ESTUDO DIRIGIDO DE IMUNOLOGIA

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Estudo dirigido de Imunologia
Conceitue Imunidade.
Imunidade é uma condição que, em humanos, permite a resistência inata e adquirida a doenças.
Compare a imunidade inata com a adaptativa quanto as suas principais características.
A imunidade inata é formada antes do nascimento e constitui a primeira linha de defesa do corpo e não possui memória. Enquanto a imunidade adaptativa possui memória e é mediada pelos linfócitos.
Quais são as células que compõem a linhagem mielóide e aquelas que compõem a linhagem linfóide? Descreva as principais funções de cada uma delas.
Linhagem mielóide (origem na medula óssea):
- Neutrófilo: Muito abundantes. Fazem parte da fase inicial da inflamação, possuindo uma enorme eficiência no processo de Fagocitose, seus grânulos são tóxicos e matam o que fagocitam.
- Basófilo : Contêm grânulos de histamina, são importantes nas reações alérgicas. Possuem papel importante no combate a parasitas, principalmente helmintos.
- Mastócito : Função semelhante a dos basófilos, porém são encontrados nas mucosas, pele. Possuem grânulos com histamina e são importantes nas reações alérgicas.
- Eosinófilo: Defesa contra parasitas,princ.helmintos. Podem liberar citocinas.
- Monócito/Macrófago ( sangue=monócitos; quando migram p/ tecidos=macrófagos): Fagocitose de microorganismos, células mortas e em apoptose, secretam Citocinas , apresentam antígenos e promovem o reparo tecidual por meio de angiogênese e fibrose.
- Célula Dendrítica: Mediadoras do processo de inflamação, pois representam uma mensagem do sistema imune inato ao adaptativo.
Linhagem Linfóide:
- Linfócitos: Células chave do sistema imune adaptativo. Presente nos linfonodos, mucosas e sangue, difíceis de serem diferenciados morfologicamente.
- Linfócitos B: Possui receptor BCR, que é capaz de se ligar a antígenos. Quando ativado, se diferencia em plamócito, especializado em secretar anticorpos.
- Linfócitos T: São 2 grupos- Linfócitos T citotóxicos que expressam CD8 e reconhecem peptídeos ligados ao MHC I, reconhecem e matam células infectadas por apoptose, são fonte de interferon gama. Linfócitos T auxiliares, que expressam CD4 e reconhecem peptídeos ligados ao MHC II.
- Células NK: Não expressa recptores de antígenos. Mata células infectadas com vírus, cancerosas e opsonizadas com anticorpos, através de grânulos tóxicos. É fonte importante de interferon gama.
O que são Citocinas e qual a sua importância?
Citocinas são pequenas proteínas envolvidas na sinalização autócrina, parácrina e dos sistema endócrino como agentes moduladores de infecção.
O que são órgãos linfóides primários e qual sua importância para o sistema imune? Cite quais são estes órgãos e sua localização.
São locais de produção e amadurecimento dos linfócitos 
• Medula óssea: Local de geração da maioria das células sanguíneas maduras circulantes, (hematopoiese), e o local dos eventos iniciais na maturação da célula B. Na puberdade, a hematopoiese se dá principalmente em ossos chatos (esterno, vértebras, ilíaco e nas costelas). A proliferação e maturação das células medula óssea são estimuladas por citocinas.
 • Timo: local de amadurecimento do linfócito T. 
O que são órgãos linfóides secundários e qual a sua função na resposta imune de mamíferos? Cite quais são estes órgãos e tecidos e sua localização.
São os tecidos onde ocorre a apresentação de antígenos aos linfócitos e consequente ativação destas células (para o ataque ou para a tolerância!) 
• Linfonodos: é nele que ocorrem as respostas imunes adaptativas aos antígenos que chegam pelos vasos linfáticos. Seu córtex parafolicular é rico em células dendríticas, fagócitos e linfócitos T.
	 • Baço: Remove as células sanguíneas velhas e partículas, incia a resposta inune adaptativa a antígenos originados no sangue.
	• Tecidos linfoides associados a mucosas: é onde ocorre a apresentação de antígenos aos linfócitos e, consequentemente a ativação dessas celulas.
	 • Tecidos linfoides associados à pele.
Conceitue processo inflamatório.
 O processo inflamatório é um mecanismo de reação dos tecidos para que haja uma eliminação, neutralização e destruição da causa da agressão. Esse processo se caracteriza pela saída de líquidos e células (exsudação) e induz o processo de reparo celular. A inflamação pode ser aguda ou crônica, porém, os mecanismos iniciais serão os mesmos para os dois tipos. Assim sendo, o que diferencia essa divisão é o tempo de exposição ao agente agressor, o tipo de agente e a resposta imune.
