Aula 4 Imunidade Inata

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Imunidade Inata
Introdução
Estão sempre presentes em indivíduos saudáveis.
Reconhecem e respondem aos micro-organismos.
◦ Não respondem a substâncias não bacterianas
Também pode ser desencadeada por células do hospedeiro danificadas por micro-organismos.
Mecanismos de defesa inicial poderoso, capaz de controlar e até mesmo erradicar as infecções antes 
mesmo que a Imunidade Adquirida de torne ativa.
Reconhecimento dos micro-organismos 
pelo sistema Imune Inato
Reconhecimento dos micro-organismos pelo Sistema 
Imune Inato
Os componentes da Imunidade Inata reconhecem estruturas comuns a diversas classes de micro-
organismos
◦ Que não estão presentes nas células do hospedeiro
◦ Ex:
◦ LPS bacteriano
◦ RNA dupla fita (vírus)
As moléculas que são reconhecidas pela Imunidade Inata
◦ Padrões moleculares Associados a Patógenos (PAMP)
◦ Padrões moleculares associados a Lesão (DAMP)
Os receptores que reconhecem essas estruturas
◦ Receptores de reconhecimento padrão (PRR)
Reconhecimento dos micro-organismos 
pelo Sistema Imune Inato
PAMPs:
◦ Peptideoglicano bacteriano
◦ DNA bacteriano
◦ Àcido nucleico viral
Reconhecimento dos micro-organismos 
pelo Sistema Imune Inato
DAMPs:
◦ A inflamação pode ser desencadeada não apenas pela infecção microbiana, mas também por traumas
físicos e lesões tissulares.
◦ Os PRRs, como os TLRs, reconhecem não apenas PAMPs de microrganismos invasores, mas também
moléculas que escapam da morte e que estão à morte, bem como os tecidos danificados.
◦ Essas moléculas, coletivamente denominadas DAMPs ou alarminas, podem ser liberadas quando as
células morrem (DAMPs intracelulares) ou geradas quando o tecido conjuntivo é danificado (DAMPs
extracelulares).
Reconhecimento dos micro-organismos pelo Sistema 
Imune Inato
A Imunidade Adquirida reconhece Antígenos
◦ Estruturas microbianas ou não microbianas
◦ Não necessariamente compartilhadas
A Imunidade Inata evoluiu para reconhecer estruturas que geralmente são essenciais para
sobrevivência e infectividade do micro-organismo.
Componentes da 
Imunidade Inata
Componentes da Imunidade Inata
Barreiras epiteliais
Componentes da Imunidade Inata
Fagócitos
◦ Neutrófilos
◦ Mais abundantes no sangue
◦ Macrófagos/Monócitos
Componentes da Imunidade Inata
Os neutrófilos e monócitos reconhecem os micro-organismos no sangue e nos tecidos através de
receptores na sua superfície específicos para produtos microbianos.
Receptores Toll-like (TLR)
•Alguns TLRs estão localizados em superfícies celulares, onde são responsáveis pelo 
reconhecimento de invasores extracelulares, como bactérias e fungos. 
•Outros TLRs estão localizados no interior das células, onde são responsáveis pela detecção de 
invasores intracelulares, como vírus.
Componentes da Imunidade Inata
•O papel essencial dos TLRs é desencadear as primeiras etapas da resistência a invasores
microbianos.
•Caso estas sejam ineficazes, o animal pode apresentar maior suscetibilidade a infecções.
•A doença inflamatória intestinal, por exemplo, é muito comum em Pastores-alemães.
◦ A análise genética de um grande número destes cães com doença inflamatória intestinal mostrou
diversos polimorfismos nos genes de TLR4 e TLR5 e sua associação à ocorrência desta doença.
◦ É provável que, nos Pastores-alemães, as alterações em TLR4 e TLR5 tenham diminuído sua capacidade
de defesa contra a invasão bacteriana no intestino.
◦ Isso gera uma predisposição a infecções entéricas, demonstrada por diarreia e vômitos.
Reconhecimento dos micro-organismos 
pelo Sistema Imune Inato
Receptores Similares a RIG-1 (RLR)
• Expressos no interior do citosol. 
• Esses receptores reconhecem o dsRNA viral.
• Já que este é estruturalmente diferente do RNA mamífero, os RLRs podem distinguir o RNA viral do 
RNA mamífero normal. 
Reconhecimento dos micro-organismos 
pelo Sistema Imune Inato
Receptores Similares a NOD (NLR)
• Também podem detectar patógenos no citosol
•NOD1 reconhece peptidoglicanos bacterianos
•NOD2 reconhece muramil dipeptídeo e atua como um sensor geral de bactérias intracelulares
Reconhecimento dos micro-organismos 
pelo Sistema Imune Inato
Receptores de Lectina tipo C
•Lectinas são proteínas que se ligam a carboidratos. 
•As lectinas de tipo C precisam de Ca2+ para esta ligação, daí seu nome. 
•Pelo menos 1.000 lectinas de tipo C foram identificados em animais. 
