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AINES - Anti-inflamatórios não esteroides

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Aula 10 pt – 1
AINEs
Principais características da Inflamação: calor, rubor, edema, dor e perda de função ou necrose.
Um estímulo lesivo vai fazer com que vc tenha uma lesão tecidual, esta vai liberar os ativos mediadores endógenos (sopa inflamatória). Quando vc causa uma lesão no tecido, as células e o colágeno que são liberados e as células que são destruídas vão estimular a liberação de outras substâncias. Entre essas substâncias, temos: histamina, prostaglandina, serotonina, substância P, bradicinina, alguns prótons (H+) e íons. Essas substâncias vão sensibilizar as terminações nervosas ou vão estimular as terminações nervosas.
Sensibilização: 
Algumas dessas substâncias vão fazer os estímulos nervosos dispararem, enquanto outras vão diminuir o limiar de excitação. Ex.: ao esbarrar com a mão livre em algum lugar pode ser que eu não sita dor, mas se eu passar com a mão travada e esbarrar ela, com certeza vai doer, então meu dedo está SENSIBILIZADO.
Eu vou ter também a lesão celular e a liberação de enzimas intracelulares que vão participar dessa sensibilização e a ativação do sistema complemento. 
*quando vc diminui o limiar de excitação que ativa a fibra nervosa, o esforço que vc faz p/ excitar a célula é menor. E então um estímulo que não era doloroso passara a ser, o que é chamado de HIPERSENSIBILIDADE. Isso ocorre em dor inflamatória e em dores mais crônicas. 
A reação inflamatória aguda vai causar a vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular e do infiltrado celular. Esses mediadores vão estimular a dilatação dos vasos, permitindo, por exemplo, que se tenha e exsudação de linfócitos, monócitos trombocitários. E vc aumenta a permeabilidade vascular e o infiltrado celular pra vc também ter uma entrada maior no infiltrado celular. Ocorre também sensibilização de de substâncias algésicas (serotonina, prostaglandina, ...) que vão sensibilizar os meus nociceptores . 
E o que ocorre no geral é que: temos 3 tipos de dor (aguda, inflamatória e crônica). Na dor aguda o estímulo começa e termina naturalmente. Na dor inflamatória vc vai ter uma cronificação do processo, onde vc libera várias substâncias e gera-se o processo inflamatório. Geralmente quando o processo inflamatório diminui a dor passa e vc fica bem. Se vc tem algum machucado que inflamou ou houve colonização por alguma bactéria vc trata com antibiótico, acabará o agente causador, a inflamação vai curar e vc vai ficar bem. Em alguns casos, há inflamações que são mais crônicas como artrite e artrose que são mais difíceis de tratar e geralmente isso ocasiona mais dor.
Na inflamação vc pode ter uma evolução simples do processo ou uma cronificação. Geralmente onde vc tem quadros mais crônicos como a artrose e a artrite vc acaba precisando usar outros medicamentos associados além dos antiinflamatórios.
Entre os mediadores da inflamação tem o glutamato (que é o maior neurotransmissor excitatório do corpo) que excita as células do corpo em geral e é liberado função da medula espinhal e estimula a produção da dor. Adenosina que também estimula a dor; os prótons que ativam muito a célula; a bradicinina; prostaglandinas, histaminas, serotoninas... são mediadores que vão estimular a inflamação. As células vão apresentar fatores de adesão celular que estimulam os leucócitos a se ligar ao epitélio da região que foi lesada e atravessem a barreira celular e entrem pelo tecido. E além disso, temos o que é chamada de FIBRA NOCICEPTIVA que são as fibras responsáveis pela transmissão do estímulo da dor. Então, no organismo existem vários tipos de fibras nervosas. Ex: FIBRA ALFA E FIBRA BETA são responsáveis por coisas simples, como o tato, elas não fazem vc sentir dor. FIBRAS DELTA: são levemente mielinizadas e passam estímulos dolorosos, como estímulos cutâneos, térmicos e químicos. E as FIBRAS C que não possuem mielina (nela o estímulo é bem lento, já que ela não é mielinizada) e são responsáveis pela maior parte dos estímulos dolorosos. Como por exemplo no ATO REFLEXO, onde tiramos o dedo antes de sentir ele queimar, pois o nosso reflexo de tirar o dedo do lugar quente é mais rápido do que a sensação de dor chegar ao dedo. ENTÃO, O ESTÍMULO SENSORIAL CHEGA MAIS RÁPIDO AO CÉREBRO DO QUE O ESTÍMULO DOLOROSO. 
