Apostila Imunologia

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UNIVERSIDADE FEDERAL DO PIAUÍ 
CAMPUS DE PARNAÍBA 
DEPARTAMENTO DE BIOMEDICINA 
 
 
 
 
 
 
 
 
IMUNOLOGIA 
BIOMEDICINA 
 
 
 
Professor 
 
Reginaldo Almeida da Trindade (rtrindade@ufpi.edu.br) 
 
 
 
Monitor 
 
 
___________________________ 
 
 
 
 
 
 
 
Parnaíba - Piauí 
1º Semestre 
2013 
 
 2
 Apresentação 
 
Curso de Imunologia para estudantes do curso Bacharelado em Biomedicina da 
Universidade Federal do Piauí. 
 
 Período: Primeiro semestre de 2013. 
Horário: 08h00m as 12h00m as quartas-feiras 
Local: Sala 725 
 
 Neste curso as atividades estarão distribuídas em: I-aulas expositivas conforme os 
temas constantes no cronograma; II-estudos dirigidos em sala de aula, com supervisão do 
professor e monitores (PE); III-Aulas práticas de laboratório. 
 Nas quartas-feiras serão apresentadas aulas expositivas, seguidas de períodos de 
estudo por grupo de discussão (GD) e exercícios para fixação das matérias. Destes 
exercícios 01 (um) será selecionado no dia para entrega individual pelos alunos. Este 
exercício constará para avaliação de participação. Desta maneira, o esquema geral para as 
quartas-feiras será: 
 
08:10 as 09:10 - aula expositiva 
09:10 as 10:00 - Leitura do livro texto 
10:00 as 10:15 h - Intervalo 
10:15 as 11:30 - Período de resolução de exercícios 
11:30 as 12:00 - Discussão e entrega do Exercício do Dia 
 
A nota final será calculada como descrito abaixo: 
Avaliação: 
O critério de avaliação será feito de acordo com a Fórmula, 
 
MF = {[(P1 + P2 + P3)/3*0,85)] + GD*0,10 + Pr*0,05} 
Onde: 
MF = média final 
P1-P3 = provas 1 a 3 (Art. 8º da Res. nº 043/95 – CEPEX) 
GD = média dos exercícios e GD resolvidos 
Pr = Relatório aula prática 
 3
A média mínima para aprovação direta é ≥ 7 (Sete), para exame final ≥ 4 (quatro) ≤ 
6,9 (seis, nove). A reprovação ocorrerá caso a média situe-se entre 0 (zero) e 3,9 (três, 
nove) ou se o aluno tiver presença em aula inferior a 75 % (Res. nº 043/95 – CEPEX). 
A aplicação de Segunda chamada, para os alunos que perderem alguma das 
avaliações parciais, somente ocorrerá mediante cumprimento do disposto no artigo 4º da 
Res. nº 043/95 – CEPEX com a devida apresentação dos respectivos documentos 
comprobatórios. A solicitação deverá ser feita via coordenação. 
Na Prova de Exame Final constará toda a matéria do semestre (de acordo com o 
artigo 76º do Regimanto Geral da UFPI). 
A entrega e divulgação das notas, vistas das avaliações pelo aluno, e discussão da 
prova se dará de acordo com o Art. 15º da Res. nº 043/95 – CEPEX, e a revisão de notas 
será realizada de acordo com o art. 17º da Res. nº 043/95 – CEPEX. 
 
 
BIBLIOGRAFIA BÁSICA: 
 
Imunologia celular e molecular. ABBAS, Abul K; LICHTMAN, Andrew H (Colab.). 5. ed. Rio 
de Janeiro: Elsevier, 2005. 580p.5 ed. 
Imunologia. ROITT, Ivan; MALE, David (Colab.); BROSTOFF, Jonathan (Colab.). 6. ed. 
Barueri (SP): Manole, 2003. 481p.6 ed. 
 
BIBLIOGRAFIA COMPLEMENTAR: 
 
Imunobiologia: o sistema imune na saude e na doenca. JANEWAY JR., Charles A (Et Al). 6. 
ed. Porto Alegre: Artmed, 2007. 824p.6 ed. 
Imunologia basica. ROITT, Ivan; RABSON, Arthur (Colab.). Rio de Janeiro: Guanabara 
Koogan, 2003. 182p. 
Imunologia basica. STITES, Daniel P (Colab.); TERR, Abba I (Colab.). Rio de Janeiro: 
Guanabara Koogan, 2004. 187p. 
Imunologia basica. SHARON, Jacqueline. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2000. 267p. 
Imunologia. HYDE, Richard M. 4. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2002. 295p.4 ed. 
Imunologia ilustrada. DOAN, Thao (Et Al). Porto Alegre: Artmed, 2008. 334p. 
 4
 
PROFESSOR: 
 
Prof. Dr. Reginaldo Almeida da Trindade Setor 01 - Bloco 17, Sala 07 
 E-mail: rtrindade@ufpi.edu.br 
 
 
 
MONITOR: 
 
Nome: ___________________________________________________________________ 
E-mail: ___________________________________________________________________ 
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CRONOGRAMA 
1º PERÍODO - BIOMEDICINA 2013 – IMUNOLOGIA 
 
Aula Data Conteúdo 
Maio 2013 
01 22/05/13 
Apresentação da disciplina 
Tópico 1: Células e órgãos do sistema imunológico 
Resolução de GD + Exercício de apoio do tópico 1 
02 29/05/13 Tópico 2: Imunidade inata 
Resolução de GD + Exercício de apoio do tópico 2 
Junho 2013 
03 05/06/13 Topico 3: Antígenos e Anticorpos (estrutura e função) 
Resolução de GD + Exercício de apoio do tópico 3 
04 12/06/13 
Aula Prática - Observação morfológica das células sanguíneas e órgãos 
linfóides em esfregaço corado e lâminas histológicas. 
Turma 1 – das 08/10 h; Turma 2 – das 10/12 h. 
Entregar Relatório Prático no dia 23/01/13 
05 19/06/13 Não haverá aula 
06 26/06/13 
 Aula Prática - Demonstração da determinação do tipo sanguíneo 
(ABO/Rh) como modelo de interação anticorpo-antígeno. 
Turma 1 – das 08/10 h; Turma 2 – das 10/12 h. 
Entregar Relatório Prático no dia 30/01/13 
Julho 2013 
07 03/07/13 Tópico 4: MHC/CPH. Processamento e apresentação de antígenos 
Resolução de GD + Exercício de apoio do tópico 4 
08 10/07/13 Avaliação 1 – Conteúdo dos Tópicos 1 a 4 
09 17/07/13 Tópico 5: Receptores, maturação, ativação e diferenciação de linf. T 
Resolução de GD + Exercício de apoio do tópico 5 
10 24/07/13 Tópico 6: Geração, ativação e diferenciação de linfócitos B 
Resolução de GD + Exercício de apoio do tópico 6 
11 31/07/13 
Tópico 7: Sistema complemento (estruturas e funções) 
Resolução de GD + Exercício de apoio do tópico 7 
Tópico 8: Efetores da resposta imune celular e resposta imune aos 
diferentes tipos de patógenos 
Resolução de GD + Exercício de apoio do tópico 8 
Agosto 2013 
12 07/08/13 Avaliação 2 – Conteúdo dos Tópicos 5 a 8 
13 14/08/13 Tópico 9: Reações de hipersensibilidade 
Resolução de GD + Exercício de apoio do tópico 9 
14 
21/08/13 Tópico 10: Autoimunidade 
Resolução de GD + Exercício de apoio do tópico 10 
Tópico 11: Tolerância Imunológica 
Resolução de GD + Exercício de apoio do tópico 11 
15 28/08/13 
Tópico 12: Imunodeficiências 
Resolução de GD + Exercício de apoio do tópico 12 
Tópico 13: AIDS e Vacinas 
Resolução de GD + Exercício de apoio do tópico 13 
Setembro 2013 
16 04/09/13 Avaliação 3 – Conteúdo dos Tópicos 9 a 13 
17 11/09/13 Exame Final – Tópicos a serem definidos 
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AULA 1 
INTRODUÇÃO À IMUNOLOGIA 
O sistema imunológico é um sistema de defesa notável e versátil que evoluiu para 
proteger os animais de invasão de microrganismos patogênicos e também contra o câncer. 
O sistema imunológico é capaz de gerar uma enorme variedade de células e moléculas 
que por sua vez são capazes de, especificamente, reconhecer e eliminar uma série 
ilimitada de agentes estranhos invasores. Estas células e moléculas atuam juntos em uma 
rede dinâmica, assemelhando-se à complexidade do sistema nervoso. 
Funcionalmente, uma resposta imune pode ser dividida em duas atividades relacionadas: 
reconhecimento e resposta. O reconhecimento imunológico é notável pela sua 
especificidade. O sistema imunológico é capaz de reconhecer sutis diferenças químicas 
em estruturas que distinguem um patógeno estranho de outro. Além disso, o sistema 
imunológico é capaz de discriminar entre as moléculas estranhas e as células e proteínas 
próprias do corpo. Uma vez um organismo estranho tenha sido reconhecido, o sistema 
imunológico recruta de uma variedade de células e moléculas para montar uma resposta 
adequada, chamada de r’esposta efetora, que atua na eliminação ou neutralização do 
deste agente invasor. Desta forma, o sistema é capaz de converter um evento inicial de 
reconhecimento em uma variedade de respostas efetoras, cada uma excepcionalmente 
adequada para a eliminação de um determinado tipo de patógeno. Em outrainstância, a 
exposição ao mesmo organismo estranho externo induz a produção de uma resposta de 
memória, caracterizada por uma forma reação imunológica mais rápida e elevada que 
serve para eliminar o patógeno e impedir doença num segundo contato. Esta disciplina 
apresenta o estudo da imunologia a partir de uma perspectiva histórica e apresenta uma 
visão geral das células e moléculas que compõem o sistema imunológico, juntamente com 
os mecanismos que são usados para proteger o corpo contra invasores patogênicos. 
A evidência de presença de sistemas imunológicos ou de defesa simples em certos 
organismos invertebrados nos dá então uma idéia de um processo sob a perspectiva 
evolutiva do sistema imunológico presente nos mamíferos, mais especificamente humanos 
que é o foco principal desta disciplina. Elementos presentes no sistema imunológico 
primitivo persistem em vertebrados, tais como a imunidade inata, juntamente com um 
sistema mais evoluído de respostas específicas denominadas imunidade adaptativa. Estes 
dois sistemas trabalham em conjunto para proporcionar um alto grau de protecção das 
espécies de vertebrados. Entretanto, em algumas circunstâncias, o sistema imunológico 
 7
não consegue atuar como protetor devido alguma deficiência em algum dos seus 
componentes, em outros momentos, torna-se um agressor e transforma seus 
impressionantes poderes contra o próprio organismo portador. Na parte introdutória desta 
disciplina, a descrição da nossa imunidade é simplificada para revelar as estruturas 
essenciais e a função do sistema imunológico. As discussões aprofundadas, abordagens 
experimentais, e definições mais conceituais ficam para as aulas que se seguem. 
Além dos tópicos básicos em imunologia, a disciplina incluirá um foco clínico que descreve 
a doença humana e sua relação com a imunidade, onde serão abordados as causas, 
conseqüências, ou tratamentos de doenças enraizadas numa função hiperativa ou 
deficiente do sistema imune. 
 