•Algumas são PRRs de superfície celular que podem reconhecer carboidratos em bactérias, 
fungos e alguns vírus.
•Importantes no reconhecimento fúngico por células de bovinos.
Reconhecimento dos micro-organismos 
pelo Sistema Imune Inato
Receptores Solúveis de Reconhecimento Padrão
◦ Embora os TLRs, NLRs e RLRs sejam expressos nas superfícies celulares, muitos PRRs solúveis podem 
também se ligar a PAMPs. 
◦ Uma vez que muitos PAMPs bacterianos são glicoproteínas e polissacarídeos, as lectinas podem atuar 
como PRRs e desempenhar importantes papéis na imunidade inata. 
◦ Existem muitas lectinas mamíferas, classificadas em diversas famílias. 
◦ Três famílias de lectinas extracelulares, as lectinas do tipo P, S e C, estão envolvidas na imunidade inata.
Reconhecimento dos micro-organismos pelo Sistema 
Imune Inato
A especificidade da Adquirida é muito mais diversa que a Inata
◦ Receptores diferentes em cada clone de LT na Imunidade Adquirida
◦ Recombinação aleatória de genes
◦ Receptores idênticos em todas as células de uma mesmo tipo na Imunidade Inata
◦ Genes herdados
Sistema Imunológico Inato responde da mesma maneira a encontros subsequentes com o
mesmo patógeno.
Reconhecimento dos micro-organismos 
pelo Sistema Imune Inato
O Sistema Imune Adaptativo responde de maneira mais eficaz a cada encontro sucessivo com 
um mesmo patógeno.
◦ Memória Imunológica.
O Sistema Imune Inato não reage contra o hospedeiro
◦ Especificidade para estruturas microbianas
◦ Proteínas reguladoras expressas nas células dos mamíferos
Componentes da 
Imunidade Inata
Células Natural Killer (NK)
◦ Classe de linfócitos que respondem aos micro-organismos 
intracelulares
◦ destruindo as células infectadas 
◦ Produzindo uma citocina que ativa os macrófagos (IFN-ɣ)
◦ Não necessitam de expansão clonal e diferenciação
◦ Não expressam receptores específicos como as células B e T.
◦ Expressam receptores que reconhecem moléculas de superfície expressas quando as células então infectadas ou em 
estresse –Ativação
◦ Expressam receptores que reconhecem moléculas de superfície expressas em células normais (MHC I) – Inibição 
O Sistema do Complemento
Coleção de proteínas presentes na circulação importantes na defesa contra micro-organismos.
Trabalham juntas para
◦ Opsonização de micro-organismos
◦ Promoção do recrutamento de fagócitos para o local de infecção
◦ Morte direta do micro-organismos
O Sistema do 
Complemento
Citocinas da Imunidade Inata
Em resposta aos patógenos, os macrófagos e outras células secretam proteínas, chamadas de 
citocinas
◦ São intermediárias em muitas reações da Imunidade Inata.
◦ Se ligam a receptores de alta afinidade na célula alvo.
Quando expostas a agentes infecciosos ou a seus PAMPs, as vias de sinalização das células 
sentinelas ativam os genes que levam à síntese e secreção das três principais citocinas. 
◦ Fator de necrose tumoral α (TNF-α)
◦ Interleucina 1 (IL-1)
◦ Iterleucina 6 (L-6)
Citocinas da Imunidade 
Inata
Citocinas da Imunidade Inata
Fator de necrose tumoral α
• Desencadeia a liberação de
quimiocinas e citocinas
• Promove a adesão, a migração, a
atração e a ativação de leucócitos
• Facilita a transição da imunidade
inata à adaptativa por aumentar a
apresentação de antígenos e a
ativaçãode linfócitos T
Citocinas
Interleucina 1
Citocinas
Interleucina 6
A IL-6 afeta a inflamação e a imunidade adaptativa. 
Promove a inflamação, principalmente em resposta a lesão tissular e infecções graves, uma vez 
que é o principal mediador da reação de fase aguda e do choque séptico.
É um importante mediador da resistência antibacteriana.
Citocinas
Quimiocinas
As quimiocinas formam uma família de pelo menos 50 pequenas citocinas quimiotáticas.
Estas moléculas coordenam a migração de células e, assim, determinam a progressão de muitas 
respostas inflamatórias e imunes.
Citocinas
Mediadores Inflamatórios
Em sua forma clássica, a inflamação aguda provoca cinco sintomas principais (ou sinais 
cardeais): 
◦ calor, rubor, tumor (aumento de volume), dor e perda de função
Estes sintomas são resultantes de alterações nos pequenos vasos sanguíneos, causadas por 
moléculas “vasoativas”.
Os bovinos apresentam um número enorme de genes associados à imunidade inata.
◦ Os bovinos apresentam:
◦ 10 genes de catelicidina, enquanto seres humanos e camundongos possuem apenas 1.
◦ 106 genes de defensina, mas seres humanos e camundongos, somente 30 a 50.