Como ocorre essa transmissão da dor?
Uma vez que vc tem qualquer tipo de lesão, essa lesão vai estimular esses nociceptores (existem vários tipos de nociceptores sensíveis a diferentes tipos de estímulos) e eles vão passar o estímulo através de fibras. Mas que fibras? ESSAS FIBRAS SÃO TERMINAÇÕES DO QUE A GENTE CHAMA DE CORPO DORSAL DA MEDULA ESPINHAL, e é nessa região que vamos ter as chamadas fibras ASCENDENTES, que vão do corpo dorsal da medula espinhal até o SNC. Então temos a sinalização da periferia que chega ao corpo dorsal da medula espinhal, e geralmente nessa região a gente tem uma modulação desse estímulo, então o estímulo que o seu cérebro entende é menor que o estímulo que foi gerado e isso também estimula a VIA DESCENDENTE DA DOR. A via descendente da dor vai diminuir a passagem do estímulo doloroso, então a dor que a gente sente é muito menor do que o estímulo que foi liberado. E aí chegando no SNC tem o que chamamos de COMPONENTE AFETIVO E DISCRIMINATÓRIO DA DOR. Afetivo é o que faz, por exemplo, a pessoa ficar deprimida, e o discriminatório é saber que tipo e dor vc está sentindo, o quanto está doendo.
Os autacoides são substâncias que são raramente sintetizadas em respostas específicas e atuam rapidamente no próprio local da síntese só permanecendo ativos durante um curto período de tempo antes de sua degradação.
Eicosanoides vão representar uma família distinta do autacoide que é derivada do ácido araquidônico. QUEM SÃO OS EUCOZANOIDES? Prostaglandinas, prostaciclinas, leucotrienos e tromboxanos. Essas moléculas são derivadas dos fosfolipídios de membrana.
Os fosfolipídios de membrana serão deteriorados pela enzima FOSFOLIPASE A2, esta vai gerar o ÁCIDO ARAQUIDÔNICO e então, este será metabolizado. E dependendo da enzima que o metabolizar, há novas moléculas, como: leucotrienos (POR MEIO DA LIPOOXIGENASE – LOX), prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanos (POR MEIO DA CICLOOXIGENASE –COX).
Esses eucozanoides vão ter diferentes funções dentro do organismo. Muitas funções serão de defesa enquanto outras serão constitutivas, ou seja, vão ser produzidos constitutivamente como funções do organismo. Algumas PROSTAGLANDINAS são responsáveis por gerar vasoconstrição ou vasodilatação, edema, quimiotaxia (que seria a liberação de leucócitos para aquela região da lesão), aumento da permeabilidade vascular, dor e hiperalgesia (que são coisas que vão atuar diretamente na sensibilização das fibras), calor local e febre sistêmica.
VIA DAS LIPOOXIGENASES: 
São produzidos durante o estímulo de produção dos neutrófilos. Então temos: ativação dos neutrófilos e exsudação do plasma e posso gerar efeitos como broncoconstrição, vasoconstrição, diminuição do fluxo sanguíneo, diminuição da condutividade cardíaca e exsudação do plasma. 
Essa via é importante nas seguintes enfermidades: asma, glomerulonefrite e doença intestinal inflamatória. 
A via das LIPOXINAS modula ação de leucotrienos, citocinas.
Fármacos que modulam essa via podem ser os GLICOCORTICOIDES, INIBIDOR DA LIPOOXIGENASE (pode ser usado no tratamento da asma)
VIA DAS CICLOOXIGENASES:
Eu tenho uma lesão tecidual e vou liberar fosfolipídios, estes vão ser metabolizados pela FOSFOLIPASE A2 para gerar o ácido araquidônico, este é metabolizado pela COX a gerar prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanos. Prostaciclinas que vão estimular a vasodilatação e a liberação plaquetária, tromboxanos que vão estimular a vasoconstrição e ativam a agregação plaquetária. Então um é o contrário do outro, então no geral, a gente tem o equilíbrio. 
Prostaglandina B2, E2 e F2 vão fazer com que eu tenha vasodilatação e um aumento do edema. Então no geral, todas elas são produzidas de forma a ter um equilíbrio. Se alguma coisa fere esse equilíbrio podem haver problemas. Ex:se houver aumento das prostaglandinas, eu vou diminuir a agregação plaquetária e eu posso ter um sangramento.