Células e órgãos do sistema imunológico 
O sistema immune consiste de muitos diferentes órgãos e tecidos que são distribuídos em 
todo o corpo. Estes órgãos podem ser classificados funcionalmente em dois grupos 
principais. Os órgãos linfóides primários fornecem microambientes adequados para o 
desenvolvimento e maturação dos linfócitos. Os órgãos linfóides secundários capturam os 
antígenos de determinados tecidos ou espaços vasculares e são locais onde linfócitos 
maturos podem interagir de forma eficiente com um antígeno. Os vasos sanguíneos e o 
sistema linfático interconectam todos esses órgãos, unindo-os em uma unidade funcional. 
Circulantes no sangue e na linfa, e residentes nos órgãos linfóides estão as várias células 
sanguíneas, ou leucócitos, que participam da resposta imunológica. Destas células, apenas 
os linfócitos possuem atributos de diversidade, especificidade, memória, e 
reconhecimento do próprio (self) e não-próprio (nonself), a marca principal da resposta 
imune adaptativa. Todas as outras células (macrófagos, neutrófilos, células dendríticas, 
eosinófilos, mastócitos e outras) desempenham funções na resposta adaptativa, atuando 
na ativação de linfócitos, aumentando a eficiência da retirada de antígenos através da 
fagocitose, ou secretando várias moléculas efetoras do sistema imune (citocinas). 
 8
GD – Aplicação Prática 
Pacientes que sofreram rompimento ou lesão esplênica, e por consequência 
passaram por esplenectomia, correm maior risco de infecções fulminantes, e são 
aconselhados a vacinações polivalentes periódicas e, algumas vezes, uso de 
antibióticos em baixas doses por toda a vida, visando evitar quadros de IFPE. Quais 
as razões destas orientações? 
 
EXERCÍCIOS 1 
1. Esquematize a hematopoese de modo geral, apresentando as células da linhagem 
mielóide e linfóide, e outras comuns às duas linhagens. 
 
2. Liste os órgãos linfóides primários e secundários e sumarize suas funções principais. 
 
3. Qual a vantagem de se concentrar linfócitos em órgãos linfóides secundários? 
 
4. Como uma infecção na pele pode influenciar na taxa de formação celular na medula 
óssea? 
 
5. Quais são as duas principais diferenças entre as células pluripotentes e as células 
progenitoras? 
 
6. Indique se as seguintes afirmações sobre o baço são falsas ou verdadeiras, explique se 
falsa. 
 
a. Tem função de filtrar antígenos do sangue. 
b. A zona marginal é rica em linfócitos T, e a bainha periarteriolar é rica em linfócitos B 
c. Contém centros germinativos 
d. Tem função de remover hemácias velhas e defeituosas 
 9
AULA 2 
Imunidade inata 
A imunidade inata é a resistência que existe antes da exposição ao microrganismo 
(antígeno), ou seja, já nasce pré-formado com o indíviduo. É inespecífico e inclui as 
defesas do hospedeiro, tais como as barreiras aos agentes infecciosos (por exemplo, pele e 
membranas mucosas), determinadas células (por exemplo, as células Natural killer), 
algumas proteínas (por exemplo, a cascata do complemento e interferons), e envolve 
processos tais como fagocitose e inflamação. A imunidade inata não melhora em termos 
de eficiência após uma primeira exposição do organismo, em contraste com a imunidade 
adquirida ou adaptativa, o que faz. Além disso, os processos imunes inatos não possuem 
memória, enquanto que a imunidade adquirida é principalmente caracterizada pela 
memória de longo prazo. 
Note-se que o braço imunológico das defesas inatas, que é o foco desta aula, desempenha 
duas funções principais: matar microrganismos invasores e ativar a resposta adquirida 
(adaptativa) dos processos imunológicos. Alguns componentes da resposta inata, tais como 
neutrófilos, só matam os microrganismos, enquanto outros, como os macrófagos e células 
dendríticas, executar as duas funções, ou seja, matam microrganismo e apresentam os 
antígenos para as células T auxiliares, que por sua vez ativam os processos adaptativos da 
resposta imunológica. 
Embora a imunidade inata seja eficiente em eliminar microrganismos e prevenir as 
doenças infecciosas, em longo prazo, não é suficiente para a sobrevivência humana. Esta 
conclusão é baseada na observação de que crianças com imunodeficiência combinada 
severa (SCID), ou seja, têm imunidade inata intacta, mas sem imunidade adquirida, 
sofrem de repetidas infecções potencialmente fatais. 
Vários componentes da resposta inata reconhecem o que é estrangeiro através da 
detecção de certas moléculas (carboidratos ou lipídios) na superfície de microorganismos 
que são diferentes daquelas moléculas presentes na superfície das células humanas. As 
células componentes da imunidade inata possuem receptores chamados receptores de 
reconhecimento de padrões (RRP) que reconhecem um padrão molecular presente na 
superfície de muitos microrganismos e, muito importante, que não está presente nas 
células humanas. Usando desta estratégia, esses componentes da imunidade inata não 
necessitam ter um receptor altamente específico para cada microorganismo diferente, 
 10
pois usam o mesmo receptor para as mesmas classes de microrganismos, mas ainda assim 
podem distinguir entre o que é próprio e o que não é próprio (conceito self e nonself). 
Note que o tipo de defesa do hospedeiro montado pelo organismo é diferente, 
dependendo do tipo de organismo invasor. Por exemplo, uma resposta humoral (mediada 
por anticorpos) é produzida contra um tipo de bactérias, mas uma resposta mediada por 
células ocorre em resposta a um tipo diferente de bactéria. O processo que determina o 
tipo de resposta depende das citocinas produzidas pelos macrófagos, e esta por sua vez, 
depende do "receptor de reconhecimento de padrões" que foi ativada pelo organismo 
invasor, como descrito no parágrafo seguinte.Dois exemplos importantes desse reconhecimento de padrões são: 
Endotoxinas, por exemplo, o lipopolissacarídeo (LPS) presente na superfície da maioria das 
bactérias gram-negativas (mas não em células humanas). O lipídeo A, a porção do LPS que 
é a mais importante causa de choque séptico e morte em pacientes hospitalizados. Estas 
subtâncias, quando liberadas a partir da superfície bacteriana, ligam-se com proteínas 
receptoras (ligante de LPS), um componente normal do plasma. Esse processo transfere o 
LPS a um receptor na superfície de macrófagos chamado CD14. O LPS estimula um 
receptor de reconhecimento de padrões chamado de receptor toll-like 4 (TLR4), que 
transmite um sinal, através de vários intermediários, para o núcleo da célula. Isto induz a 
produção de citocinas, como IL-1, IL-6, IL-8 e o fator de necrose tumoral (TNF), e induz a 
proteína co-estimulatora, B7, que é necessário para ativar as células T auxiliares e a 
produção de anticorpos. Note-se que um receptor toll-like diferente, TLR2, sinaliza a 
presença de bactérias gram-positivas e leveduras, porque estes microorganismos têm um 
padrão molecular diferente em sua superfície. Drogas que modificam a ação destes 
receptores toll-like pode se tornar importante na prevenção do choque séptico mediado 
por endotoxinas. 
Muitas bactérias e leveduras têm um polissacarídeo chamado manana em sua superfície 
que não está presente nas células humanas. (Manana é um polímero do açúcar, manose). 
O Receptor de reconhecimento de padrões chamado lectina ligante de manose (MBL) liga-
se à manana na superfície dos microrganismos, que então ativa o sistema complemento 
(Aula 8), resultando na morte do microrganismo. O MBL também aumenta a eficiência da 
fagocitose (age como uma opsonina) via receptores aos quais ela se liga na superfície dos 
fagócitos, como os macrófagos. A MBL é uma proteína cuja concentração sérica normal no 
plasma é muito maior durante a resposta de fase aguda. 
A resposta de fase aguda, que consiste em um aumento nos níveis de proteínas 
plasmáticas diferentes, por exemplo, a proteína C-reativa e proteína ligante de manose, 
 11
também faz parte da imunidade inata. Estas proteínas são sintetizadas pelo fígado e são 
respostas inespecíficas a microorganismos e outras formas de lesão tecidual. O fígado 
sintetiza essas proteínas em resposta a certas citocinas, ou seja, IL-1, IL-6 e TNF, 
produzidas pelo macrófago após a exposição a microorganismos. Essas citocinas, IL-1, IL-6 
e TNF, são frequentemente chamadas de citocinas pró-inflamatórias, o que significa que 
eles aumentam a resposta inflamatória. 
Algumas proteínas de fase aguda ligam-se às superfícies de bactérias e ativam o 
complemento, que podem matar as bactérias. Por exemplo, a proteína C-reativa liga-se a 
um carboidrato na parede celular de Streptococcus pneumoniae e, como mencionado 
acima, a MBL liga-se a manana (manose) na superfície de muitas outras bactérias. 
As defensinas são outra importante classe de componentes da imunidade inata. As 
defensinas são peptídeos altamente carregados positivamente (ou seja, catiônicos) que 
criam poros nas membranas das bactérias e assim as matam por perda de controle 
osmótico. O mecanismo pelo qual esses peptídeos distinguem entre os microrganismos e as 
nossas células (próprias) ainda é desconhecido. As defensinas estão localizadas 
principalmente no trato gastrointestinal e no aparelho respiratório inferior. Os neutrófilos 
e células de Paneth nas criptas intestinais contêm um tipo de defensina chamadas α-
defensinas, enquanto o trato respiratório produz defensinas diferente chamado β-
defensinas. 
As α-defensinas também têm atividade antiviral. Elas interferem com na ligação do vírus 
da imunodeficiência humana (HIV) ao receptor CXCR4 e bloqueiam a entrada do vírus na 
célula. A produção de defensinas pode explicar porque alguns indivíduos infectados pelo 
HIV são "não-progressores" por longos prazos. 
 12
Exercícios 2 
1. Como a “especificidade” da imunidade inata difere da “especificidade” da imunidade 
adaptativa? 
 