Quais são as principais características anatômicas e fisiológicas que caracterizam o processo inflamatório? Quais as principais moléculas expressas na fase aguda da inflamação?
As principais características são  calor, rubor, tumor, dor e perda da função.
Células Sentinelas (macrófagos, células dendríticas, mastócitos) detectam agentes infecciosos no tecido ou algum dano. Essas células secretam citocinas, sinalizando células vizenhas que por sua vez, expressam moléculas de adesão (adesinas) que vão sinalizar e guiar a migração de leucócitos(virgem e maduros) para o tecido. Selectinas e integrinas são os dois tipos de adesinas presentes tanto nos leucócitos como nas células endoteliais. As integrinas são ativadas por quimiocinas que estimulam o movimento dos leucócitos e auxiliam na sua migração para os tecidos. 
*As citocinas são responsáveis pela febre e outras manifestações do organismo durante a inflamação.
O que é SIRS? Quais suas causas e consequências?
Síndrome da resposta inflamatória sistêmica: pode ocorrer como uma complicação de distúrbios não infecciosos (queimaduras graves, traumas, pancreatite e outras condições) ou infecciosos.
Pode causar: Febre acima de 38ºC, Frequência cardíaca aumentada (>90bpm), Taquipneia (>20/min), Leucocitose (>12.000/uL), Sepse: SIRS causada por infecção, Confusão mental, Hiperglicemia, Choque séptico.
Quais as fases e as moléculas de adesão celular envolvidas e as fases do processo de migração transendotelial?
Rolamento: É mediado por selectinas em resposta aos microorganismos e às citocinas. Os leucócitos ligam-se as selectinas da superfície das células endoteliais. Como essa ligação é fraca, é facilmente rompida, fazendo com que os leucócitos se desprendam e se liguem a outras, “rolando” sobre a superfície endotelial.
Ativação: Ocorre uma sinalização via receptorde quimiocina, o que aumenta a afinidade da ligação, ativando as integrinas dos leucócitos.
Adesão: Junto com a ativação das integrinas e aumento da afinidade, também aumenta a expressão de ligantes de integrina pelo endotelio, o que vai causar a fixação dos leucócitos ao endotélio e a modificação do citoesqueleto para que ele possa se aderir a uma área maior(fica achatado)
Transmigração: É a transmigração entre as células endoteliais para alcançar os tecidos extravasculares. O processo depende das integrinas dos leucócitos e seu ligantes sobre as células do endotélio e o que ocorre é uma ruptura transitória e reversível nas junções de adesão da células endoteliais, permitindo a passagem dos leucócitos.
*Selectinas: Estão envolvidas na fase incial do processo, auxiliando na locomoção do leucócito sobre o endotélio.
*Integrinas: Estão envolvidas no processo de adesão dos leucócitos às células endotelais, auxiliando tanto na fixação quanto na transmigração final.
Por que os leucócitos podem ter diferentes padrões de migração, ou seja, padrões diferenciados de localização onde realizam a migração transendotelial?
Os receptores de quimiocinas fazem com que existam padrões de migração distintos, a primeira quimiocina liberada é o neutrófilo.
O que são quimiocinas?
São citocinas quimiotáticas, que estimulam o movimento dos leucócitos e regulam a sua migração do sangue para os tecidos
De que maneira as células do sistema imune inato são capazes de detectar patógenos e sinais de lesão?
Imunidade inata: cada célula (macrófagos, células dendríticas, neutrófilos...) é capaz de reconhecer vários patógenos diferentes pelos seus vários receptores dereconhecimento de padrões.
•Imunidade adaptativa: cada célula (linfócito B ou T) expressa apenas um tipo de receptor antigênico, que reconhecerá um antígeno específico. 
Defina antígeno e diga quais os antígenos para os linfócitos B e T.
Antígeno é qualquer molécula capaz de ser reconhecida especificamente por um receptor de antígeno em um linfócito B ou T. 
•Antígenos próprios: derivados de componentes do próprio organismo 
•Antígenos não próprios: derivados de microrganismos ou de compostos químicos ambientais. 
•Imunógenos: moléculas capazes de provocar uma resposta imune. 
•Todo imunógeno é um antígeno, porém nem todo antígeno é um imunógeno 
Nas células B, os receptores de antígeno são os receptores de célula B (BCR). 
•Anticorpos são a forma solúvel do BCR 
•Nas células T, são os receptores de célula T (TCR) 
O que é o Complexo Principal de Histocompatibilidade? Qual o seu padrão de expressão e qual a sua relação com linfócitos T CD4 e CD8 positivos?
