farmacogenetica 3

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Curso de 
Farmacogenética 
 
 
 
 
MÓDULO III 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Atenção: O material deste módulo está disponível apenas como parâmetro de estudos para 
este Programa de Educação Continuada, é proibida qualquer forma de comercialização do 
mesmo. Os créditos do conteúdo aqui contido são dados aos seus respectivos autores 
descritos na bibliografia consultada. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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MÓDULO III 
 
 
Conceituando farmacogenética 
 
A variabilidade de resposta à droga entre pacientes é parcialmente devida à 
composição genética única que cada indivíduo apresenta. O ramo da Farmacologia 
Clínica que estuda tais variabilidades é chamado de farmacogenética. Variações 
genéticas (chamadas de polimorfismos) podem modificar tanto parâmetros 
farmacocinéticos (por alterarem a atividade de enzimas importantes no metabolismo 
de fármacos) quanto os parâmetros farmacodinâmicos (por modificar a afinidade de 
um receptor pelos agonistas ou antagonistas). Atualmente, a farmacogenética vem 
sendo valorizada como uma ferramenta útil na busca de terapêuticas melhores. 
Fruto do sequenciamento do genoma humano, a farmacogenética e a 
farmacogenômica, áreas que estudam a relação dos fatores genéticos com os 
medicamentos, ganham destaque no Brasil e no mundo, com promessas de reduzir 
os efeitos colaterais por meio de um tratamento individualizado. Se por um lado 
essas tecnologias podem representar um avanço no modo de lidar com as 
enfermidades, elas também suscitam debates acerca de sua aplicação e de 
questões éticas. 
Dentre eles, nota-se a falta de unanimidade sobre o conceito: 
farmacogenômica ou farmacogenética. Para alguns pesquisadores farmacogenética 
e farmacogenômica podem ser usadas, de forma geral, como conceitos sinônimos. 
No entanto, outros estudiosos os diferenciam, admitindo que a farmacogenética, 
termo cunhado em 1959, consiste no estudo das reações indesejadas determinadas 
por alterações no metabolismo de origem genética, provocadas pelo uso de 
medicamentos. Já a farmacogenômica busca, nos genes de indivíduos ou de 
grupos, marcadores genéticos relevantes que permitam prever efeitos tóxicos, 
efetividade clínica de determinados medicamentos. 
O mesmo fármaco, ou medicamento, pode ter efeito diverso em pessoas 
 
 
 
 
 
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diferentes e a farmacogenética procura investigar a relação dessa diversidade com a 
influência de fatores genéticos na metabolização da droga. A partir do mapeamento 
genético de populações, sequênciamento de DNA, análise da expressão gênica e 
testes clínicos. Os pesquisadores esperam conhecer as relações entre genes e 
processos de metabolização dos fármacos, podendo chegar a novos remédios ou a 
prescrições que atendam especificidades genéticas de determinados grupos de 
pacientes, obtendo assim mais eficácia e menos reações adversas. 
Existem hoje medicamentos no tratamento do câncer que têm efeitos 
somente em pacientes com determinada alteração genética. O trastuzumab (nome 
comercial Herceptin), indicado para pacientes com câncer de mama, é um exemplo 
disso, pois sua utilização é restrita a pacientes que apresentam uma alteração 
genética específica, observada somente em 15% a 20% do total de casos da 
doença. 
A preocupação em apontar os fatores genéticos que devem ser 
considerados quando se escolhe um medicamento ou a dose mais indicada para 
cada paciente caracteriza melhor a pesquisa da área no Brasil. No entanto, essa 
idéia de individualização do tratamento deve ser vista com cautela. Apesar da 
divulgação corrente na mídia de que cada pessoa poderá ter um tratamento 
individualizado, isso não significa que cada um vá receber um medicamento em uma 
dose diferente. É irreal pensar que daqui a dez anos as pessoas irão ao médico para 
serem receitadas a partir das suas características genéticas, a idéia vai se aplicar 
apenas para alguns medicamentos. 
Na farmacogenômica e na farmacogenética, o foco na diferença genética 
vai além da variabilidade de reações de pessoas portadoras de determinada 
patologia a um fármaco, chegando a diferenças étnicas, gerando muita polêmica e 
embaralhando conceitos, como raça e etnia. 
Hoje já sabemos que existem diferenças genéticas importantes entre grupos 
étnicos, porque indivíduos de etnias diferentes podem ter um sistema de 
metabolização de fármacos distinto. Assim, alguns medicamentos que podem ser 
usadas para os europeus, oferecem riscos para os africanos. Portanto, em casos 
específicos, para usar medicamentos da mesma categoria farmacêutica para negros 
 
 
 
 
 
