Fisiopatologia da Doença Alzheimer

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Fisiopatologida da
doença de Alzheimer 143
Fisiopatologia da doença de Alzheimer
Ricardo Nitrini
Leonel Tadao Takada
20
Capítulo
Neste capítulo são apresentados dois aspectos com-
plementares da fi siopatologia da doença de Alzheimer. Em 
primeiro lugar, são abordadas as principais hipóteses teó-
ricas aventadas para explicar as modifi cações que ocorrem 
no sistema nervoso central (SNC) e causam a doença. Em 
seguida, é discutida a origem dos sintomas e sinais, tendo 
por base os métodos de correlação anatomoclínica.
Recomenda-se, para melhor compreensão, que a lei-
tura deste capítulo seja precedida pelo capítulo 10: Neu-
ropatologia das demências, deste livro.
FISIOPATOLOGIA DAS MODIFICAÇÕES DO 
SNC NA DOENÇA DE ALZHEIMER 
Neuropatologia da doença de Alzheimer
A DA é uma doença neurodegenerativa que se carac-
teriza, do ponto de vista macroscópico, por atrofi a predo-
minantemente cortical, mais acentuada no lobo temporal, 
principalmente na formação hipocampal, e que se acom-
panha de aumento difuso dos sulcos e fi ssuras corticais 
devido à redução dos giros. As áreas corticais límbicas, pa-
ralímbicas e do córtex de associação são mais comprometi-
das desde o início, ao passo que nas áreas primárias, como 
o córtex motor ou o visual ou o auditivo, são poupados até 
as fases mais avançadas (Mesulam, 2000). 
Do ponto de vista microscópico, há redução do nú-
mero de neurônios e de sinapses, e duas alterações que 
marcam a doença: as placas senis e os emaranhados neu-
rofi brilares (ENF). As placas senis são denominadas neurí-
ticas quando contêm neuritos – fragmentos de axônios ou 
de dendritos – em degeneração ou distrófi cos; quando não 
contêm neuritos distrófi cos são chamadas placas difusas. 
Outras alterações menos importantes para o diagnóstico e 
para a fi siopatologia de acordo com as teorias atuais são os 
corpúsculos de Hirano e a degeneração grânulo-vacuolar 
(Duyckaerts & Dickson, 2003). 
Mecanismos de morte neuronal nas doenças 
neurodegenerativas
Cada processo neurodegenerativo causa perda seleti-
va de populações neuronais específi cas. Por exemplo, na 
doença de Parkinson, são os neurônios dopaminérgicos da 
parte compacta da substância negra que são predominan-
temente afetados ao passo que nas degenerações cerebela-
res são o córtex cerebelar ou núcleos ou tratos cerebelares 
os mais atingidos, dependendo da doença degenerativa ce-
rebelar. A perda seletiva de grupamentos neuronais causa 
quadros clínicos peculiares que permitem o diagnóstico 
clínico dessas doenças (Dickson, 2003). 
As principais hipóteses que buscam explicar a morte 
neuronal nas doenças neurodegenerativas estão na Tabela 
20.1.
Demências – enfoque multidisciplinar:
das bases fi siopatológicas ao diagnóstico e tratamento144
Tabela 20.1 – Morte neuronal nas doenças 
neurodegenerativas 
 Estresse oxidativo
 Morte celular programada
 Agregação de proteínas
 Distúrbio na degradação de proteínas
 Distúrbio mitocondrial
Sem pretender discutir extensamente todas essas hi-
póteses, que sempre admitem a interação de fatores gené-
ticos e ambientais em sua gênese, concentraremos nossa 
atenção sobre a atualmente considerada mais provável: a 
que admite que a DA seja um processo decorrente da agre-
gação anormal de proteínas. 
Outros mecanismos de morte neuronal parecem es-
tar presentes da DA, como fatores independentes, assim 
como consequência da agregação anormal de proteínas. 
Comentando brevemente, cabe salientar a importância 
que se tem dado mais recentemente ao estresse oxidativo e 
disfunção mitocondrial na fi siopatologia da doença (Quer-
furth & LaFerla, 2010). Na DA, a presença de proteínas 
anômalas – particularmente o peptídeo beta-amiloide e 
que será comentado a seguir – pode ser um desencadeante 
de estresse oxidativo (com formação de espécies reativas 
de oxigênio e nitrogênio) que, por sua vez, é fator impor-
tante para ocorrência de injúria mitocondrial. A falência 
mitocondrial que se segue – que também parece ocorrer 
por ação tóxica direta do peptídeo beta-amiloide – levaria 
a perda sináptica e morte celular. 