2. Quais são os mecanismos pelos quais o epitélio da pele previne a entrada de 
microrganismos? 
 
3. Cite três exemplos da habilidade dos mecanismos da imunidade inata em reconhecer 
microrganismos, mas não células mamíferas. 
 
4. Como as células fagocíticas captam e destroem microrganismos? 
 
5. Qual é a função das moléculas do Complexo Principal de Histocompatibilidade (CPH) no 
reconhecimento das células infectadas pelas células ¨Natural Killers¨, e qual a 
importância fisiológica desse reconhecimento? 
 
6. Quais são as funções das seguintes citocinas na defesa contra infecções: (a) TNF, (b) IL-
12, e (c) Interferon α e β? 
 
7. Como a imunidade inata auxilia e melhora a imunidade adaptativa? 
 
8. Cite os principais eventos celulares e moleculares que geram os sinais cardinais da 
inflamação (dor, calor, rubor, tumor)? E por que esses eventos são importantes para a 
eliminação de um agente invasor? 
 
9. “ Os receptores Tolls representam a mais antiga via de defesa dos organismos”. Está 
correta esa afirmação? Justifique sua resposta. 
 
10. Durante seu desenvolvimento e para realização de suas funções de forma eficiente, as 
células do sistema imune devem encontrar o caminho para o compartimento correto do 
corpo. Quais os mecanismos empregados nessa estratégia? 
 
 13
AULA 3 
 
Antígenos e Anticorpos (estrutura e função) 
 
Antígenos são substâncias que podem ser reconhecidos pelo receptor de células B 
(imunoglobulinas ou BCRs), ou pelo receptor de células T (TCRs) quando complexados com 
moléculas de MHC. As propriedades moleculares dos antígenos e a maneira pela qual essas 
propriedades, em última análise, contribuem para a ativação do sistema imune são temas 
centrais para a nossa compreensão do sistema imunológico. Esta aula descreve algumas 
das características moleculares dos antígenos reconhecidos por células T ou B. A aula 
também abordará a contribuição do sistema biológico do hospedeiro para a 
imunogenicidade, em última análise, o sistema biológico determinará se uma molécula 
que se liga com receptores de células B ou T poderá induzir uma resposta imunológica. As 
diferenças fundamentais na forma como os linfócitos B e T reconhecem antígenos 
determinam quais as características moleculares que um antígeno deve possuir para ser 
reconhecido por cada ramo do sistema imunológico (celular ou humoral). Estas diferenças 
são também abordadas nesta aula. 
Anticorpos são proteínas globulinas (por esta razão são chamadas de imunoglobulinas) que 
reagem especificamente com o antígeno que estimulou a sua produção. Eles representam 
cerca de 20% das proteínas no plasma sanguíneo. O sangue contém três tipos de 
globulinas, alfa, beta e gama, com base na sua taxa de migração eletroforética. Os 
anticorpos são gamaglobulinas. Há cinco classes de anticorpos IgG, IgM, IgA, IgD e IgE, e 
esta sudivisão é baseada nas diferenças de suas cadeias pesadas, e cada classe tem 
função, localização, e produção diferenciada. 
As funções mais importantes de anticorpos são: neutralizar as toxinas e vírus, opsonizar 
microrganismos para que eles sejam mais facilmente fagocitados, ativar o sistema 
complemento, e impedir a fixação de microorganismos à superfície da mucosa. 
 14
Exercícios 3 
1. Comente as afirmações abaixo sobre anticorpos: 
 
a. Um coelho imunizado com IgG3 humano irá produzir anticorpos que reagem com 
todas as subclasses de IgGs humanos. 
b. Todas as imunoglobulinas na superfície de um linfócito B têm o mesmo idiotipo. 
c. Todas as imunoglobulinas na superfície de um linfócito B têm o mesmo isotipo. 
d. Embora o IgA seja o principal tipo de Ac que realiza transcitose, a IgM polimérica, 
masnão a IgA monomérica, também pode realizar transcitose. 
e. As regiões hipervariáveis tem significativa interação com o epítopo antigênico; 
f. As IgGs são mais eficientes do que IgM em aglutinar (juntar) bactérias. 
g. Embora anticorpos monoclonais são frequentemente preferidos para pesquisas e 
diagnóstico, os anticorpos policlonais podem ser altamente específicos. 
h. Todos os isotipos de anticorpos são encontrados em indivíduos normais. 
i. As regiões variáveis da cadeia pesada (H) são duas vezes maiores do que as regiões 
variáveis de cadeia leve (L). 
j. Anticorpos podem se ligar a compostos hidrofílicos e hidrofóbicos, e receptores de 
linfócitos T apenas se ligam a antígenos complexados às moléculas de MHC. 
 