FUNÇÕES FISIOLÓGICAS DAS PROSTAGLANDINAS: 
Determinam a produção de muco no estômago, mas quando vc usa AINEs há diminuição das prostaglandinas podendo causar gastrite pois há inibição da COX. Elas vão alterar a função renal pq elas levam à vasodilatação dos rins, e também pode haver interação com antidepressivos, por exemplo, porque os antiinflamatórios vão inibir a vasodilatação do rim causando edema/retenção. No parto também há complicações pois a dor que vc sente na cólica menstrual é porque são produzidas prostaglandinas que fazem o útero contrair. Além disso, elas podem aumentar a sensibilidade (dor inflamatória) e a febre. Há uma doença que aparece em recém-nascidos chamada SÍNDROME DO CANAL LATENTE, nesta há uma abertura entre as câmaras do coração, e essa abertura é mantida pela produção de prostaglandinas, então para o tratamento dessa síndrome podem ser usados os antiinflamatórios inibidores de prostaglandinas, pois assim sem a produção das prostaciclinas a abertura no coração do bebê vai se fechar. 
Os antiinflamatórios também têm ação analgésica e antipirética (diminui a temperatura corpórea). 
Como é feita a regulação da febre?
A temperatura do corpo é regulada pelo hipotálamo, netão no geral, seu organismo entende as influências externas. Durante a inflamação há produção exacerbada de prostaglandinas e estas estimulam pirógenos, que são espécies reativas de oxigênio, óxido nítrico, etc. esses pirógenos vão fazer com que a temperatura corpórea aumente gerando a febre. 
E como vai ocorrer o efeito antipirético do fármaco?
Ele vai diminuir a produção de prostaglandinas, e então vc não produz os pirógenos e então é possível controlar a temperatura da febre. Mas os antipiréticos não vão ter a capacidade, de por exemplo, diminuir a temperatura de uma pessoa que está correndo. Ele só vai conseguir alterar o aumento de temperatura que é causado pela consequência da grande produção de prostaglandinas. 
TIPOS DE PROSTAGLANDINAS:
TGD2: são as que geram vasoconstrição durante a asma e vão ter funções de controle no sono.
TGE2: vai potencializar a resposta aos estímulos dolorosos, então ela aumenta a sensibilização, mas também é importante para vasodilatação, broncoconstrição, aumento da temperatura corpórea, produção de muco, e alguma influência na função erétil masculina. 
TGF2: gera tônus muscular, participa da fisiologia da reprodução, quando liberada em grandes quantidades tem um potencial abortivo e pode gerar broncoconstrição também.
Entre as funções fisiológicas das prostaglandinas a gente tem um balanço. As prostaciclinas no geral vão ser antiagregantes plaquetárias, antiadesão, então vão diminuir a adesão celular, vasodilatadoras, diminuem o remodelamento muscular e diminuem o metabolismo do colesterol. Enquanto o tromboxanos vai fazer o contrário.
Existem 2 tipos de COX: COX vai metabolizar o ác. Araquidônico formando prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanos.
COX-1 e COX-2
Os AINEs vão funcionar inibindo a COX, e se eu inibo ela, eu não tenho mais os produtos que ela forma.
A COX-1 é constitutiva, ou seja, está no organismo o tempo todo. Ela fica no retículo endoplasmático, usa o ácido araquidônico como substrato, tem função de proteção e manutenção dos efeitos fisiológicos e ela é inibida pelos AINEs.
A COX-2 é estimulada pela inflamação, então quando há inflamação há aumento da produção de COX-2. Ela existe constitutivamente em alguns tecidos, mas no geral ela é produzida em maior quantidade quando existe a inflamação. Ela é induzível, ou seja, normalmente ela não está na maioria dos tecidos mas existe constitutivamente no sistema nervoso. Ela pode usar outras substâncias como substrato além do ácido araquidônico e vai ter como função principal o efeito pró-inflamatório e mutagênico.
O 1º anti-inflamatório estudado foi a aspirina (AAS), onde foi usada a casca do salgueiro como antipirético. 
MECANISMO DE AÇÃO DOS ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTEROIDAIS:
Competir com o ácido araquidônico pela ligação da COX e aí vão inibir a COX. O único AINEs que vai inibir a COX IRREVERSIVELMENTE É O AAS e é por isso que se toma AAS como prevenção ACIDENTES TROMBOEMBÓLICOS, por exemplo.
O que mais produzimos nas plaquetas são os tromboxanos e eles são pró-agregantes, estimulando a agregação plaquetárias. Se eu inibo a COX na plaqueta vc diminui a produção de tromboxanos e aí vc diminui esse efeito pró-agregante. 