Quanto à hipótese de morte neuronal programada, 
ou apoptose, sabe-se que ela pode ocorrer, porém seu papel 
etiológico na DA não está esclarecido (Calissano e cols., 
2009). A ocorrência de apoptose é mediada por caspases, 
que são enzimas ativadas em resposta ao estímulo apoptó-
tico e que são as “executoras” do processo (Roth, 2003). 
Existem evidências cada vez mais fortes de que dis-
túrbios no sistema de degradação de proteínas, denomi-
nado ubiquitina-proteassoma, formam a base de algumas 
doenças neurodegenerativas, como a doença de Parkinson, 
por exemplo. A idade pode reduzir a função do sistema 
de degradação e propiciar o acúmulo de agregados protei-
cos tóxicos. Esta hipótese, embora plausível, como, aliás, 
todas as demais, não é considerada muito importante na 
fi siopatologia da DA. 
O metabolismo mensurado por meio do consumo de 
glicose está cronicamente reduzido em algumas regiões 
corticais, principalmente nas áreas de associação situa-
das posteriormente nos lobos temporais e parietais, antes 
mesmo que existam alterações neuropatológicas da DA 
detectáveis nessas regiões (Reiman e cols., 1996). As alte-
rações do metabolismo causam distúrbios dos mecanismos 
de reparação constante (plasticidade) que são mais neces-
sários com o avanço da idade e podem contribuir para a 
neuropatologia da DA (Roses & Saunders, 2006; Huang 
& Mahley, 2006).
O achado epidemiológico inicial de que o uso crôni-
co de anti-infl amatórios em pacientes com artrite estava 
relacionada a uma redução no risco de desenvolver DA 
(McGeer e cols., 1990) gerou a hipótese de que fatores 
infl amatórios estavam relacionados à fi siopatologia da DA. 
Evidências sugerem que na DA ocorre ativação de micró-
glia e astrócitos, que liberam citocinas infl amatórias e rea-
gentes de fase aguda, e, juntamente com o peptídeo beta-
amiloide, levam à lesão neuronal e à quebra da barreira 
hemato-encefálica (Heneka & O’Banion, 2007; Querfurth 
& LaFerla, 2010). Alguns autores, no entanto, questionam 
se a presença de atividade infl amatória em modelos expe-
rimentais de DA são causa da doença, agente promotor ou 
ainda um mecanismo protetor (Wyss-Coray, 2006).
Agregação de proteínas 
Agregação de proteínas formando complexos com 
potencial tóxico é um mecanismo comum em doenças 
neurodegenerativas, que ocorre, além da DA na doença de 
Huntington (huntingtina), doença de Parkinson (alfa-si-
nucleína), doença de Pick (proteína tau) e nas doenças pri-
ônicas (príon). Mutações situadas nos genes que codifi cam 
essas proteínas causam variantes familiais destas doenças.
Na DA são duas as principais proteínas que formam 
agregados: a proteína ou peptídeo beta-amiloide, que se 
situa nas placas senis, e a proteína tau que se localiza prin-
cipalmente nos emaranhados neurofi brilares (Trojanowski, 
2003).
Peptídeo beta-amiloide
O principal constituinte da placa senil é um peptí-
deo de 42 aminoácidos (39 a 43, na verdade, mas o de 
42 aminoácidos encontra-se em maior quantidade) depo-
sitado na forma de polímeros que formam fi brilas mais 
ou menos organizadas e que adquirem as características 
físico-químicas de amiloide. A DA pode ser considerada 
uma amiloidose, grupo bastante heterogêneo de doenças 
caracterizadas pela presença de material amiloide no te-
cido, um depósito constituído por proteínas ou peptídeos 
com estrutura alterada (misfolded) com predomínio da con-
formação beta-pregueada em relação à alfa-helicoidal. Os 
depósitos amiloides têm capacidade de birrefringência (al-
teram a luz polarizada) e coram-se pela tiofl avina S e pelo 
vermelho-Congo (Duyckaerts & Dickson, 2003). 