MHC é uma molécula apresentadora de antígenos.
As moléculas do MHC são divididas em classe I e classe II 
•Ambos são moléculas transmembrana e apresentam uma fenda de ligação ao peptídeo. 
•A ligação do peptídeo estabiliza a molécula de MHC
As moléculas do MHC de classe I (HLA-A, B e C) são expressas por todas as células nucleadas do organismo 
•As moléculas do MHC de classe II (HLA-DP, DQ e DR) são expressas por células apresentadoras de antígeno “profissionais” :Macrófagos,Células dendríticas,Linfócitos B,Células epiteliais tímicas.
MHC I se liga ao CD8: Célula T citotóxica O reconhecimento de um antígeno marca a célula-alvo para a morte
MHC II se liga ao CD4: Célula T auxiliar->O reconhecimento de um antígeno marca a célula para a ajuda 
Qual o impacto da variabilidade das moléculas de MHC na resposta imune adaptativa? Como é esta variabilidade sob o ponto de vista individual e populacional?
Consequências práticas: 
•Somos heterozigotos para a maioria dos genes: maior repertório de peptídeos apresentáveis para os linfócitos T à reconhecimento de mais patógenos à maior probabilidade individual de sobrevivência. 
•Maior probabilidade de sobrevivência, como espécie, a grandes pandemias. 
•Dificuldade em encontrar doadores compatíveis na necessidade de um transplante. 
•Os genes de MHC foram primeiramente descritos pelo seu papel na rejeição de transplantes. Se o doador e o receptor não compartilham os mesmos alelos à rejeição 
•Irmãos: ~25% de chance de compartilharem o mesmo conjunto de alelos de MHC à primeira escolha na procura de doadores de medula 
•Gêmeos monozigóticos compartilham 100% dos alelos de MHC sempre 
O que vem a ser o processamento e apresentação de antígenos? Quais são as rotas de processamento conhecidas?
	Processamento e apresentação do antígeno são processos que ocorrem no interior da célula e que resultam na fragmentação de proteínas (proteólise), associação dos fragmentos com moléculas do MHC, e expressão das moléculas “peptidio-MHC” na superfície onde elas poderão ser reconhecidas pelo receptor de célula T na célula T. Entretanto, a etapa que leva à associação de fragmentos de proteína com moléculas de MHC diferem no MHC classe I e classe II. Moléculas de MHC classe I apresentam produtos de degradação derivados de proteínas intracelulares (endógenas) no citosol. Moléculas de MHC classe II apresentam fragmentos derivados de proteínas extracelulares (exógenas) que estão localizadas em um compartimento intracelular.
Todas as células nucleadas expressam MHC classe I. Os fragmentos são então transportados através da membrana do retículo endoplasmático por proteínas de transporte. (As proteínas de transporte e alguns componentes do proteossomo tem seus genes no complexo MHC). A síntese e organização das cadeias pesada e beta2 microglobulina ocorre no retículo endoplasmático. No interior do retículo endoplasmático, a cadeia pesada do MHC classe I, a beta2microglobulina e o peptídio formam um complexo estável que é transportado à superfície da célula.
Enquanto todas as células nucleadas expressam MHC classe I, apenas um limitado grupo de células expressam MHC classe II, que inclui as células apresentadoras de antígenos (APC). As principais APCs são macrófagos, células dendríticas (células de Langerhans), e células B, e a expressão de moléculas de MHC classe II é tanto constitutiva como induzível, especialmente pelo interferon-gama no caso dos macrófagos.
Proteínas exógenas incorporadas por endocitose são fragmentadas por proteases em um endossomo. As cadeias alfa e beta do MHC classe II, junto com uma cadeia invariante, são sintetizadas, montadas no retículo endoplasmático e transportadas através do aparelho de Golgi e trans-Golgi para chegar no endossomo, onde a cadeia invariante é digerida, e os fragmentos de peptídios da proteína exógena são capazes de se associar com moléculas de MHC classe II, que finalmente são transportadas para a superfície da célula.
O que é o receptor do linfócito T (TCR)? De que forma ele reconhece o antígeno?
É um heterodímero ligado à membrana, composto por dois tipos de associações de cadeias: alfa(cadeia leve) e beta(cadeia pesada)
O reconhecimento do antígeno pela célula T inicia com uma cascata de sinalização celular que resulta na ativação de fatores de transcrição e na expressão de genes envolvidos na sobrevivência, expansão e diferenciação celular. A sinalização via TCR começa com a fosforilação de resíduos de tirosina em moléculas acessórias possuem vários motivos citoplasmáticos de sinalização do tipo ITAM, que são capazes de recrutar enzimas tirosina-quinases.