E POR QUE EU USO AAS?
Porque ele é o único que inibe a COX irreversivelmente, e aí o que acontece? A plaqueta não tem núcleo, então ela não produz novas ptn’s, então eu sei que assim eu vou inibir a produção de tromboxanos na plaqueta até a morte da plaqueta.
A COX-1 e a COX-2 são codificadas por genes distintos localizados em cromossomos diferentes. Existem 2 tipos de antiinflamatórios que podem ser utilizados:
- os não-seletivos: que inibem tanto a COX-1 quanto a COX-2
- os seletivos COX-2:inibem só a COX-2 e são mais recentes. Exemplos de fármacos dessa classe: biometacina, fenoxicam, nimesulida, dipirona, paracetamol, AAS, ibuprofeno, cetoprofeno, diclofenaco, acetominofem, etc.
Há fármacos que não são classificados como seletivos COX-2 mas que têm uma certa seletividade por ela, como o meloxicam e o diclofenaco.
Em doses mais altas esses fármacos além de terem efeito anti-inflamatório, antipirético e analgésico, eles também podem inibir a quimiotaxia dos leucócitos, inibir a produção de radicais livres, antagonizar o efeito citotóxico da bradicinina, inibir a ativação de neutrófilos e a ativação da fosfolipase A2 e a liberação de citocinas. 
O ácido salicílico não tem a mesma capacidade do ácido acetilsalicílico, ele não vai conseguir inibir as enzimas da COX como a Aspirina consegue.
A aspirina pode ser tomada de 30 a 100mg por dia e aí temos o efeito nas plaquetas, inibindo a COX nas plaquetas eu reduzo 90% da produção de tromboxanos e aí vai ocorrer o efeito antiagregantes que eu desejo.
PARACETAMOL:
O efeito anti-inflamatório dele é muito pouco mas ele tem efeito anti pirético e analgésico. Ele inibe a COX no cérebro e na medula com grande eficiência, mas ele não vai gerar efeito anti-inflamatório. Acredita-se que isso aconteça porque o paracetamol só funciona quando os níveis de Òxido Nítrico são baixos, e na inflamação, tem-se altos níveis de concentração de Óxido nítrico liberados. 
Houve uma especulação de que exista uma COX-3 e que o paracetamol consiga inibir ela, mas isso não foi provado. 
DIPIRONA:
Tem efeitos analgésicos e antipiréticos também, mas não é um anti-inflamatório muito pronunciado. Ela inibe a COX e tem abertura dos canais de potássio na fibra sensitiva. Diferente do que a gente pensa, muita gente toma dipirona para aliviar a dor da cólica, MAS A DIPIRONA NÃO TRATA A CÓLICA, já o IBUPROFENO trata.
FÁRMACOS COX-2 SELETIVOS:
Os principais efeitos colaterais são os problemas causados no trato gastrointestinal (TGI). Esses problemas são gerados porque a gente inibe a COX-1 pois ela é constitutiva e vai estar lá o tempo todo em alguns tecidos e a COX-2 é pró-inflamatória. O objetivo desses fármacos era inibir os efeitos colaterais e aí foram criados inibidores reversíveis da COX-2 que são também FRACOS INIBIDORES DA COX-1. Não vão alterar a agregação plaquetária porque essa inibição tem a ver com a inibição da COX-1. E aí o 1º inibidor que foi altamente seletivo da COX-2 foi o CELECOXIB e ROFECOXIB. Em 2004 foi retirado do mercado o ROFECOXIB pois foi associado a eventos trombóticos, infartos, etc. 
Hoje em dia só existe o CELECOXIB. O NIMESULIDA, MELOXICAM apesar de não participarem dessa classe, eles têm uma certa seletividade para a COX-2, e eles não causam aqueles efeitos colaterais igual aos que são bem mais seletivos. 
CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS:
 A maioria dos fármacos têm boa absorção oral, a maioria deles é ligada a ptn’s plasmáticas, eles se acumulam no fluido sinovial, todos são eliminados na urina,bile e nas fezes.
VIAS DE ADMINISTRAÇÃO:
Tem várias, tem pomada, via oral, retal, intramuscular (diclofenaco, piroxicam, dipirona, tenoxicam) intravenosa (dipirona, tenoxicam, cetoprofeno), e há também uma aplicação sinovial. Mas essa aplicação é super contra-indicada, porque se a pessoa estiver sentindo dor, vc só vai fazer a dor passar e o esforço será mantido como se nada estivesse acontecendo, e assim a lesão vai piorar e depois a dor que essa pessoa vai sentir será muito pior. 