Parte considerável do peptídeo beta-amiloide das 
placas senis da DA encontra-se sob a forma depolímeros 
Fisiopatologida da
doença de Alzheimer 145
com menor número de unidades – os oligômeros, como 
veremos mais adiante. 
A principal hipótese atual admite que o depósito 
de peptídeo beta-amiloide é responsável pelo desencade-
ar do processo patológico da DA _ a teoria da cascata do 
amiloide. Este peptídeo é um fragmento de uma prote-
ína maior, denominada proteína precursora do amiloide 
(APP, do inglês amyloid precursor protein) que é codifi cada 
por um gene localizado no cromossoma 21. A APP é uma 
proteína de 695 a 770 aminoácidos que contém uma pe-
quena porção carboxi-terminal intracitoplasmática, uma 
pequena porção intra ou transmembrana, ao passo que 
a porção amino-terminal situa-se no espaço extracelular 
(Fig. 20.1). O fragmento amiloidogênico beta-amiloide 
é constituído por um peptídeo de 39 a 43 aminoácidos 
que se situa, em parte, no segmento intramembrana e, 
em parte, no segmento extracelular da APP. A APP so-
fre clivagem, mediada por enzimas, resultando diferentes 
polipeptídeos. A clivagem mais comum segue a via deno-
minada não-amiloidogênica, com a alfa-secretase, e ocorre 
na transição dos segmentos intramembrana e extracelular, 
cindindo, portanto, o fragmento beta-amiloide e liberan-
do todo o componente extracelular denominado APPs (ou 
APP secretado). Na clivagem do APP por esta via, como 
o peptídeo é cindido ao meio, não há possibilidade de que 
esse peptídeo se deposite e, a doença não ocorreria.
Alternativamente, na via denominada amiloidogê-
nica, a APP é cindida externamente ao fragmento beta-
amiloide (pela enzima beta-secretase, também denomina-
da BACE1 – ß-site APP-cleaving enzyme) e no segmento 
intramembrana (pela gama-secretase), liberando o pep-
tídeo beta-amiloide. Todas as mutações do gene da APP 
associadas à DA familial resultam em substituições de 
aminoácidos situados dentro ou adjacentes ao fragmento 
beta-amiloide (Bertram & Tanzi 2003), que acarretam 
predomínio da via amiloidogênica, com superprodução do 
peptídeo beta-amiloide, particularmente do peptídeo com 
42 aminoácidos, que forma fi brilas mais facilmente e é 
mais amiloidogênico. Outras mutações conhecidas, como 
as das pré-senilinas, também amplifi cam a via amiloido-
gênica. 
O peptídeo beta-amiloide exibe efeitos tóxicos em 
cultura de células promovendo potencialização de amino-
ácidos excitatórios, aumento do cálcio intracelular, gera-
ção de radicais livres e ativação da microglia e de fatores 
do complemento, além de ter efeito tóxico sobre sinapses 
(Selkoe, 2006).
A teoria da cascata do amiloide encontra respaldo 
principalmente nos dados de estudos genéticos. Nos raros 
casos de mutações do gene da APP, DA manifesta-se em 
todos os casos. DA autossômica dominante condicionada 
por mutações da pressenilina 1 é mais frequente que a cau-
sada por mutação da APP, e sabe-se que a pressenilina faz 
parte da complexa estrutura da enzima gama-secretase.
Esta teoria explica também porque DA é muito fre-
quente em adultos com síndrome de Down: a trissomia 
do cromossoma 21 aumenta em 50% a possibilidade de 
ser produzida a APP e consequentemente o peptídeo beta-
amiloide (Blass & Poirier,1996). 
Fig. 20.1 – Representação esquemática da via não-amiloidogênica (A) e da via amiloidogênica (B).
APP: proteína precursora do amiloide; APPs: fragmento secretado da APP (α e β).
A B
Demências – enfoque multidisciplinar:
das bases fi siopatológicas ao diagnóstico e tratamento146
Emaranhados neurofi brilares
Os ENFs são depósitos intracelulares neuronais que 
contêm como principal componente uma proteína nor-
malmente presente nos neurônios, mas que na DA encon-
tra-se anormalmente hiperfosforilada (por ação de quina-
ses como GSK-3β [glycogen synthase kinase 3] e cdk5/p25 
[cyclin dependent kinase e sua subunidade p25]) (Querfurth 
& LaFerla, 2010). A proteína tau é importante para man-
ter a integridade do sistema dos microtúbulos que fazem o 
transporte de fatores trófi cos, neurotransmissores e proteí-
nas entre o corpo celular e dendritos e axônios e vice-versa. 
