acción de la enzima colinoacetil transferasa.
Almacenamiento: vesículas sinápticas, asociada a membranas intracelulares, disuelta en el citoplasma.
Liberación: la Ach puede ser liberada desde las terminaciones presinápticas de tres modos diferentes:
En reposo, la Ach disuelta en el citoplasma puede escapar al espacio sináptico en cantidades insuficientes para producir potenciales de acción.
En reposo, la Ach se libera de forma constante y espontánea, originando los potenciales miniatura, responsables por el mantenimiento del tono muscular.
Liberación dependiente del Ca: cuando un potencial e acción despolariza la terminación colinérgica, provoca la apertura de canales de Ca dependientes de voltaje. Al entrar, el Ca desencadena la exocitosis de las vesículas conteniendo Ach.
Destino de la acetilcolina:
Una vez liberada al espacio intersináptico, la acetilcolina puede seguir tres destinos diferentes:
Ser hidrolizada en la propia hendidura sináptica por la acetilcolinesterasa;
Difundir fuera de la hendidura sináptica y ser hidrolizada por la butirilcolinesterasa;
Interactuar con sus receptores para ejercer las acciones específicas en cada órgano.
La ACE degrada la acetilcolina en acetato y colina, sustratos que serán recaptados por la terminación presináptico y constituye el paso limitante de la velocidad de síntesis de la acetilcolina
INHIBIDORES DE LA LIBERACIÓN DE ACETILCOLINA
Toxina botulínica:
La toxina llega al organismo por vía oral, tras ingestión de alimento en conserva contaminado por Clostridium botulinum. La toxina produce el botulismo, proceso que puede causar la muerte por parálisis muscular.
Aplicaciones terapéuticas: distonía cervical, blefaroespasmo, espasmos musculares, estrabismo, acalasia, hiperhidrosis axilar y palmar, cefalea de tensión y migraña, fines cosméticos.
Mecanismo de acción: mediante inyección local, tras la cual la toxina se une rápidamente a la masa muscular, donde produce la inhibición de la liberación de Ach y, por lo tanto, la reducción del dolor y la rigidez.
Efectos secundarios: los efectos más frecuentes se relacionan con la difusión de la toxina hacia zonas colindantes con el lugar de infusión: sequedad de boca, disfagia, ptosis, fotofobia y lagrimeo.
El uso continuado puede producir la generación de anticuerpos, disminuyendo su eficacia.
Otras toxinas (sin utilidad terapéutica):
Toxina tetánica: es transportada de forma retrógrada desde el local de entrada hasta la médula espinal, donde inhibe las neuronas que liberan neurotransmisores inhibitorios, resultando en parálisis espástica.
α-latrotoxina: presente en el veneno de la viuda negra, promueve la descarga masiva de vesículas, produciendo inicialmente una parálisis tónica y, posteriormente, una parálisis flácida por agotamiento del neurotransmisor.
Tetrodotoxina: presente en vísceras del pez globo, produce bloqueo de los canales de Na, impidiendo la propagación del potencial de acción y liberación de Ach.
Saxitoxina y neosaxitoxina: neurotoxinas producidas por cianobacterias que bloquean la propagación del impulso por bloqueo selectivo de canales de Na.
Dosis elevadas puede producir muerte por parada respiratoria, hipotensión e insuficiencia cardíaca.
RECEPTORES COLINÉRGICOS
Receptores nicotínicos: actúan por medio de canales iónicos y de encuentran en la placa motora, en la membrana de las células ganglionares simpáticas y parasimpáticas, en diversas localizaciones del SNC y en tejidos no neuronales.
Receptor nicotínico NM: receptor nicotínico muscular que se encuentra en la placa motriz.
Receptor nicotínico NN: receptor nicotínico neuronal periférico que se encuentra en ganglios vegetativos.
Receptor nicotínico neuronal central: localizado en diversas zonas del SNC.
Receptores muscarínicos: actúan por medio de proteínas G y están presentes en prácticamente todos los órganos.
Receptor M1: neuronas ganglionares de los plexos mientéricos de la pared gástrica.
Receptor M2: corazón y en forma de autorreceptores y Heterorreceptores en terminaciones nerviosas.