EFEITOS ADVERSOS:
Gastrite, e alguns problemas pontuais, como por exemplo o caso do paracetamol. Alguns fármacos podem causar hepatite pois eles têm hepatotoxicidade, ou seja, levam a morte das células do fígado. O paracetamol, no geral é metabolizado. A maioria dos antiinflamatórios são conjugados ou conjugados com eletrólitos, ou com sulfatos e são eliminados naturalmente. Só que se vc toma esses fármacos em grande quantidade, o que acontece é que esse fármaco vai entrar em outra via metabólica. No geral, vc conjuga ele com outra coisa e não tem problema, mas no caso do paracetamol, ele vai gerar um outro metabólito que é o NAQI e este gera hepatotoxicidade, pois ele reage com células do fígado e causa morte celular gerando a hepatite. 
O que é muito paracetamol? É tomar mais de 4cp por dia durante 1 semana.
A aspirina também pode ter alguns problemas no metabolismo. Altas concentrações de AAS podem gerar intoxicação, pois é um ácido e isso pode levar a alteração do pH corpóreo, alterando a respiração, os níveis de gases no sangue (saturação de O2).
De 0 a 10 mg/dL de salicilato no sangue vai haver efeito analgésico, antipirético e antiplaquetário. Além de ter intolerância gástrica, onde vc pode ter sangramento, hipersensibilidade, que são os efeitos adversos comuns. 
Se vc aumenta essa dose, o efeito será uricosúrico , que é usado no tratamento da gota por causa dos altos níveis de ácido úrico.
Acima desse valor, a pessoa começar a sentir um zumbido no ouvido e hiperventilação central.
Valores maiores vão me dar: desaceleração, acidose metabólica e febre. Essa acidose vai levar ao colapso motor, coma e à falência respiratória, renal e à morte. Por causa da alteração do nível de íons, de gases, do controle do hipotálamo. E como vc inibe a produção das prostaglandinas, vai fazr com que vc tenha a inibição dos fatores constitutivos e além disso, vc tenha toxicidade do salicilato alterando o pH da próstata.
INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS:
Anti-inflamatório (exceto paracetamol e dipirona), analgésico e antipirético, artrite reumatoide e osteoartrite, dor musculoesquelética, hérnia de disco, dismenorreia, dor pós trauma e pós-operatória, dor oncológica... e aí é importante ressaltar o seguinte: em dores mais crônicas e mais profundas, os AINEs não serão eficientes, e aí, no geral, usam-se opioides. Só que os opioides têm efeitos colaterais muito mais complexos; eles causam alteração sensorial, delírio, a pessoa sente mais sono, e eles causam dependência. E aí o que se faz é tentar associar os opioides com AINEs. Prevenção do câncer de cólo, e a doença de Alzheimer pois a redução das prostaglandinas na inflamação no SNC levaria a diminuição da degradação dos neurônios.
Há dores que não são tratadas nem com opioides, que são as dores neuropáticas, ex: fibromialgia, dor do membro fantasma, ...
EFEITOS ADVERSOS:
Intolerância gástrica, ulceração, inibição da função plaquetárias (essa inibição pode ser boa ou ruim dependendo do paciente, é boa quando associada ao AAS no tratamento de problemas tromboembólicos, mas pode ser um problema p/ quem tem problema de coagulação, pois pode levar a pessoa a um sangramento), alterações da função renal (o caso de pessoas hipertensas que tomam diurético, elas não podem tomar AINEs pois o diurética para de fazer efeito e a pessoa começa a inchar. Pq? O diurético vai aumentar a produção de urina, o anti-inflamatório fará o seguinte: a prostaglandina é responsável pela vasodilatação, e o anti-inflamatório vai fazer a contração dos vasos dos rins e aí diminuir a filtração aumentando o edema. Reações de hipersensibilidade (são bem comuns com o uso de AAS por exemplo, hepatotoxicidade, Síndrome de REYES (se uma criança teve uma infecção por vírus e tratou com AAS pode ser que desenvolva essa síndrome), salicilismo que é a intoxicação pelo AAS.
CONTAINDICAÇÕES:
Paciente com insuficiência renal, úlcera gástrica, distúrbios de coagulação, viroses hemorrágicas, hipersensibilidades, gravidez (pq pode gerar contração prematura do canal uterino e aí diminui a irrigação do feto), crianças em aleitamento e idosos.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS:
 Anti-hipertensivos, anticoagulantes, álcool e paracetamol.

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