Quando hiperfosforilada não se liga às proteínas dos mi-
crotúbulos, agrega-se na forma de fi lamentos helicoidais 
pareados e acumula-se no pericário. Com a perda de esta-
bilidade dos microtúbulos, o transporte por este sistema é 
comprometido e o neurônio perde progressivamente suas 
conexões e caminha para a morte celular (Iqbal & Grudke-
Iqbal, 2006). 
Muitos autores acreditam que a hiperfosforilação da 
proteína tau seja mais importante na gênese da DA do que 
o depósito do peptídeo beta-amiloide. Um dos argumen-
tos mais fortes dos pesquisadores jocosamente denomina-
dos tauístas reside na correlação mais estreita que existe 
entre os ENFs e o quadro clínico da DA. Exemplifi ca 
esta última afi rmação o emprego habitual na maioria dos 
centros de pesquisa dos critérios de Braak para a classifi -
cação dos estágios evolutivos clínico-patológicos da DA
(Braak & Braak, 1991). Estes critérios baseiam-se apenas 
na quantidade e distribuição dos ENFs e não levam em 
conta a presença de PSs. Além disso, a correlação entre o 
número ou área de PSs e comprometimento cognitivo tem 
sido fraca ou pelo menos mais fraca do que a observada 
com os ENFs (Mesulam, 2000; Duyckaerts & Dickson, 
2003). 
A pendência entre tauistas e baptistas (de beta-amyloid 
protein) ainda persiste, mas arrefecida por hipóteses mais 
recentes, como veremos a seguir. 
Os baptistas argumentam que, enquanto mutações 
do gene da APP causam DA, mutações no gene da pro-
teína tau podem causar demência, mas não a doença de 
Alzheimer e que em condições em que há grande número 
de ENFs, como na demência pugilística, não há aumento 
das PSs. Os tauistas contra-argumentam que nem sempre 
os depósitos de peptídeo beta-amiloide são seguidos de 
ENFs, como por exemplo, em alguns casos clínico-pato-
lógicos descritos na literatura e em animais transgênicos 
com mutações do gene de APP, em que há depósitos de 
peptídeo beta-amiloide, mas não há ENFs.
Ainda podemos encontrar outras possíveis falhas na 
teoria da cascata amiloide. Em primeiro lugar, a ausência 
de tratamentos efi cazes em modifi car a evolução da DA ba-
seados na hipótese amiloide até o momento pode ser con-
siderada uma evidência contra essa teoria. Por outro lado, 
essa falha não pode ser considerada evidência irrefutável 
contra a teoria amiloide, uma vez que pode haver falhas 
metodológicas nos estudos, ou ainda vias fi siopatológicas 
ainda não descobertas, relacionadas à cascata amiloide que 
interferem nos resultados. É interessante ainda comentar 
sobre os resultados de estudo sobre os pacientes que rece-
beram imunização com A-beta42 e faleceram alguns anos 
após (Holmes e cols., 2008), ainda que pequeno e sujeito 
a viés. Dos pacientes que receberam a vacina, oito foram 
submetidos a estudo neuropatológico. Nesses pacientes, 
a carga de A-beta no cérebro era menor que a de cérebros 
de indivíduos não imunizados, pareados por idade. No 
entanto, sete dos oito pacientes encontrava-se em estágio 
avançado de demência antes do óbito, mesmo os que apre-
sentavam redução quase completa de placas. 
Recentemente, tem sido proposto que formas fi lbri-
lares de A-beta podem desencadear modifi cações na prote-
ína tau, incluindo sua fosforilação (Sorrentino & Bonavita, 
2007). Para isso, há evidências experimentais de que oli-
gômeros de A-beta induzem hiperfosforilação de proteí-
na tau (De Felice e cols., 2008). Outros autores sugerem, 
ao contrário da teoria vigente em que a hiperfosforilação 
da proteína tau ocorre como decorrência da ativação da 
cascata amiloide (modelo em série), que as modifi cações 
do peptídeo A-beta e da proteína tau ocorreriam em vias 
separadas (ou “dual pathways”), estas sim, interconectadas 
por mecanismos geradores em comum (como por exemplo, 
a apolipoproteína E) (Small & Duff, 2008).Essas teorias, 
entretanto, não são ainda amplamente aceitas.