2. Comente as afirmações abaixo sobre antígenos: 
 
a. A maioria dos antígenos estimula uma resposta imune por mais de um clone de 
linfócitos. 
b. Uma proteína grande e de alto peso molecular geralmente pode se combinar com 
mais de uma classe de anticorpos. 
c. Um hapteno pode estimular a formação de anticorpos mas não consegue se ligar a 
um anticorpo. 
d. Os genes do MHC podem influenciar no grau de resposta imune de um indivíduo. 
e. Os epítopos para linfócitos T tendem a ser resíduos de aminoácidos que se ligam aos 
receptores de linfócitos T. 
f. Muitos epítopos para linfócitos B são aminoácidos não-sequenciais aproximados pela 
estrutura terciária de um antígeno protéico. 
g. Todos os antígenos são também imunógenos. 
h. Ocorre a perda do epítopo conformacional quando a proteína desnatura. 
i. O reconhecimento de sequências de aminoácidos por anticorpos determina a 
localização de um epítopo linear. 
 15
AULA 4 
 
MHC/CPH. Processamento e apresentação de antígenos 
 
Todas as espécies de mamíferos estudadas até hoje possuem um cluster de genes 
intimamente ligados, conhecidos como complexo principal de histocompatibilidade (CPH 
ou MHC de Major Histocompability Complex), cujos produtos desempenham um papel 
importante no reconhecimento intercelular e na discriminação entre o próprio eo não-
próprio. O MHC participa do desenvolvimento de ambas as respostas imunológicas, 
humoral e celular. Enquanto os anticorpos podem reagir com antígenos solúveis ou em 
suspensão, a maioria das células T reconhece antígenos somente quando ele está 
combinado com uma molécula de MHC. Além disso, pelo fato de as moléculas de MHC 
funcionarem como estruturas apresentadoras de antígenos, o conjunto particular de 
moléculas MHC expressas nas células de um indivíduo influencia o repertório de antígenos 
para os quais células T auxiliares e citotóxicas poderão responder. Por esta razão, o MHC 
parcialmente determina a resposta de um indivíduo para antígenos de microorganismos 
infecciosos, e tem, portanto, sido implicados na suscetibilidade à doença e no 
desenvolvimento da auto-imunidade. O recente entendimento de que as células NK 
(Natural killer) expressam receptores para antígenos apresentados via MHC classe I e o 
fato de que a interação dos receptores MHC pode levar à inibição ou ativação expande o 
papel já bem conhecido desta família de genes. Esta aula abordará a organização e 
herança dos genes MHC ou HLA, a estrutura das moléculas de MHC, e a função central 
destas moléculas na produção de uma resposta imunológica eficiente. 
O reconhecimento de antígenos estranhos por uma célula T requer que os peptídeos 
derivados do microrganismo deverão ser acoplados na fenda da molécula de MHC na 
membrana de uma célula própria. A formação destes complexos MHC-peptídeo exige que a 
proteína antigênica seja degradada em peptídeos por uma seqüência de eventos chamados 
de processamento de antígenos. Os peptídeos gerados, então, associam-se com moléculas 
MHC no interior das células, e por fim, os complexos MHC-peptídeo são transportados para 
a membrana, onde são exibidos ou apresentados (apresentação de antígenos). As 
moléculas MHC da Classe I e II associam-se com peptídeos que foram processados em 
diferentes compartimentos intracelulares. As moléculas MHC da Classe I se ligam a 
peptídeos derivados de antígenos endógenos que foram processados dentro do citoplasma 
da célula (por exemplo, proteínas celulares normais, as proteínas do tumor, ou de 
proteínas virais e bacterianas produzidas dentro das células infectadas). As moléculas MHC 
 16
da classe II se ligam a peptídeos derivados de antígenos exógenos que foram internalizados 
por fagocitose ou endocitose e transformados na via endocítica. Esta aula abordará em 
detalhes o mecanismo de processamento de antígenos e os meios pelos quais os antígenos 
processados são combinados às moléculas de MHC. Algumas diferenças entre as moléculas 
de MHC I e II são citadas abaixo: 
Proteínas MHC Classe I: são glicoproteínas encontradas na superfície de praticamente 
todas as células nucleadas. Há cerca de 20 diferentes proteínas codificadas pelos genes 
alelos no locus A, 40 no locus B, e 8 no locus C. A proteína completa da classe I é 
composta de uma cadeia pesada de 45 kDa covalentemente ligado a uma β2-
microglobulina. A cadeia pesada é altamente polimórfica e é semelhante a uma molécula 
de imunoglobulina, tem regiões hipervariáveis na sua região N-terminal. O polimorfismo 
dessas moléculas é importante para o reconhecimento do próprio e do não-próprio. Dito 
de outra forma, se essas moléculas fossem mais semelhantes, a nossa capacidade de 
aceitar o transplante tecidual também seria correspondentemente melhorado. A cadeia 
pesada tem também uma região constante, onde as proteínas CD8 das células T citotóxicas 
se liga. 
Proteínas MHC Classe II: são glicoproteínas encontradas na superfície de determinadas 
células, incluindo macrófagos, células B, células dendríticas do baço e células de 
Langerhans da pele, de modo geral, células que fagocitam. Elas são glicoproteínas 
altamente polimórficas compostas de dois polipeptídios (33 kDa e 28 kDa) que não são 
covalentemente ligados. Assim como as proteínas de classe I, têm regiões hipervariáveis 
que fornecem a maior parte do polimorfismo. Entretanto, ao contrário das proteínas da 
classe I, que tem apenas uma cadeia codificada pelo locus MHC (pois a cadeia β2-
microglobulina é codificada no cromossomo 15), ambas as cadeias das proteínas da classe 
II são codificadas pelo locus MHC. Os dois peptídeos também têm uma região constante, 
onde as proteínas CD4 das células T auxiliares se ligam. 
Além destas, uma terceira via para a apresentação de antígenos não-peptídicos derivados 
de bactérias também será abordado, que é conhecido como MHC classe I não clássico, 
pertencente à família de moléculas CD1. 
 17
Exercícios 4 
1. Comente as afirmações abaixo sobre as moléculas de MHC: 
 
a. Um anticorpo monoclonal específico para β2-microglobulina pode ser usado para 
detectar a presença de moléculas do MHC da classe I sobre a superfície celular. 
b. Células apresentadoras de antígenos (APCs) expressam em suas superfícies ambas as 
classes de moléculas do MHC (I e II). 
c. Os genes do MHC classe III codificam proteínas de membrana. 
d. Os genes do MHC podem influenciar no grau de resposta imune de um indivíduo. 
e. Em populações não-isogênicas, um indivíduo é mais provável de ser histocompatível 
com seus pais do que com seus filhos. 
f. As moléculas de MHC da classe II tipicamente se ligam a peptídeos maiores 
“longitudinalmente” do que as moléculas de MHC da classe I. 
g. Todas as células expressam moléculas da classe I. 
h. A maioria dos peptídeos apresentados pelas moléculas da classe I e da classe II 
sobre as células são derivados das proteínas próprias. 
 
2. As hemácias não são nucleadas e, portanto, não expressam nenhuma das moléculas do 
MHC. Por que essa propriedade é vantajosa para as transfusões sanguíneas? 
 
 
 18AULA 6 
 
Receptores, maturação, ativação e diferenciação de linfócitos T 
 
O atributo que distingue o reconhecimento de um antígeno pela maioria das células T do 
reconhecimento de um antígeno pelas células B é a restrição ao MHC. Na maioria dos 
casos, tanto a maturação das células progenitoras de células T no timo como a ativação de 
células T maduras nos tecidos periféricos são influenciados pela participação de moléculas 
de MHC. A potencial diversidade antigênica da população de células T é reduzida durante 
a maturação por um processo de seleção o qual permite que apenas as células T restritas 
ao MHC e reativas ao não-próprio possam amadurecer. A fase final da maturação da 
maioria das células T segue ao longo de duas diferentes vias de desenvolvimento, que 
geram subpopulações de células funcionalmente distintas, CD4 e CD8, que exibem 
restrição a molécula MHC de Classe II e Classe I, respectivamente. 
A ativação de células T periféricas maduras começa com a interação desta com o receptor 
de células T (TCR) a um peptídeo antigênico acoplado na fenda, ou seja, apresentado por 
uma molécula de MHC. Embora a especificidade desta interação seja regida pelo TCR, a 
sua baixa avidez exige o envolvimento dos co-receptores e outras moléculas acessórias de 
membrana que fortalecem a interação antígeno-MHC/TCR e transduzem sinais bioquímicos 
intracelulares de ativação. A ativação leva à proliferação e diferenciação de células T em 
vários tipos de células efetoras e células T de memória. A sequencia de eventos será 
descrita em maiores detalhes durante a aula expositiva. 
 19
Exercícios 5 
1. Defina os termos abaixo: 
 
a. Restrição ao MHC próprio. 
b. Processamento de antígeno. 
c. Antígeno endógeno. 
d. Antígeno exógeno. 
 
2. Esquematize uma molécula TCR α/β e compare com a estrutura básica de um anticorpo 
ligado a membrana celular de um linfócito B? 
 