◦ Mais genes de interferon do que qualquer outra espécie, incluindo uma família ainda não descrita, chamada IFN-X.
◦ Foi sugerido que esta duplicação e divergência dos genes envolvidos na imunidade inata podem ser
consequência da carga de microrganismos no rúmen e, assim, uma maior necessidade de impedir a
invasão microbiana.
◦ Além disso, os bovinos apresentam diferenças significativas de outros mamíferos nos genes
relacionados à lactação.
Sistema de Coagulação
Sistema da Coagulação
Quando os vasos sanguíneos se dilatam e ocorre o extravasamento de fluido da corrente
sanguínea para os tecidos, o sistema da coagulação é ativado.
A ativação da cascata da coagulação também inicia o sistema fibrinolítico.
◦ Isso leva à ativação do plasminogênio, que, por sua vez, gera plasmina, uma potente enzima
fibrinolítica.
◦ Ao destruir a fibrina, a plasmina libera fragmentos peptídicos que atraem neutrófilos.
Sistema do 
Complemento
O Sistema do Complemento
O Sistema do Complemento
A primeira etapa de ativação do Sistema do Complemento é o reconhecimento de moléculas da 
superfície do micro-organismo.
Isso pode ocorrer por três vias:
1. Via Clássica
2. Via Alternativa
3. Via das Lectinas
Via Clássica
Via Alternativa
O Sistema do Complemento
Funções do Complemento
Regulação da ativação do Complemento
O Sistema do Complemento precisa ser regulado
◦ A ativação espontânea do complemento ocorre em baixos níveis
◦ Se for permitido que essa ativação prossiga, pode ser danoso à células e tecidos normais
◦ Mesmo quando ativado onde é preciso
◦ Os produtos de degradação das proteínas do complemento podem se difundir para células 
adjacentes e produzir lesão nas mesmas.
Regulação da ativação do Complemento
As células de mamíferos expressam proteínas reguladoras que
inibem a ativação do complemento, impedindo, assim a lesão
de células do hospedeiro mediada pelo complemento.
Regulação da ativação do Complemento
Migração de leucócitos
Os neutrófilos e monócitos migram pro local da infecção extracelular ligando-se às 
moléculas de adesão endotelial em resposta a estímulos quimioatrativos.
1. Macrófagos reconhecem
um patógeno e respondem
produzindo citocinas.
2. Essas citocinas estimulam
o endotélio próximo à lesão
a expressam E-selectina e P-
selectina.
3. Rolamento de leucócitos
mediada pela ligação fraca
entre selectinas e seu ligante
na superfície dos leucócitos.
Os neutrófilos e monócitos migram pro local da infecção extracelular ligando-se às 
moléculas de adesão endotelial em resposta a estímulos quimioatrativos.
4. Os leucócitos expressam
outra molécula de adesão, as
Integrinas, que tem baixa
afinidade nos leucócitos não
ativados.
5. Além das selectinas, TNF e
IL-1 induzem a expressão de
Quimiocinas (citocinas
quimioatrativas) na superfície
do endotélio.
6. As quimiocinas aumentam a
afinidade das Integrinas dos
leucócitos ao seu ligante
expresso na superfície do
endotélio.
Os neutrófilos e monócitos migram pro local da infecção extracelular ligando-se às 
moléculas de adesão endotelial em resposta a estímulos quimioatrativos.
7. Ao mesmo tempo TNF e
IL-1 induzem o aumento na
expressão dos ligantes de
Integrina na superfície
endotelial.
8. A forte ligação entre as
Integrinas e seus ligantes
interrompe o rolamento.
9. O citoesqueleto dos
leucócitos é reconhecido e as
células se espalham na
superfície endotelial e
passam através da parede do
vaso.
Fagocitose
Fagocitose
Ao chegarem aos sítios de invasão microbiana, os neutrófilos ingerem e destroem bactérias 
invasoras por meio da fagocitose.
Embora seja um processo contínuo, a fagocitose pode ser dividida em pequenos estágios: 
◦ Ativação
◦ Quimiotaxia
◦ Adesão
◦ Ingestão
◦ Destruição
Quando uma bactéria é ingerida pelo neutrófilo, os grânulos (ou lisossomos) da célula migram através do 
citoplasma, fundem-se aos fagossomos em maturação e liberam suas enzimas
O reconhecimento dos patógenos por
neutrófilos e macrófagos leva à sua
fagocitose e à ativação dos fagócitos
para que destruam os micro-
organismos ingeridos.
iNOS: óxido nítrico sintase indutível;
ROS: espécies reativas de oxigênio;
NO: óxido nítrico
O papel da Resposta Imune Inata na 
ativação da Adquirida
A Resposta Imune Inata gera moléculas que funcionam como 2º Sinal na ativação dos linfócitos T 
e B.
◦ Moléculas co-estimulatórias
◦ Citocinas
◦ Ativação e reconhecimento do complemento
Receptor de Complemento tipo 2