Apesar do extraordinário progresso no conhecimento 
da DA nos últimos 40 anos, causa certo desalento consta-
tar que ainda não conhecemos bem como as PSs e os ENFs, 
os principais achados de Alois Alzheimer há um século, 
ainda não sejam perfeitamente integrados em teoria con-
sistente e aceita pela maioria dos pesquisadores. 
Um foco sobre as sinapses
Mais recentemente, a hipótese que desloca o centro 
das atenções dos neurônios para as sinapses tem adquirido 
força. A equipe dirigida por Robert Terry, da Universi-
dade da Califórnia, San Diego, vem demonstrando, des-
de 1991, mediante o uso de sinaptofi sina, um marcador 
sináptico, que a redução do número de sinapses na DA 
é a alteração neuropatológica que melhor se correlaciona 
com os distúrbios neuropsicológicos (Terry e cols., 1991). 
Estudos têm demonstrado que as alterações sinápticas 
ocorrem precocemente na DA e que disfunção sináptica é 
evidente e ocorre muito antes do que a perda de sinapses 
ou de neurônios (Masliah e cols., 2001; Coleman e cols., 
2004). Uma redução do número de sinapses no hipocampo 
pode ser observada já em pacientes com comprometimen-
to cognitivo leve (Scheff e cols., 2006).
Fisiopatologida da
doença de Alzheimer 147
Oligômeros da proteína beta-amiloide
Nos últimos anos, nova hipótese que pode conciliar 
baptistas e tauistas merece atenção cuidadosa. Como ante-
riormente descrito, o principal componente da PS é a pro-
teína beta-amiloide, mais corretamente denominado pep-
tídeo beta-amiloide e que é depositado na forma de fi brilas 
constituídas por polímeros deste peptídeo. Antes de serem 
depositados como fi brilas poliméricas, os peptídeos beta-
amiloide formam oligômeros solúveis com baixo número 
de monômeros. Estes oligômeros podem ser a chave para 
a compreensão de alguns fenômenos clínicos e patológicos 
até então inexplicáveis (Terry, 2001).
Sendo solúveis, podem ter efeitos em diversas regiões, 
extra e possivelmente intracelularmente (Terry, 2001). A 
concentração de oligômeros no cérebro de pacientes com 
DA atinge níveis 70 vezes maiores do que os observados 
em controles (Gong e cols., 2003) e a correlação com o 
comprometimento cognitivo é mais forte com as concen-
trações de oligômeros solúveis do que com a densidade de 
PSs (McLean e cols., 1999). Inicialmente foram identifi -
cados com o nome de ADDL (A-beta Derived Diffusible 
Ligands), pois foram encontrados ligados ao amiloide das 
placas senis. Estudos do grupo de Dennis Selkoe, de Har-
vard, demonstraram que oligômeros inibem a potenciação 
de longo prazo (long term potentiation, LTP) no hipocampo 
de ratos in vivo (Walsh e cols., 2002). Há evidências de que 
o peptídeo beta-amiloide age sobre receptores sinápticos 
(como receptores glutamatérgico NMDA, canais de cálcio 
e receptores nicotínicos) enfraquecendo a atividade sináp-
tica e promovendo um desbalanço entre LTP e LTD (long 
term depression – depressão de longo prazo). Além disso, o 
peptídeo beta-amiloide parece ser responsável por redução 
na atividade de fatores neurotrófi cos na sinapse, como a 
neurotrofi na p75 e fator de crescimento derivado de cére-
bro (BDNF – brain-derived neurotrophic factor) (Querfurth 
& LaFerla, 2010). A LTP é um dos mecanismos mais bem 
estudados entre os relacionados às modifi cações funcionais 
sinápticas responsáveis pela capacidade de memorização 
de informações. Os oligômeros também reduzem a den-
sidade de espinhas dendríticas em culturas de hipocampo 
(Selkoe, 2008). As evidências de que os oligômeros in-
terfi ram na função sináptica (e, talvez, em outras funções 
intracelulares), antes mesmo que ocorra lesão anatômica, 
permitem aventar proposições importantes, como que a 
detecção precoce da presença de oligômeros no cérebro 
(ou no líquido cefalorraquidiano ou no sangue) poderá ser 
método diagnóstico precoce da DA. Se e quando isso for 
possível, será um passo importante para que a prevenção 
primária da demência da DA se transforme em realidade. 