Receptor M3: células secretoras, células musculares lisas y células del endotelio vascular.
Receptor M4: neuronas ganglionares, glándulas secretoras, músculo liso de vejiga, esófago y útero.
Receptor M5: cerebro, músculo liso de arterias y arteriolas cerebrales, músculo ciliar y sistema vestibular.
AGONISTAS COLINÉRGICOS DE ACCIÓN DIRECTA
Fármacos: acetilcolina, metacolina, carbacol, betanecol, muscarina, pilocarpina, arecolina, oxotremorina, xanomelina.
Mecanismo de acción: actúan sobre receptores muscarínicos o nicotínicos ejerciendo los mismos efectos de la Ach.
Acciones farmacológicas:
Sistema cardiovascular: reducción de la frecuencia cardiaca, descenso en la velocidad de conducción, disminución de la fuerza de contracción cardiaca, vasodilatación arteriolar generalizada.
Todos estos efectos son de carácter muscarínico, ya que son bloqueados por atropina.
Aparato digestivo: aumento de la actividad secretora de las glándulas salivales y gástricas, aumento del peristaltismo y relajación de los esfínteres.
Vías urinarias: aumento del peristaltismo, relajación de los esfínteres e incremento de la presión máxima de micción voluntaria.
Vías respiratorias: broncoconstricción e incremento de la secreción de líquido, iones y glucoproteínas.
Sistema ocular: contracción del músculo ciliar y el músculo liso del esfínter del iris (miosis).
La miosis facilita el drenaje del humor acuoso hacia el canal de Schlemm, reduciendo la presión intraocular.
SNC: pueden producir toxicidad caracterizada por temblor, espasticidad y ataxia.
Glándulas exocrinas: estimula la secreción de glándulas sudoríparas, salivales, digestivas y bronquiales.
Reacciones adversas:
La activación generalizada de los receptores muscarínicos en los diversos órganos y tejidos constituye la base de los abundantes efectos secundarios de estos fármacos.
Pueden producir: náuseas, vómitos, dolor subesternal, disnea, diaforesis, dolor epigástrico, espasmos intestinales, diarrea, dolores cólicos, dificultad de acomodación ocular, cefalea, sialorrea.
Diaforesis: transpiración excesiva y generalizada.
Sialorrea: producción excesiva de saliva.
Todos estos efectos son bloqueados por la administración de atropina intramuscular o intravenosa.
FÁRMACOS ANTICOLINESTERÁSICOS
Fármacos: fisostigmina, neostigmina, piridostigmina, rivastigmina, edrofonio, galantamina y donepezilo.
Insecticidas: carbaril, baigón y organofosforados (paratión y paraoxón).
Mecanismo de acción: inhiben la enzima acetilcolinesterasa, impidiendo la inactivación de la Ach.
La [Ach] aumenta en la hendidura sináptica y los efectos parasimpáticos se mantienen.
Acciones farmacológicas:
Las acciones se deben a la capacidad de inhibir la inactivación de Ach en los lugares donde esta se libera fisiológicamente, produciendo los siguientes efectos:
Estimulación de receptores muscarínicos en órganos efectores vegetativos;
Estimulación seguida de depresión de los ganglios vegetativos y musculatura esquelética;
Estimulación seguida de depresión de los receptores colinérgicos centrales.
Su acción es de carácter colinérgico, pero resulta afectada por algunos factores:
La capacidad de los compuestos para atravesar
membranas, como la membrana hemato-encefálica:
Neostigmina y edrofonio no son capaces de atravesar la BHE.
Capacidad de activar directamente receptores nicotínicos, tanto en ganglios como en órganos efectores.
Atropina: bloquea las acciones muscarínicas de los compuestos sobre las células efectoras inervadas por el vegetativo, en las regiones corticales y subcorticales del SNC y algunas de las acciones en ganglios que poseen receptores muscarínicos.
Placa motriz: a concentraciones bajas o moderadas, aumentan y prolongan las acciones de la Ach liberada en las terminaciones motoras, lo que permite uniones sucesivas de la Ach a los receptores nicotínicos.