3. O que é o fenômeno de seleção positiva e qual sua importância biológica? 
 
4. De qual maneira o processo de seleção negativa impede o desenvolvimento de doenças 
auto-imunes por linfócitos T? 
 
5. Quais são as diferenças entre os tipos de antígenos reconhecidos por anticorpos e 
aqueles reconhecidos por TCRs? 
 
6. Cite alguns exemplos de moléculas acessórias e sua importância no desenvolvimento de 
uma resposta adaptativa? 
 
7. Cite duas moléculas auxiliares importantes no acoplamento correto dos peptídeos na 
molécula de MHC da classe I e na molécula de MHC da classe II. 
 20
AULA 7 
 
Geração, ativação e diferenciação de linfócitos B 
 
O processo de desenvolvimento que resulta na produção de plasmócitos e de células B de 
memória pode ser dividido em três grandes etapas: a geração células B imunocompetentes 
(maturação), ativação de células B maduras (quando elas interagem com o antígeno) e 
diferenciação de células B ativadas em plasmócitos e células B de memória. Em muitos 
vertebrados, incluindo seres humanos e camundongos, é na medula óssea onde se 
produzem as células B (em aves a produção ocorre num órgão chamado de Bursa de 
Fabricius, por isso o nome de célula B de bursa). Este processo é uma seqüência ordenada 
de rearranjos dos genes das imunoglobulinas (recombinação genética), que acontece na 
ausência do antígeno. Esta é a etapa que compreende a fase antígeno-independente do 
desenvolvimento das células B. 
Uma célula B madura deixa a medula óssea expressando imunoglobulinas ligada à 
membrana (mIgM e mIgD) ou BCRs, todos com uma única especificidade antigênica. Essas 
células B virgens ou näives, ou seja, que ainda não tiveram contato com nenhum antígeno, 
circularão no sangue e na linfa e são levadas para os órgãos linfóides secundários, mais 
notavelmente o baço e linfonodos (aula 1). Se uma célula B virgem é ativada pelo antígeno 
específico correspondente ao seu anticorpo (BCR) ligado à membrana, a célula se prolifera 
(expansão clonal) e diferencia-se gerando uma população de células secretoras de 
anticorpos (plasmócitos) e de células B de memória. Nesta etapa de ativação, a 
maturação da afinidade é o progressivo aumento na afinidade média dos anticorpos 
produzidos e a mudança de classe de anticorpo é a mudança de isotipo dos anticorpos 
produzidos pelas células B partindo da cadeia μ (IgM) para a cadeia γ (IgG), α (IgA) ou ε 
(IgE). A ativação das células B virgens até a diferenciação destas células na periferia são 
processos que exigem a presença do antígeno, esta etapa compreende a fase antígeno-
dependente de desenvolvimento de células B. 
Muitas células B são produzidas na medula óssea ao longo da vida, mas poucas dessas 
células amadurecem. Em camundongos, o pool de recirculação de células B é de 
aproxidamente 2x108 células. A maioria dessas células circulam como células B virgens, 
que têm vida curta (meia-vida de menos de três dias até cerca de 8 semanas) caso não 
encontre o antígeno correspondente ou perca a competição com outras células B para a 
permanência em um ambiente linfóide de apoio. 
 21
Visto que o sistema imunológico é capaz de gerar uma diversidade de anticorpos total que 
excede 109 diferentes especificidades moleculares, claramente apenas uma pequena 
fração do potencial desse repertório é apresentada em um dado momento pelas células B 
de recirculação como BCRs. De fato, durante todo o ciclo de vida de um animal, apenas 
uma pequena fração da diversidade de anticorpos é realmente gerada. 
Alguns aspectos do processo de desenvolvimento das células B foram abordados durantes 
as aulas anteriores. O percurso total, começando com a primeira linhagem da célula B, 
será descrito nesta aula. Finalmente, esta aula irá abordar a regulação do 
desenvolvimento de células B em várias fases. 
Exercícios 6 
1. Cite algumas diferenças (estruturais ou funcionais) entre as moléculas MHC da classe I e 
II. 
 
2. Esquematize uma sinapse imunológica, demonstrando algumas das moléculas envolvidas 
no reconhecimento de um antígeno por um linfócito T (não esqueça do MHC). 
 
3. Como os linfócitos B e T tem seus receptores de membrana selecionados para não reagir 
com estruturas próprias do organismo? 
 
4. Cite a diferença funcional entre o receptor de linfócito B e o receptor de linfócito T. 
 
5. Quais as diferenças funcionais entre linfócito T CD4+ e CD8+? 
 
6. Explique como ocorre a maturação da afinidade dos anticorpos, após os linfócitos B 
terem sido ativados por um antígeno? 
 
7. Em termos funcionais, por que o anticorpo IgM gerado apresenta uma avidez maior pelo 
antígeno do que a IgG numa primeira resposta a uma infecção? 
 
8. Quais são os sinais que estimulam os linfócitos B a realizarem a mudança de isotipo de 
imunoglobulina (switching de classe ou troca de classe de cadeia pesada), por exemplo: 
formar IgA, IgG ou IgE? 
 
9. Qual característica dos receptores de linfócitos B que permite o reconhecimento de 
antígenos sacarídicos, lipídicos e protéicos? Como estes antígenos ativam os linfócitos B? 
 
10. Quais são os mecanismos pelos quais os linfócitos T auxiliares estimulam a proliferação 
e diferenciação dos linfócitos B? Quais são as semelhanças entre estes mecanismos e os 
mecanismos de ativação de macrófagos mediada pelo linfócito T 
 
 22
AULA 8 
 
Sistema Complemento (estruturas e funções) 
 
O sistema complemento é o principal agente efetor do ramo humoral do sistema 
imunológico. Os estudos sobre o sistema complemento começaram na década de 1890, 
quando Jules Bordet no Instituto Pasteur em Paris mostrou que antissoro produzido em 
ovelhas para o cólera causou a lise da bactéria Vibrio e que o aquecimento do soro 
destruía a sua atividade bacteriolitica. Surpreendentemente, a capacidade de lisar as 
bactérias foi restaurada no soro aquecido pela adição de soro fresco nãoimune, que não 
continha anticorpos contra a bactéria e não foi capaz de matar a bactéria quando aplicado 
sozinho na cultura. Bordet corretamente fundamentou que a atividade bacteriolitica exige 
duas substâncias diferentes: primeiro, os anticorpos específicos anti-bacteriano, que 
sobrevivem ao processo de aquecimento e um segundo componente, sensível ao calor, 
responsáveis pela atividade lítica. Bordet elaborou um teste simples para a atividade 
lítica, a lise celular facilmente detectável em hemácias sanguíneas revestidas por 
anticorpos, chamado de hemólise, aplicado até os dias atuais em laboratórios 
diagnósticos. Paul Ehrlich em Berlim de forma independente realizou experimentos 
similares e cunhou o termo complementar, definindo-a como "a atividade do soro que 
complementa a ação do anticorpo". Nos anos seguintes, os pesquisadores descobriram que 
a ação do complemento era o resultado de interações de um grupo de proteínas grandes e 
complexas. 
Nesta aula serão discutidos os componentes do complemento e de suas vias de ativação 
(clássica, alternativa e das lectinas), a regulação do sistema complemento, as funções 
efetoras dos diferentes componentes do complemento, e as conseqüências das 
deficiências destes. A parte clínica descreverá as consequências de defeitos nas proteínas 
que regulam a atividade de complemento. 
 23
Exercícios 7 
1. Considerando as formas de ativação do sistema complemento, classifique-as como parte 
integrante da imunidade inata ou adaptativa: 
 
a. Via clássica _____________________________. 
b. Via alternativa ___________________________. 
c. Via das lectinas __________________________. 
 
2. Quais são as funções biológicas decorrentes da ativação do sistema complemento? 
 
3. A polimerização do C9 gera a formação do MAC (Complexo de ataque à membrana). Por 
que a célula morre após a inserção desta estrutura em sua membrana? 
 
4. Explique quais são e como atuam os três pontos de regulação da ativação do sistema 
complemento? 
 
5. Quais as classes e subclasses de imunoglobulinas que fixam complemento? 
 
6. Por que IgM é mais efetiva do que IgG quanto à capacidade de ativação do sistema 
complemento? 
 
7. Quais os componentes do complexo que é denominado C3 convertase da via clássica e 
qual o denominado C3 convertase da via alternativa? 
 