Quando uma célula se torna anérgica? E por que isso ocorre?
Quando o sinal do TCR não é acompanhado do sinal 2, a célula se torna não responsiva (anérgica). A anergia é causada pela degradação de moléculas importantes na sinalização celular da célula T . Mesmo recebendo os sinais 1 e 2 de outra APC, ela será não poderá ser ativada. A anergia é um mecanismo importante de tolerância periférica
Quais os estímulos moleculares e celulares indispensáveis para a ativação de linfócitos T? Explique tanto para linfócitos CD4 como para CD8.
O primeiro passo para o início da resposta imune adaptativa é a apresentação do patógeno nos tecidos linfoides para o reconhecimento pelas células T e B. • A célula responsável pela apresentação do patógeno à célula T é a célula dendrítica (DC). • O reconhecimento de padrões pela DC as leva a maturação – Aumento de MHC de classe II – Expressão de coestimuladores na membrana, que são reconhecidas pelo linfócito T CD4 – Citocinas • Dependendo da natureza do patógeno, a DC secretará diferentes citocinas, que influenciará a diferenciação das células T CD4 em um de vários tipos de célula T auxiliar (TH).
– As citocinas produzidas pela DC também são necessárias para a diferenciação do linfócito T CD8 virgem em citotóxico e produção de células T CD8 de memória.
Qual a função dos linfócitos T auxiliares? Qual a diferença entre linfócitos Th1, Th2 e Th17?
Os linfócitos T auxiliares exercem o papel central no controle e desenvolvimento da resposta Imune. Essas células podem ser ativadas pelo reconhecimento de antígeno apresentados por células apresentadoras de antígenos. Após este reconhecimento, os linfócitos são ativados e induzidos a produzir proteínas, como as citocinas, que agem na ativação de outras células do sistema imune.
Th1: Imunidade
- O subgrupo TH1 é induzido por microrganismos intracelulares tais como bactérias (Mycobacterium, Toxoplasma, Listeria) e todos os vírus. 
- As células TH1 são definidas pela secreção da citocina IFN-gama. 
-As células TH1 fornecem ajuda máxima no combate a infecções por microrganismos intracelulares obrigatórios ou facultativos.
Th2: Alégica/Parasitas
As células Th2 estimulam respostas imunes independentes de fagócitos 
Direcionadas contra parasitos extracelulares, especialmente helmintos. 
As respostas Th2 também estão relacionadas com reações alérgicas. 
Mediadas principalmente pela IgE, mastócitos, basófilose eosinófilos
Th17:Resposta inflamatória
Envolvido no recrutamento de leucócitos, principalmente neutrófilos e macrófagos, e na indução da inflamação, críticos para a eliminação de bactérias e fungos extracelulares . 
Altamente presentes no tecido mucoso do intestino 
Contribuem para a patogênese de várias doenças inflamatórias, como a doença inflamatória intestinal
Quais os mecanismos de citotoxicidade empregados pelo linfócito T citotóxico? Em que situações estas células são ativadas?
CTLs matam células infectadas ou anormais de duas maneiras: 
– Morte dependente de perforina e granzimas
 – Morte dependente de Fas/FasL (Fas-ligante) 
• Ambas as estratégias ativam vias de sinalização na célula alvo que induzem a apoptose. 
– A sinalização apoptótica é dependente de proteínas denominadas caspases
 – degradação de organelas e macromoléculas celulares, incluindo o DNA e RNA eliminação.
Como células NK reconhecem e matam a célula-alvo?
As células não infectadas possuem o MCH I próprio, que se liga ao receptor inibitório da célula nk, impedindo a morte celular. Já a célula infectada por vírus, não expressa o MHC I, o que deixa o recptor inibitório livre, sinalizando para célula NK a infecção da célul, causando sua morte. Também reconhecem os DAMP’S nas células do próprio organismo.
Qual é a estrutura do anticorpo. Detalhe as regiões de reconhecimento ao antígeno e de atividade biológica da molécula.
Cada anticorpo é constituído de 4 cadeias polipeptídicas possuindo 2 sítios de ligação(onde se ligam os antígenos). Essas cadeias são unidas por pontes dissulfeto: 2 são menores e ditas cadeias leves, 2 são maiores e ditas cadeias pesadas. A cadeia pesada define a função do anticorpo(cada classe = função diferente).
O que são classes de imunoglobulina? Associe as diferentes classes a atividades biológicas. O que é a troca de classe e qual a importância de citocinas neste processo?