Mais recentemente, tem se dado atenção ao metabo-
lismo de glicose no cérebro e sua relação com DA. Sabe-se 
que neurônios que apresentam resistência à insulina (re-
sistência central) têm maior defi ciência de energia e são 
mais suscetíveis a insultos oxidativos. Também, níveis ele-
vados de glicose levam a lesões estruturais no hipocampo, 
ativam mecanismos de hiperfosforilação da proteína tau e 
inibem mecanismos de depuração (clearance) do peptídeo 
beta-amiloide no cérebro (Querfurth & LaFerla, 2010). 
Além disso, descobriu-se que a insulina tem papel prote-
tor na ligação dos oligômeros de A-beta nas sinapses e seus 
efeitos deletérios (De Felice e cols., 2009).
A teoria da cascata amiloide atualizada e 
implicações no tratamento
Tomando-se por base os conhecimentos mais recentes 
sobre o papel dos oligômeros de A-beta na fi siopatologia 
da doença de Alzheimer, considera-se que a cascata inicia-
se com perturbações nos níveis basais de proteína A-beta 
no cérebro, seja por aumento na produção de A-beta, por 
aumento na razão A-beta42/A-beta40 ou ainda redução 
da degradação ou depuração de A-beta (Haas & Selkoe, 
2007). Com o aumento dos níveis relativos de A-beta42, 
há um aumento da oligomerização do peptídeo, com dis-
função sináptica progressiva e permanente com perda de 
espinhas sinápticas e distrofi a neurítica. Paralelamente, 
inicia-se a deposição de amiloide em placas, inicialmen-
te difusas, e posteriormente, com acúmulo progressivo de 
formas fi brilares de A-beta e respostas infl amatórias lo-
cais (com microgliose e astrocitose). Com a evolução da 
patologia, estresse oxidativo, alteração na homeostase de 
determinados íons (como o cálcio) e outras alterações bio-
químicas ocorrem. Hiperfosforilação da proteína tau, com 
formação de emaranhados neurofi brilares ocorrem poste-
riormente na cascata, que culmina com falência energética 
(associada a disfunção mitocondrial), falência sináptica e 
neuronal difusa, morte neuronal e demência progressiva. 
A teoria da cascata amiloide tem dominado o desen-
volvimento de terapêuticas modifi cadoras de doença para 
DA. Como por exemplo, a teoria tem ensejado também 
ensaios terapêuticos como a vacina com peptídeo beta-
amiloide, cujo intuito foi o de promover a eliminação 
dos depósitos mediante a sensibilização do sistema imu-
nológico com consequente fagocitose por macrófagos. La-
mentavelmente o ensaio foi interrompido porque houve 
casos de encefalite muito provavelmente desencadeada por 
mecanismo auto-imunológico (Solomon, 2006). Por esse 
motivo, e estimulados pelos achados com imunização ati-
va, tem-se desenvolvido estudos com imunização passiva, 
ainda em andamento (Barten & Albright, 2008).
As enzimas alfa-secretase, beta-secretase e gama-se-
cretase já foram identifi cadas, e o aumento da atividade da 
primeira e/ou a redução da atividade das demais também 
têm sido ensaiadas. Entretanto, a interferência com essas 
enzimas pode ter efeitos colaterais; como por exemplo, a 
gama-secretase que cliva também receptores transmem-
brana da família Notch, o que pode levar a outros efeitos 
Demências – enfoque multidisciplinar:
das bases fi siopatológicas ao diagnóstico e tratamento148
indesejáveis (Wolfe, 2008; Barten & Albright, 2008). No 
entanto, em virtude de resultados iniciais favoráveis, al-
guns inibidores de gama-secretase estão em estudos fase 
III em humanos, como o LY-450139 (Fleisher e cols., 
2008). Outras tentativas terapêuticas têm sido realizadas, 
algumas ainda em fase de estudos e outras infelizmente 
com resultados negativos, como o emprego de modula-
dores da atividade da gama-secretase (como alguns anti-
infl amatórios não esteroidais), inibidores da agregação de 
A-beta ou ainda o uso de quelantes pela ligação do pep-
tídeo A-beta com metais (particularmente cobree zinco) 
e medicamentos que estimulam a degradação de A-beta 
(Barten & Albright, 2008). 
