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6/27/2014 1 Profa. Dra. Daniela L. Ambrósio Metabolismo dos LipídiosMetabolismo dos Lipídios - Nos mamíferos, 10-20% do peso corporal consiste de lipídios (triglicerídeos) - Os mamíferos são capazes de sintetizar quase todos os lipídios (exceção de alguns AG insaturados e vit. A, D, E e K) - O CH consumido em excesso a capacidade de armazenamento do glicogênio é convertido em triglicerídeo (células adiposas) - Os ácidos graxos de cadeia longa são convertidos a acetil-CoA para a produção de energia. Os e- removidos durante a oxidação seguem para a cadeia respiratória (síntese de ATP) e a acetil-CoA pode ser oxidada a CO2 no ciclo do ácido cítrico - No fígado, a acetil-CoA pode ser convertida a corpos cetônicos, combustíveis hidrossolúveis exportados para o cérebro e tecidos quando a glicose não esta disponível 6/27/2014 2 - Os triglicerídeos (ou gorduras neutras) são ésteres derivados de glicerol e ácidos graxos, com capacidade de liberação de energia de 2X maior que o mesmo peso em CH ou proteínas - Nas plantas superiores, o acetil-CoA serve primariamente como precursor biossintético, e somente secundariamente como combustível - Desvantagem: por serem insolúveis em água, os TG ingeridos na alimentação devem ser emulsificados antes de serem digeridos por enzimas hidrossolúveis do intestino e o transporte destes pelo sangue deve ser feito por meio de carregadores (proteínas) A oxidação completa dos ácidos graxos em CO2 e H2O ocorre em 3 etapas: β-oxidação (oxidação de AG de cadeia longas em compostos de 2C, na forma de acetil-CoA) Oxidação do acetil-CoA a CO2 no ciclo do ácido cítrico Transferência de e- na cadeia respiratória 6/27/2014 3 Digestão, mobilização e transporte de gorduras - As células podem obter combustíveis de gorduras consumidas na alimentação, armazenadas como gotículas de lipídios (tecido adiposo) ou gorduras sintetizadas em um órgão para a exportação para outro (conversão de CH em gordura no fígado) - As plantas vasculares mobilizam as gorduras armazenadas nas sementes durante a germinação, mas não dependem de gorduras para a obtenção de energia - Nos vertebrados, as gotículas de TG precisam ser convertidas a micelas microscópicas para a absorção pela parede intestinal - sais biliares liberados pela vesícula biliar 6/27/2014 4 - O aumento da superfície de contato com a formação de micelas facilita a ação das lipases presentes no intestino, convertendo o TG em mono e diglicerídeos, AGs livres e glicerol - Após a difusão destas moléculas para dentro das células epiteliais intestinais, estas são convertidas a TG e empacotadas com colesterol e proteínas, formando quilomicrons (agregados de lipoproteínas) - Apolipoproteínas: proteínas de ligação a lipídios no sangue, responsáveis pelo transporte de TG, fosfolipídios, colesterol e ésteres de colesterol entre os órgãos Processamento dos lipidios 6/27/2014 5 - Após a absorção, os quilomicrons se deslocam para o sistema linfático e sangue, para serem transportados para os músculos (obtenção de energia) e tecido adiposo (armazenamento). - Nos capilares teciduais, a lipase lipoproteica extracelular (ativada pela apoC-II) hidrolisa os TG em AG e glicerol para serem absorvidos pelas células - Nas células, os AG são oxidados para a obtenção de energia ou são esterificados novamente para armazenamento Processamento dos lipidios 6/27/2014 6 - Cerca de 95% da energia liberada do TG residem nas suas 3 cadeias longas de AG e apenas 5% são fornecidos pelo glicerol (que é convertido em gliceraldeído-3-P, oxidado na glicólise) - Os AGs são oxidados na mitocôndria, mas a membrana mitocondrial é impermeável a eles (AGs com 14 ou + C), sendo necessário um processo de transporte que envolve 3 reações (circuito da carnitina) - VLDL (muito baixa densidade) LDL (baixa densidade) HDL (alta densidade) - Os quilomicrons desprovidos dos TG se deslocam no sangue até o fígado - Quando a dieta contém mais AG do que o necessário, o fígado os converte em TG, que são empacotados em VLDL para transporte até o tecido adiposo e armazenamento nos adipócitos (AG) (acil-S-CoA graxo) RCOOH + ATP + CoA-SH R-C-S-CoA + AMP + 2Pi O acil-CoA sintetase 1 2 3 1. Formacao de acil-S-CoA graxo 2. Formacao de acil-graxo-carnitina, capaz de atravessar a membrana 3. Formacao de acil-S-CoA graxo 6/27/2014 7 - Após penetrar na mitocôndria (matriz) que ocorre a oxidação do AG propriamente dita, em 3 etapas (oxidação, ciclo do acido cítrico e cadeia respiratória) - A energia liberada pela oxidação dos ácidos graxos é, portanto, conservada como ATP - Remoção oxidativa de sucessivas unidades de 2C na forma de acetil- CoA, iniciando pela extremidade carboxílica da cadeia de acil graxo (4 reações) β-oxidação de AG saturados com número par de carbonos desidrogenação hidratação desidrogenação tiólise (clivagem) - Ex: ácido palmítico (16:0) passa 7 vezes pela sequência oxidativa, resultando em 8 moléculas de acetil-CoA (C2CoA) 1. C16CoA C14CoA + C2CoA + FADH2 + NADH + H+ 2. C14CoA C12CoA + C2CoA + FADH2 + NADH + H+ 3. C12CoA C10CoA + C2CoA + FADH2 + NADH + H+ 4. C10CoA C8CoA + C2CoA + FADH2 + NADH + H+ 5. C8CoA C6CoA + C2CoA + FADH2 + NADH + H+ 6. C6CoA C4CoA + C2CoA + FADH2 + NADH + H+ 7. C4CoA C2CoA + C2CoA + FADH2 + NADH + H+ 1 ácido palmítico = 8 acetil-CoA + 7 FADH2 + 7 NADH + 7 H+ 6/27/2014 8 - Para cada unidade de 2C removida são produzidos 1 FADH2 (1,5 ATP) e 1 NADH (2,5 ATP), resultando em 4 ATPs formados 1 ácido palmítico = 28 ATPs produzidos após β-oxidação 80 ATPs após ciclo de Krebs 28 ATP β-oxidacao Ciclo de Krebs80 ATP Curiosidades: em animais hibernantes, a oxidação de AGs produzem energia, calor e água, fatores essenciais para a sobrevivência. Os camelos obtém água pela oxidação de AGs armazenados nas corcovas. 6/27/2014 9 - A β-oxidação ocorre da mesma forma, mas na última etapa forma-se uma molécula de acetil-CoA e de propionil- CoA - O propionil-CoA é metabolizado a succinil-CoA para então entrar no ciclo de Krebs β-oxidação de AG saturados com número ímpar de carbonos - A maioria dos lipídios de ocorrência natural possuem AGs com número par de carbonos, entretanto, AGs com número ímpar são encontrados em quantidades significativas em muitos vegetais e organismos marinhos - A maioria dos AGs nos TG e fosfolipídios de animais e vegetais são insaturados (1 ou + duplas lig) - As duplas lig se apresentam na forma cis, que não podem sofrer a ação da enoil-CoA hidratase Oleato (18:1)β-oxidação de AG monoinsaturados 6/27/2014 10 Linoleato (18:2) - Requer uma segunda enzima auxiliar, uma redutase β-oxidação de AG poli-insaturados - Os peroxissomos de plantas e animais e os glioxissomos das plantas fazem β-oxidação em 4 passos similares aos da via mitocondrial em animais - Nos glioxissomos de sementes em germinação, a β-oxidação é responsável pela conversão dos lipídios armazenados em uma variedade de produtos (CHs, aas, nt, etc) Mitocondria X Peroxissomos/Glioxissomos 6/27/2014 11 Biossíntese de Ácidos Graxos - São sintetizados no citosol dos mamíferos e nos cloroplastos dos vegetais a partir de substâncias não lipídicas - As principais fontes de carbono para a síntese de AGs são o acetil-CoA e o malonil-CoA - O acetil-CoA é formado na mitocôndria a partir da oxidação do piruvato, oxidação de AGs e degradação de aas - O acetil-CoA não e capaz de atravessar a membrana mitocondrial interna, como o acetil-CoA é transferido para o citosol? - O acetil-CoA da matrizmitocondrial reage com o oxalacetato formando citrato, que pode atravessar a membrana pelo seu transportador - No citosol, o citrato regenera acetil-CoA e oxalacetato, com gasto de ATP - Acetil-CoA é convertida a malonil-CoA pela acetil-CoA- carboxilase 6/27/2014 12 - As longas cadeias de C dos AGs são então construídas a partir de uma sequência de reações repetitivas (4 etapas), catalisadas pelo sistema ácido graxo-sintase - O sistema ácido graxo-sintase é responsável pela produção de cadeias de até 16C (palmitato), cadeias mais longas devem ser alongadas pela ação do sistema de alongamento de AGs presente no RE liso e mitocôndria 6/27/2014 13 Regulação de síntese e degradação de AGs - Em altas concentrações de glicose, a insulina ativa a ACC (acetil-CoA- carboxilase) para a produção de malonil-CoA, que em altas concentrações vai produzir TG MetabolismoMetabolismo dosdos AminoácidosAminoácidos 6/27/2014 14 - Uma outra forma de obtenção de energia vem da oxidação de aminoácidos em vários organismos (10-15% da produção de energia em humanos) - As plantas, no entanto, raramente ou nunca oxidam aas para a produção de energia. Os aas são essenciais para a biossíntese de macromoléculas. - As proteínas ingeridas são degradadas (total ou parcialmente) por proteases presentes no estômago e intestino delgado - A maior parte dos aas é metabolizada no fígado, liberando α-cetoácidos (esqueletos de carbono) e amônia - A degradação de aas ocorre durante a degradação normal das proteínas, excesso de aas ingeridos ou durante jejum severo ou diabetes não tratada 6/27/2014 15 - O excesso de amônia é excretado diretamente ou convertido em uréia ou ácido úrico para a excreção (depende do organismo) aminotransferase - Parte da amônia gerada é utilizada em uma variedade de vias biossintéticas - A amônia produzida em outros tecidos (pela degradação de nt ou aas) é transportada ao fígado na forma de glutamina ou alanina - Os aas perdem o seu grupamento amino para formar α-cetoácidos (esqueletos carbonados). Estes podem ser oxidados a CO2 e H2O ou fornecer unidades de 3 e 4C para a conversão em glicose (gliconeogênese) - A amônia (tóxica) é convertida em ureia, no ciclo da ureia, para ser excretada - Durante o ciclo da ureia há a produção de fumarato, um intermediário do ciclo do ácido cítrico, sendo assim, essa vias podem ser conectadas 6/27/2014 16 - Os aas podem ter seus esqueletos carbonados degradados para a produção de vários intermediários do ciclo do ácido cítrico
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