8. O que altera a especificidade da C3 convertase para se torar C5 convertase? 
 
9. Quais as semelhanças entre C3 e C4? 
 
10. Citar alguns agentes que têm capacidade de ativar o sistema complemento. 
 
 24
AULA 9 
 
Efetores da resposta imune celular 
 
O ramo celular e humoral do sistema imunológico assume papéis diferentes na defesa do 
hospedeiro. Os efetores do ramo humoral são os anticorpos secretados, moléculas 
altamente específicas que podem ligar e neutralizar antígenos na superfície das células e 
nos espaços extracelulares. O ambiente principal da proteção mediada por anticorpos está 
fora da célula. Se os anticorpos fossem os únicos agentes da imunidade, agentes 
patogênicos que conseguissem evitá-los e colonizassem o meio intracelular seriam capazes 
de escapar do sistema imunológico. Este não é o caso. O principal papel da imunidade 
mediada por células (imunidade celular) é detectar e eliminar as células que abrigam 
patógenos intracelulares que não estão susceptíveis aos efetores humorais. A imunidade 
celular também pode reconhecer e eliminar células, como células tumorais, que sofreram 
modificações genéticas e que passaram a expressar antígenos que não são típicos das 
células normais. 
Ambas as células antígeno-específicas e não-específicas pode contribuir para a resposta 
imune mediada por células. As células específicas incluem linfócitos T CD8+ citotóxicos 
(TC células ou linfócitos T citotóxicos) e células T CD4+ auxiliares secretoras de citocinas 
que medeiam também a hipersensibilidade tardia (DTH). A discussão de reações DTH e do 
papel de células T CD4+ na sua orquestração será abordada na próxima aula. As células 
inespecíficas incluem células NK e os tipos de células da linhagem mielóide tais como 
macrófagos, neutrófilos e eosinófilos. A atividade de ambos os componentes específicos e 
inespecíficos geralmente depende das concentrações locais de várias citocinas para 
atuarem de forma eficiente. Células T, células NK e os macrófagos são as principais fontes 
de citocinas que organizam e apoiam a imunidade mediada por células. Finalmente, 
embora a imunidade humoral e celular tenha várias características distintas, não são 
completamente independentes. Células como os macrófagos, células NK, neutrófilos e 
eosinófilos podem usar receptores de anticorpos, para reconhecer as células-alvo que 
deverão ser eliminadas. Além disso, os peptídeos quimiotáticos gerados pela ativação do 
sistema complemento em resposta a complexos antígeno-anticorpo pode contribuir para o 
aumento do influxo de tipos celulares necessários para uma resposta eficaz mediada por 
células. 
Nas aulas anteriores, vários aspectos das respostas efetoras, humoral e celular, foram 
abordados. Esta aula aborda mecanismos efetores citotóxicos mediados pelas células T 
 25
citotóxicas, células NK, citotoxicidade mediada por células (ADCC) dependente de 
anticorpos. Na parte de resposta mediada por células regulatórias, serão abordadas as 
funções desempenhadas pelas subpopulações de células T auxiliares, ou seja, Th1 ou Th2, 
bem como uma abordagem inicial Th17. 
Exercícios 8 
1. Quais são os tipos de reações imunológicas celulares desencadeadas para 
microrganismos seqüestrados via vesícula endocítica e os microrganismos que vivem o 
citoplasma das células infectadas? 
 
2. O que faz com que as células T efetoras diferenciadas (ou seja, que tenham sido 
ativadas pelo antígeno) migrem preferencialmente para os tecidos locais da infecção e não 
para os linfonodos? 
 
3. Quais são os mecanismos pelos quais os linfócitos T ativam macrófagos e como esses 
macrófagos respondem para destruir o patógeno? 
 
4. Quais são os papeis dos linfócitos T subclasses Th1 e Th2 a eliminação de 
microrganismos intracelulares e parasitas helmínticos? 
 
5. Como as CTLs destroem uma célula infectada? 
 
6. Cite alguns exemplos de microrganismos que resistem aos mecanismos da imunidade 
celular e quais as estratégias utilizadas por estes patógenos? 
 
7. Explique como as células NK reconhecem e são ativadas para destruir células anormais 
ou infectadas, mas não são para as células normais? 
 
 
 26
AULA 11 
 
Reações de Hipersensibilidade 
 
Uma resposta imune mobiliza uma bateria de moléculas efetoras que atuam para eliminar 
antígenos por vários mecanismos descritos nas aulas anteriores. Geralmente, essas 
moléculas efetoras induzem uma resposta inflamatória localizada, que elimina o antígeno, 
sem danificar o tecido do hospedeiro. No entanto, sob certas circunstâncias, esta resposta 
inflamatória pode ter efeitos deletérios, resultando em lesão tecidual significativa ou até 
morte. Essa resposta imune inadequada é denominada de hipersensibilidade ou alergia. 
Embora a palavra hipersensibilidade implique em um aumento da resposta, não é sempre 
que esta resposta está elevada, mas pode, sim, ser uma resposta imune inadequada a um 
antígeno. As reações de hipersensibilidade podem se desenvolver no decurso de uma 
resposta humoral ou celular. 
A capacidade do sistema imunológico em responder de forma inadequada para o desafio 
antigênico foi reconhecida no início deste século. Dois cientistas franceses, Paul Portier e 
Charles Richet, investigaram o problema de banhistas no mar do mediterrâneo que 
reagiam violentamente ao contato com águas-vivas. Portier e Richet concluiram que a 
reação localizada provocada nos banhistas era resultadode toxinas liberadas. Para 
neutralizar essa reação, os cientistas testaram o uso de toxinas isoladas de medusa como 
vacinas. As primeiras tentativas tiveram resultados desastrosos. Portier e Richet injetaram 
em cães as toxinas purificadas, seguido mais tarde por um reforço de toxinas. Em vez de 
reagir ao booster (dose de reforço), produzindo anticorpos contra as toxinas, os cães 
reagiram imediatamente com vômitos, diarréia, asfixia, e, em alguns casos, morte. É 
evidente que este foi um evento onde os animais "superresponderam" ao antígeno. Portier 
e Richet deram ao evento o termo anafilaxia, que livremente traduzido do grego significa 
o oposto de profilaxia, para descrever essa reação exagerada. Richet foi posteriormente 
laureado com o prêmio Nobel de Fisiologia e Medicina em 1913 por seu trabalho em 
anafilaxia. 
Atualmente, as reações anafiláticas dentro do ramo humoral, ou seja, quando são 
iniciadas por complexo anticorpo ou antígeno-anticorpo, referem-se como reações de 
hipersensibilidade imediata, porque os sintomas se manifestam em minutos ou horas após 
o contato de um antígeno com um destinatário sensibilizado. Hipersensibilidade tardia 
(DTH – Delay Type Hipersensibility) é assim chamada em reconhecimento ao atraso dos 
sintomas relacionados após a exposição ao antígeno. Nesta aula serão abordados os 
 27
mecanismos e as conseqüências dos quatro principais tipos de reações de 
hipersensibilidade (I, II, III e IV). 
Exercícios 9 
1. Quais mecanismos imunológicos é mais provável estar ocorrendo num indivíduo 
desenvolvendo cada umas das seguintes reações após um picada de inseto? 
 
a. Dentro de 1-2 min após a picada, aparece inchaço e vermelhidão no local e então 
desaparece dentro de 1 hora. 
b. 6–8 h após, inchaço e vermelhidão aparecem novamente e persistem por 24 horas. 
c. 72 h após, o tecido se torna inflamado e indícios de necrose começam a surgir. 
 
2. Na tabela abaixo, indique se cada um dos eventos imunológicos está ocorrendo (+) ou 
não está (-) em cada uma dos tipos de reações de hipersensibilidade. 
 
Evento imunológico 
Hipersensibilidade 
I II III IV 
Degranulação de mastócitos 
mediada por IgE 
 
Lise de células sensibilizadas 
com anticorpos por ação do 
complemento 
 
Degranulação de mastócitos 
mediada por C3a e C5a. 
 
Quimiotaxia de neutrófilos 
Quimiotaxia de eosinófilos 
Ativação de macrófagos por 
IFN-γ 
 
Deposição de complexo de Ag-
Ac nas membranas basais 
capilares 
 
Morte repentina por colapso 
vascular (choque) após ingestão 
ou injeção do antígeno 
 
 
3. Explique o que é doença do soro? 
 
4. Qual a principal diferença que as reações do tipo IV tem das demais? 
 
5. Na rejeição tecidual, qual tipo de reação de hipersensibilidade está envolvido? Pode 
haver rejeição tecidual causada pelas outras reações? Em quais circunstâncias? 
 