Os anticorpos podem existir em diferentes formas conhecidas como isotipos ou classes. Nos mamíferos existem cinco isotipos diferentes de anticorpos, conhecidas como IgA, IgD, IgE,IgG e IgM. Eles possuem o prefixo Ig que significa imunoglobulina, um outro nome utilizado para anticorpo. Os diferentes tipos se diferenciam pelas suas propriedades biológicas, localizações funcionais e habilidade para lidar com diferentes antígenos.
IgA:
Classe dominante nas mucosas 
Presente no leite materno 
No sangue, majoritariamente monomérica; 
Na mucosa, predominantemente dimérica, ligada por uma cadeia J
ADCC, fagocitose, inflamação (no soro) 
Nas mucosas:
 Neutralização de MO e toxinas, Aglutinação de microrganismos – Fraco ativador do complemento – Fraco agente opsonizante – Fraco ativador da inflamação
	IgD:
É um marcador de maturação para a célula B 
Baixa meia-vida no soro: 2,8 dias 
Produzido na mucosa respiratória superior, participando da defesa contra patógenos nesse ambiente
IgE:
Isotipo menos frequente no sangue, de menor meia-vida
Conhecida por sua associação com reações de hipersensibilidade e alergias 
Também importante em infecções por parasitos 
Alta afinidade pelo receptor FcεRI, em mastócitos, basófilos e eosinófilos – Mastócitos e basófilos encontram-se recobertos por IgE – A ligação de antígenos multivalentes nos anticorpos IgE ativam essas células a secretarem potentes mediadores de inflamação
IgG:
Classe predominante no sangue e compartimentos extravasculares 
Subclasses IgG1 a 4, nomeadas conforme a abundância relativa no sangue 
São a marca da memória imunológica de uma resposta imune humoral – podem exibir maturação de afinidade
Possuem meia-vida longa (23 dias) – exploração terapêutica: engenharia genética de biofármacos estáveis
Podem passar a placenta.
Neutralização de toxinas (Ex. difteria, tétano) 
Neutralização de vírus (Ex. poliovirus)
Ativação do complemento (principalmente IgG1 e IgG3) – Opsonização e fagocitose (S. pneumoniae) – Lise mediada pelo complemento (N. meningiditis)
Opsonização e fagocitose (IgG1 e IgG3) 
Citotoxicidade dependente de anticorpo (principalmente células NK).
IgM:
Primeiro anticorpo secretado pela célula B
Existente em pentâmeros ou hexâmeros
Domina a resposta imune primária.
Ótimo ativador do sistema complemento – Opsonização de patógenos bacterianos 
É capaz de aglutinar bactérias e vírus, diminuindo o número efetivo de células infectantes
Quais as classes características de uma resposta primária e de uma resposta secundária?
Resposta imune primária: primeiro contato
 – Ativação de linfócitos B virgens que se diferenciam em plasmócitos produtores de anticorpos e em células de memória 
– Período de latência, que compreende ao intervalo entre o contato e o aparecimento de níveis detectáveis de anticorpos.
Variação no período de latência –
 5 dias a várias semanas – Depende de: • Tipo e dose do antígeno • Via de introdução e características do indivíduo • Método usado para detectar anticorpos
Resposta imune secundária: contato com o antígeno pela segunda vez 
– Existência de linfócitos B capazes de reconhecer rapidamente o antígeno
 – Produção mais rápida de anticorpos
 – Menor fase de latência – Maior fase exponencial 
– Fase de declíneo mais lenta e persistente 
– Menor dose de antígeno já é capaz de estimular a resposta secundária
Como se dá a maturação de afinidade do anticorpo? Onde ocorre este processo?
O que é o Sistema Complemento e de que maneira ele participa da resposta imune?
O Sistema Complemento é composto por proteinas plasmáticas / séricas pertencentes às frações gama, beta e alfa globulinas por causa do seu comportamento de migração na eletroforese de proteínas do soro. 
Ele participa eliminando microrganismos através de Opsonização e Fagocitose, na remoção de Imunocomplexos.
Onde são geradas as células B de memória? Quais seus subtipos e as diferencie.
São geradas durante a reação do centro germinativo
Normalmente emergem junto com as células T de memória 
Tipicamente, sofreram maturação de afinidade e troca de classe 
Dois grandes subtipos 
Precursores da resposta de memória à reestimulação antigênica 
Plasmócitos de vida longa que produzem anticorpos por vários anos
São capazes de fazer respostas rápidas a baixos níveis do antígeno na ausência de inflamação
Os precursores da resposta de memória habitam os linfonodos e, se ativados, podem dar origem a novos centros germinativos, com outra rodada de maturação de afinidade
A ativação é dependente da sua interação com células T de memória.