Um componente neurovascular da
doença de Alzheimer?
Recentemente, observou-se a ocorrência de desre-
gulação na unidade neurovascular (que inclui neurônios 
perivasculares, astrócitos, células endoteliais e células 
musculares lisas vasculares) nas fases iniciais da doença de 
Alzheimer. Sabe-se que o depósito do peptídeo beta-ami-
loide na doença de Alzheimer ocorre não apenas nas placas 
neuríticas, mas também em alta frequência nas paredes dos 
vasos sanguíneos (no que se denomina angiopatia amiloide 
cerebral). Oligômeros solúveis de Abeta podem ter efeitos 
não apenas neurotóxicos (como comentados previamente), 
porém também ter atividade vasculotóxica sobre células 
endoteliais e estimular vasoconstrição, com redução do 
fl uxo sanguíneo cerebral local (Benarroch, 2007; Kumar-
Singh, 2008). Além do mecanismo de hipoperfusão (que 
poderia levar a lesões isquêmicas e exacerbar o declínio 
cognitivo), a angiopatia amiloide cerebral pode ter papel 
na doença de Alzheimer pela redução da depuração (clea-
rance) do peptídeo beta-amiloide do cérebro, devido à obs-
trução de espaços perivasculares para drenagem de A-beta 
(Thal e cols., 2008). Receptores envolvidos no transporte 
do peptídeo A-beta pela barreira hemato-encefálica (outro 
modo de depuração do peptídeo), como o RAGE (receptor 
for advanced glycation end products) e LRP (low density lipopro-
tein receptor related protein 1), têm sido considerados como 
possíveis alvos no tratamento da DA (Zlokovic, 2008).
FISIOPATOLOGIA DOS SINTOMAS E SINAIS DA 
DOENÇA DE ALZHEIMER
Alterações iniciais da doença de Alzheimer
Embora os critérios mais utilizados exijam que o 
diagnóstico de DA baseie-se na presença de demência, na 
prática, esse diagnóstico pode ser formulado com razoável 
precisão muito antes. De fato, frente ao quadro típico de 
redução da capacidade de memorização de fatos recentes 
encontrada no comprometimento cognitivo do tipo am-
néstico, é alta a probabilidade de acerto do diagnóstico 
de DA.
Admite-se que a redução da capacidade de reter in-
formações seja decorrente principalmente do comprometi-
mento da formação hipocampal. Sabe-se que comprometi-
mento bilateral grave da formação hipocampal observado 
em outras doenças, como encefalites, lesões vasculares e 
traumáticas, tem como principal manifestação a amnésia 
para fatos recentes, com conservação da memória remota. 
Na DA existe também acometimento do núcleo basal de 
Meynert, de onde infl uxos colinérgicos projetam-se sobre 
o neocórtex e cuja lesão também causa défi cit de memori-
zação (Mesulam, 2000).
A correlação anatomoclínica mais evidente na DA 
é observada com o a densidade de ENFs, que nas fases 
pré-clínicas (estágios I e II de Braak) ocorrem quase ex-
clusivamente em estruturas do sistema límbico como o 
córtex entorrinal, em estruturas da formação hipocampal 
que inclui o córtex entorrinal, o subiculum e o hipocam-
po, além da amígdala, núcleo basal de Meynert e córtex 
temporopolar. Provavelmente, como a lesão ou disfunção 
da formação hipocampal não é tão grave como a observada 
em encefalites ou em lesões traumáticas, é necessário que 
os depósitos tenham ainda maior densidade nessas regiões 
e maior extensão, acometendo também áreas paralímbicas 
como os giros fusiformes e os giros temporais inferior e 
medial (estágios III e IV de Braak), para que as alterações 
clínicas ainda leves se manifestem de modo evidente (Bra-
ak & Braak, 1991; Mesulam, 2000).