6. Em um experimento de laboratório, você está estudando a resposta imunológica de 
camundongos após a injeção intradérmica com anticorpos íntegros para o receptor Fc de 
IgE (FcεR1) ou apenas os fragmentos Fab de tais anticorpos. Pergunta-se: 
 
a. Qual a resposta esperada com cada tipo de anticorpos administrado? 
b. A resposta observada dependeria do animal ser ou não alérgico? Explique. 
 28
AULA 12 
 
Tolerância imunológica e Autoimunidade 
 
 
Logo no início do século passado, Paul Ehrlich, percebeu que a resposta protetora montada 
pelo sistema imunológico poderia dar errado e, em vez de reagir contra antígenos 
estranhos, poderia focar seus ataques sobre auto-antígenos ou antígenos próprios. Ele 
denominou essa condição de "horror autotóxico." Entendemos agora que, embora os 
mecanismos de auto-tolerância normalmente consigam proteger um indivíduo de células 
potencialmente auto-reativas, há momento em que as falhas ocorrem. Estas falhas 
resultam em uma resposta inadequada do sistema imunológico contra moléculas e tecidos 
próprios, e são, portanto, denominados auto-imunidade. 
Nos anos 1960, acreditava-se que todos os linfócitos auto-reativos eram eliminados 
durante o seu desenvolvimento na medula óssea ou no timo e que a falha em eliminar 
estes linfócitos levaria a conseqüências ou eventos auto-imunes. Desde o final de 1970, um 
amplo conjunto de evidências experimentais tem desmontado essa crença, mostrando que 
nem todos os linfócitos auto-reativos são eliminados durante a maturação das células T e 
células-B. Em vez disso, indivíduos saudáveis normais têm demonstrado possuir linfócitos 
auto-reativos maturos, e em recirculação. Dado que a presença destes linfócitos auto-
reativos na periferia não resulta inevitavelmente em reações auto-imunes, a sua atividade 
é regulada em indivíduos normais através da anergia clonal ou supressão clonal. Uma 
deficiência nestes mecanismos de regulação pode levar à ativação de clones auto-reativos 
de células T ou células B, gerando uma resposta humoral ou mediada por células contra 
antígenos próprios. Essas reações podem causar sérios danos às células e órgãos, e por 
vezes com consequências fatais. Às vezes, os danos às auto-células ou órgãos são causados 
por anticorpos, em outros casos, as células T são as culpadas. Por exemplo, uma forma 
comum de auto-imunidade é a lesão tecidual por mecanismos similares às reações de 
hipersensibilidade do tipo II. Na aula anterior foi mostrado que as reações de 
hipersensibilidade do tipo II implicam na destruição de células próprias mediada por 
anticorpos. A Anemia Hemolítica Auto-Imune (AHAI) é um excelente exemplo de uma 
doença auto-imune. Nesta doença, os antígenos nas células vermelhas do sangue são 
reconhecidos por auto-anticorpos, o que resulta na destruição destas células, o que 
resulta em anemia. Autoanticorpos também são os principais efetores na tireoidite de 
Hashimoto, na qual anticorpos reagem com antígenos presentes no tecido tireoidiano, 
 29
como a peroxidase da tireóide e tireoglobulina levando a uma destruição tecidual grave. 
Outras doenças auto-imunes que envolvem auto-anticorpos estão listados na Tabela 1. 
 
Tabela 1 – Algumas doenças auto-imunes em humanos* 
Doença Órgão Resposta imune 
Doenças auto-imunes órgão-específica 
Doença de Addison Células Adrenais Auto-anticorpos 
AHAI Hemácias Auto-anticorpos 
Sindrome de GoodPasture Rins Auto-anticorpos 
Doença de Graves Tireóide (receptores) Auto-anticorpos (estimulo) 
Tireoidite de Hashimoto Tireóide Auto-anticorpos, Células TDTH 
Purpura Trombocitopenica 
idiopática Plaquetas Auto-anticorpos 
DM insulino-dependente Celulas Pancreáticas B Auto-anticorpos, Células TDTH 
Miocardite autoimune Coração Auto-anticorpos 
Anemia perniciosa Células gástricas Auto-anticorpos 
Gromerulonefrite 
pósestreptocócica Rins Complexo antígeno-Anticorpos 
Infertilidade espontânea Esperma Auto-anticorpos 
Doenças auto-imunes sistêmicas 
Espondilite anquilosante Vértebras Imunocomplexo 
Esclerose múltipla Cérebro Células Th1 e CD8+, Auto-anticorpos 
Artrite reumatóide Tecido conectivo Células T, Auto-anticorpos 
Esclerodermia Coração, pulmão, TGI, Rins Auto-anticorpos 
Sindrome de Sjögren Glandulas em geral Auto-anticorpos 
Lupus eritematoso sistêmico DN, proteína nucleares, RBC Auto-anticorpos, Imunocomplexo 
* Adaptado de Kuby Immunology. 
 
Muitas doenças auto-imunes são caracterizadas pela destruição tecidual mediada por 
células T diretamente. Um exemplo bem conhecido é a artrite reumatóide, nas quais as 
células T auto-reativas atacam o tecido das articulações, causando uma reação 
inflamatória que resulta em edema e destruição tecidual. Outros exemplos incluem o 
diabetes mellitus insulino-dependente e esclerose múltipla (Tabela 1). 
Esta aula abordará algumas doenças auto-imunes humanas comuns. Estes podem serdivididos em duas grandes categorias: órgãos específicos e sistêmicos doença auto-imune 
(Tabela 1). Essas doenças afetam entre 5% e 7% da população humana, muitas vezes 
causando doenças crônicas debilitantes. 
 30
Exercícios 10 e 11 
1. Comente as possíveis razões pelas quais mulheres são mais susceptíveis às doenças 
autoimunes do que homens. 
 
2. Para cada uma das seguintes doenças abaixo selecione a característica mais 
apropriada listada (a-l): 
 
( ) Encefalite autoimune experimental (EAE) ( ) Tireoidite de Hashimoto 
( ) Síndrome de Goodpasture ( ) Doença de Gravis 
( ) Miastenia Gravis autoimune experimental ( ) Esclerose múltipla 
( ) Lupus eritematoso sistêmico ( ) Artrite reumatóide 
( ) Diabete mellitus I (insulino dependente) ( ) Miastenia gravis 
( ) Anemia hemolítica autoimune ( ) Anemia perniciosa 
 
a. Auto-anticorpos contra fator intrínseco bloqueiam a absorção de vitamina B12; 
b. Auto-anticorpos contra receptor de acetilcolina; 
c. Reação celular Th1 contra antígenos tireoidianos; 
d. Auto-anticorpos contra antígenos de RBC (Red Blood Cells – Hemácias); 
e. Ativação de linfócitos T contra mielina; 
f. Induzida por injeção de proteína básica de mielina mais adjuvante completo de 
Freund; 
g. Auto-anticorpo contra IgG; 
h. Auto-anticorpos contra membrana basal; 
i. Auto-anticorpos contra DNA ou proteínas associadas ao DNA; 
j. Auto-anticorpos contra receptor TSH; 
k. Induzida pela injeção de receptores de acetilcolina; 
l. Resposta celular Th1 contra células pancreáticas β; 
 
3. Mimetismo molecular é um dos mecanismos propostos para o desenvolvimento de 
autoimunidade. O que é o mimetismo molecular? E por que pode causar 
autoimunidade? 
 
4. Comente a seguinte afirmação: Infecções virais localizadas podem contribuir para o 
desenvolvimento de doença autoimune órgão específico. 
 
5. Anticorpos monoclonais têm sido administrados para a terapia de várias doenças 
autoimunes em modelos animais. De acordo com seus conhecimentos, comente qual 
seria a racional para esse tipo de tratamento? 
 
6. Indique se cada uma das seguintes afirmações é verdadeira ou falsa. Se você 
considera falsa, explique o porquê. 
 
a. As células Th1 têm sido associadas ao desenvolvimento de autoimunidade. 
b. A imunização de camundongos com IL-12 evita a indução de EAE após a injeção de 
proteína básica de mielina mais adjuvante. 
c. Indivíduos com anemia perniciosa produzem anticorpos contra o fator intrínseco. 
d. Um defeito no gene FAS pode reduzir a morte celular programada por apoptose. 
 31
AULA 13 
 