Permite establecer adecuada transmisión sináptica en cuadro de miastenia gravis.
Sistema ocular: hiperemia conjuntival, miosis y contracción del músculo ciliar, lo que disminuye la presión intraocular.
Aparato digestivo: aumenta el peristaltismo, relaja los esfínteres y aumenta la secreción gástrica.
Vías urinarias: aumenta el peristaltismo y relaja los esfínteres facilitando la micción.
Sistema cardiovascular: bradicardia moderada, reducción de la contractilidad auricular, reducción del gasto cardiaco e hipotensión arterial por vasodilatación.
SNC: los anticolinesterásicos que atraviesan la BHE provocan desincronización del electroencefalograma, activación generalizada y aumento del estado de vigilia.
Vías respiratorias: broncoconstricción y estimula la secreción tranqueobronquial.
Glándulas: estimula la secreción de las glándulas sudoríparas, lagrimales, salivales y acinopancreáticas.
Reacciones adversas:
Aparecen con dosis terapéuticas y consisten en una extensión de los efectos colinérgicos en los diversos órganos.
Aparecen con mayor frecuencia en el tratamiento de la miastenia gravis cuando se aumentan las dosis con rapidez o se quiere conseguir una plena recuperación de la fuerza musculares.
Reacciones: palidez, sudoración, miosis, salivación, broncoconstricción, vómitos, diarrea, cólicos y debilidad muscular.
Puede llegar a producir parálisis muscular y la muerte por parada respiratoria.
En esos casos, es preciso suspender la dosificación y administrar atropina.
Intoxicación aguda:
La intoxicación provoca signos de activación de receptores muscarínicos y nicotínicos, y dependen de la vía de entrada:
Inhalación: los primeros efectos que aparecen son los oculares y respiratorios:
Miosis, dolor ocular, congestión conjuntival, reducción de la visión, espasmo ciliar y dolor de cejas;
Rinorrea, hiperemia de vías respiratorias altas, opresión del tórax, sibilancias y roncus por la broncoconstricción y la producción de secreción bronquial.
Ingestión: predominan los signos y síntomas gastrointestinales como náuseas, vómitos, anorexia y diarrea.
Vía percutánea: las primeras manifestaciones suelen ser sudoración local y fasciculaciones en áreas próximas
Acciones muscarínicas secundarias: sialorrea, defecación y micción involuntarias, sudoración, epifora, erección del pene, bradicardia e hipotensión.
Acciones nicotínicas secundarias: fasiculaciones dispersas, fatiga, debilidad y parálisis, que llega a afectar a los músculos respiratorios.
Efectos en el SNC: confusión, ataxia, pérdida de reflejos, convulsiones, coma y parálisis respiratoria bulbar.
Intoxicación crónica:
Los organofosforados pueden provocar una polineuropatía tardía con degeneración distal o desmielinización de algunos axones sensoriales y motores en nervios periféricos y en la médula espinal, que se manifiesta como neuropatía motora con parálisis flácida y debilidad muscular.
Tratamiento de la intoxicación:
Medidas de apoyo: lavajes para evitar la absorción del tóxico, mantener libres las vías respiratorias, proporcionar respiración asistida y oxígeno, tratar las convulsiones y el shock.
Antagonizar las acciones muscarínicas: a través de la aplicación de atropina intramuscular o intravenosa.
Reactivación de la ACE: administración de pralidoxima, obidoxima o diacetil monoxima hasta 12 h de la intoxicación.
Después de 12 horas la fosforilación de la enzima es irreversible.
Aplicaciones clínicas:
Miastenia gravis: enfermedad autoinmunitaria que afecta a los receptores nicotínicos de la placa motora y produce parálisis que es remontable con anticolinesterásicos.
Se utiliza edrofonio para el diagnóstico (debido a su acción corta) y neostigmina para el tratamiento.
Otras aplicaciones: parálisis motora postanestésica, íleo paralítico, distensión abdominal, atonía y retención gástrica, reflujo gastroesofágico, atonía vesical, retención urinaria postoperatoria, vejiga hipotónica, glaucoma.
Enfermedad de Alzheimer: donepezilo, rivastigmina y galantamina.