Redução ou disfunção das sinapses poderia ser res-
ponsável por manifestações clínicas ainda mais precoces 
da DA: difi culdade de encontrar palavras, principalmen-
te nomes próprios, que pode preceder o aparecimento do 
declínio da capacidade de memorização por anos. Estas 
alterações podem ser causadas por oligômeros solúveis da 
proteína beta-amiloide (Terry, 2001). Entretanto, não se 
sabe se estas manifestações clínicas de fato precedem a di-
fi culdade de memorização na DA ou se são alterações co-
muns no envelhecimento sem signifi cado mais grave. 
Fase de demência leve
Na fase de demência leve, as alterações de memória 
fi cam mais evidentes e manifestam-se outras alterações, 
ainda leves, mas sufi cientes para permitir o diagnóstico 
de demência, que exige que, além da memória exista pelo 
menos mais uma função comprometida. Mais frequente-
mente são as funções executivas que se encontram afeta-
das. Por exemplo, surge difi culdade para fazer a declaração 
de imposto de renda, ou manter o extrato bancário atuali-
zado ou preparar um jantar um pouco mais elaborado do 
que o do cotidiano. Em parte, a redução da capacidade de 
concentração contribui para a disfunção executiva. 
Leve desorientação espacial e também leves distúr-
bios de linguagem, principalmente para escrita e para no-
meação, começam a fi car evidentes. 
Fisiopatologida da
doença de Alzheimer 149
Nesta fase, que corresponde ao estágio V de Braak, a 
densidade de ENFs no sistema límbico já é muito maior, 
e aparecem ENFs nas regiões neocorticais de associação 
como os giros temporais médio e superior (linguagem), 
córtex prefrontal, córtex retroesplênico, parietal posterior 
(disfunções executivas, desorientação espacial). Placas senis 
são evidentes no neocórtex nesta fase (Mesulam, 2000). 
Fase de demência moderada
Nesta fase, o indivíduo já depende de outrem para as 
atividades instrumentais da vida cotidiana, embora ain-
da possa ser capaz de autocuidado. Difi culdades de lin-
guagem são mais evidentes, podendo evoluir para afasia 
transcortical sensorial (caracterizada por difi culdades de 
compreensão verbal, presença de trocas de fonemas ou de 
palavras – as parafasias – e capacidade de repetição pre-
servada). 
Apraxia ideomotora e certo grau de agnosia visual 
e discalculia estão presentes. Corresponde ao estágio VI 
de Braak, em que todas as regiões neocorticais mostram 
grande densidade de ENFs, assim como de PSs (Mesulam, 
2000). O acometimento das áreas de associação unimo-
dais (visuais ou auditivas ou somnestésicas) e das áreas 
multimodais (da encruzilhada parieto-temporo-occipital 
e frontal dorso-lateral, por exemplo), são responsáveis pela 
intensidade da síndrome demencial.
Fase de demência grave
Nesta fase, o paciente é totalmente dependente. Com 
a evolução, o número de palavras inteligíveis emitidas re-
duzem-se a poucas por dia, é perdida a capacidade de con-
trolar esfíncteres, surge difi culdade para andar e mais tarde 
para engolir, manter-se sentado e mesmo para sorrir. 
Todas as áreas de associação estão densamente acome-
tidas por ENFs, há ENFs nos gânglios da base, o que pode 
explicar as difi culdades de marcha e de coordenação. Mes-
mo nesta fase, que corresponde ao estágio VI avançado de 
Braak, os córtices motor e sensorial contêm muito poucos 
ENFs (Mesulam, 2000). 
CONCLUSÕES
Houve enorme avanço na compreensão da fi siopa- �
togenia da DA.
A teoria da cascata do amiloide é a melhor hipótese �
teórica no momento.
Alguns fenômenos, como a redução precoce no �
metabolismo da glicose em áreas neocorticais e a 
melhor correlação clínica com os ENFs do que com 
as PSs, ainda não são convenientemente explicados 
pela teoria mais importante.
Novos desdobramentos teóricos poderão permitir �
compreender melhor a fi siopatogenia e novas te-
orias ou ampliação das atuais ocorrerão nos próxi-
mos anos. A melhor compreensão permitirá obter 
sucesso na terapêutica e na prevenção da DA.
Já existe conhecimento sufi ciente para iniciar en- �
saios terapêuticos com fármacos para interferir no 
processo patogênico.
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