Imunodeficiência – AIDS e Vacinas 
 
Como qualquer sistema complexo multi-componente, o sistema imunológico está sujeito a 
falha de algumas ou de todas as suas partes. Essa falha pode ter conseqüências terríveis. 
Quando o sistema perde seu sentido ou capacidade de discriminar o próprio e começa a 
atacar células e tecidos do hospedeiro, o resultado é a auto-imunidade, que foi abordada 
na aula anterior. Quando o sistema imune ¨erra¨ em não proteger o hospedeiro de agentes 
causadores de doenças ou de células malignas, a resultado é de imunodeficiência, que é o 
assunto desta aula. A condição resultante de um defeito genético ou de desenvolvimento 
no sistema imunológico é chamada de imunodeficiência primária. Em tal condição, o 
defeito está presente ao nascimento, embora possa não se manifestar até mais tarde na 
vida. Já a imunodeficiência secundária ou imunodeficiência adquirida, é a perda da função 
imune como resulotado da exposição a vários agentes, seja químico, físico ou mesmo 
biológico. A mais comum imunodeficiência secundária é síndrome da imunodeficiência 
adquirida, ou SIDA, que resulta da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana 1 (HIV-
1). Segundo relatório da UNAIDS de 2010 há aproxidamente 34 milhoes de pessoas 
infectadas pelo vírus do HIV no mundo, a AIDS e suas complicações mataram 1,8 milhões 
de pessoas, e a infecção pelo HIV continua a se espalhar para um número estimado de 
10.000 pessoas por dia. Pacientes com AIDS, como outros indivíduos com imunodeficiência 
grave, correm riscos de infecção com os chamados agentes oportunistas, o que piora a 
situação destes pacientes. Estes são microorganismos que podem abrigar indivíduos 
saudáveis, sem conseqüências danosas, mas que provocam a doença em pacientes com 
função imunitária comprometida. A primeira parte desta aula descreve as 
imunodeficiências primárias comuns, analisa o progresso na identificação dos defeitos 
genéticos que estão por trás desses distúrbios, e considera algumas abordagens para o seu 
tratamento, incluindo o uso inovador de terapia genética. Modelos animais de 
imunodeficiência primária também são relatados. O restante desta aula abordará a 
imunodeficiência adquirida, com uma forte ênfase na infecção por HIV, AIDS, e a situação 
atual de estratégias terapêuticas e de prevenção para combater esta fatal 
imunodeficiência adquirida. 
A disciplina de imunologia tem sua raiz em ensaios de vacinação realizados por Edward 
Jenner e Louis Pasteur. Desde os esforços pioneiros, as vacinas têm sido desenvolvidas 
para muitas doenças que antes eram grandes aflições da humanidade. A incidência de 
 32
doenças como a difteria, o sarampo, caxumba, coqueluche (tosse convulsiva), rubéola, 
poliomielite e tétano tem diminuído drasticamente, a vacinação se tornou um 
procedimento de saúde muito comum. Claramente, a vacinação é uma arma de baixo 
custo para prevenção de doenças. Talvez em nenhum outro caso, os benefícios da 
vacinação tenham sido tão dramaticamente evidentes, como a erradicação da varíola, um 
dos flagelos mais terríveis da humanidade. Desde outubro 1977, nem um único caso de 
varíola naturalmente adquirida tem sido relatado em qualquer lugar do mundo. 
Igualmente animadora é a erradicação da poliomielite. O último caso de poliomielite 
adquirida naturalmente no Hemisfério Ocidental ocorreu no Peru em 1991, a Organização 
Mundial da Saúde (OMS) prevê que a poliomielite paralítica será erradicada em todo o 
mundo dentro dos próximos anos. Entretanto, alguns países asiáticos (Índia, Afeganistão e 
Paquistão) e africanos (Nigéria) ainda permanecem endêmicos para o vírus da pólio e 
outros possuem o vírus importado ou com a transmissão re-estabelecida, o que tem 
atrasado a erradicação completa da doença. Uma nova adição às armas contra a doença 
na infância é uma vacina contra a pneumonia bacteriana, uma das principais causas de 
morte infantil. A necessidade de vacinas contra outras doenças permanece atual. 
Todo ano milhões de pessoas em todo o mundo morrem de malária, tuberculose e AIDS, 
doenças para as quais não existem vacinas eficazes. É estimado pela Organização Mundial 
da Saúde que 10 mil pessoas por dia, ou 2,6 milhões por ano, são infectados pelo HIV-1, o 
vírus causador da AIDS. Uma vacina eficaz poderia ter um enorme impacto sobre o 
controle desta trágica propagação de morte e doença. Além dos desafios apresentados 
pelas doenças para as quais não existem vacinas, há ainda a necessidade de melhorar a 
segurança e a eficácia das vacinas atuais e encontrar maneiras de reduzir seus custos e 
aplicá-los de forma eficiente a todos os que delas necessitam especialmente em países 
subdesenvolvidos e em desenvolvimento no mundo. A OMS estima que milhões de mortes 
infantis no mundo sejam devidas a doenças que poderiam ser prevenidas por vacinas já 
existentes. 
O caminho para o êxito no desenvolvimento de uma vacina que pode ser aprovada para 
uso humano, fabricada a um custo razoável, e eficiente para as populações em risco é 
caro, longo e tedioso. Procedimentos para a fabricação de materiais que podem ser 
testados em seres humanos e as formas em que são testadas em ensaios clínicossão 
regulados de perto. Mesmo aquelas vacinas que sobrevivem aos testes iniciais e são 
aprovados para uso em humanos não são garantidas encontrar o seu caminho para o uso 
disseminado. A experiência tem mostrado que nem todo candidato a vacina que tenha sido 
bem sucedido em estudos in vitro ou em animais de laboratório consegue previnir a 
 33
doença em humanos. Algumas potenciais vacinas causam efeitos colaterais inaceitáveis, e 
algumas podem até piorar a doença para a qual elas foram feitas para combater. Vacinas 
de vírus vivos são ameaças especiais para pessoas com imunodeficiência primária ou 
adquirida. Há uma necessidade absoluta de testes rigorosos, porque as vacinas serão dadas 
a um grande número de pessoas e efeitos colaterais adversos, mesmo aqueles que ocorrem 
com freqüência muito baixa, devem ser ponderados com o benefício de proteção potencial 
fornecido pela vacina. 
O desenvolvimento de vacinas começa com a pesquisa básica. Recentes avanços na 
imunologia e na biologia molecular têm levado a eficácia de novas vacinas com estratégias 
promissoras para encontrar novos candidatos vacinais. O conhecimento das diferenças de 
epitopos reconhecidos por células T e B permitiu que imunologistas começassem a projetar 
vacinas para maximizar a ativação de ambos os braços do sistema imunológico. Logo que 
as diferenças nas vias de processamento de antígeno se tornaram evidentes, os cientistas 
começaram a projetar vacinas e utilizar adjuvantes que maximizaram a apresentação de 
antígenos por moléculas de MHC da classe I ou II. As novas técnicas de engenharia genética 
poderão e já vêm sendo utilizadas para desenvolver vacinas maximizando a resposta imune 
aos epítopos selecionados e também para simplificar o esquema de vacinação. Esta aula 
ábordará de modo geral as vacinas atualmente em uso e as estratégias de vacinação, 
incluindo desenhos experimentais que podem levar às vacinas do futuro, bem como os 
impedimentos para o desenvolvimento de vacinas para as principais doenças da 
humanidade. 
Exercícios 12 e 13 
1. Indique se cada uma das afirmações abaixo é falsa ou verdadeira. Se falsa explique o 
porquê. 
 
a. A síndrome de DiGeorge é uma anormalidade congênita resultante da ausência do timo. 
b. A agamaglobulinemia ligada ao X (XLA) é uma imunodeficiência combinada envolvendo 
linfócitos T e B. 
c. Uma maior susceptibilidade às infecções virais representa a principal característica das 
imunodeficiências do sistema fagocítico. 
d. Na doença granulomatosa crônica, o defeito base está em um citocromo ou uma 
proteína associada. 
e. Injeções de imunoglobulinas são indicadas para tratamento de indivíduos com XLA. 
f. Múltiplos defeitos têm sido identificados em portadores de imunodeficiência combinada 
severa (SCID). 
g. Camundongos com SCID carecem de linfócitos T e B funcionais. 
h. Camundongos com fenótipo de SCID-like podem ser produzidos com “knockout” dos 
genes RAG (Genes das enzimas de ativação de recombinação). 
i. Crianças nascidas com SCID frequentemente manifestam infecções recorrentes por 
bactérias encapsuladas nos primeiros meses de vida. 
 34
j. A falha na expressão de moléculas MHC-II em pacientes com síndrome do linfócito 
“bare” afeta apenas a imunidade celular. 
 
2. A figura abaixo apresenta algumas etapas no desenvolvimento das células do sistema 
imunológico. As setas indicam o tipo celular cuja função está defeituosa ou a etapa de 
desenvolvimento ausente em uma imunodeficiência em particular. Identifique o tipo 
celular defeituoso ou a etapa de desenvolvimento associada com cada uma das seguintes 
deficiências. Use cada número apenas uma vez. 
 
 
 
a. Doença granulomatosa crônica e. Hipogamaglobulinemia variável comum 
b. Síndrome do linfócito de “Bare” f. Agamaglobulinemia ligada ao X (SLA) 
c. Agranulocitose congênita g. deficiência da adesão leucocitária (LAD) 
d. Disgênese reticular h. Imunodeficiência combinada severa (SCID) 
 
3. Células granulocíticas de pacientes com LAD (deficiência de adesão leucocitária) 
expressam quantidade reduzidas de três moléculas integrinas designadas CR3, CR4 e LFA-
1. 
a. Qual a natureza do defeito que resulta na expressão reduzida ou na total 
ausência destes receptors em pacientes com LAD? 
b. Qual a função normal da molécula integrina LFA-1? Dê exemplos específicos? 
 
4. Por que o vírus do HIV leva ao desenvolvimento de uma imunodeficiência adquirida? 
 
5. Certas quimiocinas tem mostrado efeitos supressores na infecção de células pelo HIV, e 
outras citocinas pró-inflamatórias aumentam a infecção celular. Qual explicação você 
sugere para estes achados?