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e brancos seria necessário fazer modificações nas moléculas para evitar efeitos 
colaterais. A bula do remédio Cozaar, vendido pela Merck Sharpe & Dohme, por 
exemplo, contém uma advertência: “não se aplica a pacientes negros”, por outro 
lado, o BiDil é indicado para tratamento de insuficiência cardíaca apenas em negros. 
Apesar de existirem linhas de pesquisa que focalizam a raça como forma de 
particularizar o tratamento farmacológico, é importante saber que a diferença média 
populacional intercontinental é muito menor que a diferença entre indivíduos do 
mesmo continente. Mesmo assim, há variações genéticas que ocorrem quase que 
exclusivamente em africanos ou pessoas asiáticas, e essas características devem 
ser consideradas. Diferenças raciais não devem se sobressair em relação às 
genéticas, ou seja, é necessário concentrar-se na variabilidade de genes. As 
populações muito miscigenadas, como a brasileira são motivos para isso. 
Quando se identifica o gene que confere a resposta ao medicamento, não 
importa se está em uma brasileira ou em uma suíça. As duas vão responder ao 
medicamento. É uma individualização do tratamento independente da categorização 
racial. No entanto, é importante considerar que existem fatores genéticos e 
ambientais, como a alimentação ou a interação com outros medicamentos. Não há 
uma linha traçada de quando a interferência se dá por fator genético e quando não, 
isso vai depender de cada medicamento e de cada caso. 
 
 
 
 
 
 
+ =
+ =
+ =
Fig.3.1: Representação do princípio da farmacogenética. Por que os indivíduos respondem 
de forma diferente aos medicamentos? Na primeira imagem o indivíduo responde de forma positiva, 
na segunda não tem resposta e no terceiro exemplo ocorre a toxicidade. 
 
 
Marcos Históricos, e Evolução da Farmacogenética 
 
Atribui-se ao geômetra grego Pitágoras, em 510 a.C. a primeira referência à 
variabilidade da resposta farmacológica, no caso, os efeitos tóxicos de determinadas 
favas. Mas, a farmacogenética moderna tem suas origens na década de 1950, com 
a demonstração de associações entre alterações genéticas e a metabolização de 
medicamentos pelo organismo. 
A farmacogenética evoluiu muito nesses últimos 50 anos e sua maior 
promessa é contribuir para a individualização da terapêutica, ou seja, a prescrição 
do medicamento certo, na dose adequada para cada indivíduo, com base no 
conhecimento dos fatores genéticos que modulam a farmacocinética e a 
farmacodinâmica dos medicamentos. As possibilidades de aplicação da 
farmacogenética/farmacogenômica sãoamplas e inclui ainda a identificação de 
novos alvos terapêuticos, a otimização dos protocolos de farmacologia clínica, o 
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desenvolvimento de testes genéticos para a escolha de medicamentos e a revisão 
de esquemas posológicos. 
 
A Farmacogenética ano a ano 
510 a.C.: Pitágoras descreve a ocorrência de intoxicação aguda por favas 
(favismo) em alguns indivíduos que as ingerem; na maioria das pessoas não há 
intoxicação. 
1956: Werner Kalow, da Universidade de Toronto, identifica as alterações 
genéticas responsáveis pela apnéia (interrupção da respiração) prolongada 
provocada em alguns pacientes tratados com o relaxante muscular succinilcolina. 
1960: Arno Motulsky explica as diferenças étnicas nos casos de anemia 
hemolítica provocada pelo antimalário primaquina. 
1961: Associação entre polimorfismos da enzima N-acetiltransferase (NAT), 
metabolização e toxicidade da isoniazida, usada no tratamento da tuberculose. 
1962: Publicação do livro de Kalow, Pharmacogenetics: Heredity and 
Response to Drugs. 
1966: Descrição da síndrome de hipertermia maligna provocada pela 
succinilcolina e por anestésicos gerais como o halotano. 
1968: Vessel e Page realizam estudos de farmacogenética em gêmeos 
idênticos ou fraternos. 
1975: Michael Eichelbaum identifica variações individuais na metabolização 
da esparteína, um relaxante muscular. 
1977: Robert Smith, da Universidade de Londres, observa (uma auto-
observação, pois foi o próprio autor a “cobaia” do experimento) que a deficiência da 
 
 
 
 
 
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metabolização do anti-hipertensivo debrisoquina causa intensa queda da pressão 
arterial. 
Décadas 
1981-1990: Demonstração de que a enzima CYP2D6 é responsável pela 
metabolização da debrisoquina e da esparteína, e que o gene CYP2D6 é altamente 
polimórfico (estão hoje descritos mais de 70 alelos variantes). Clonagem e 
seqüenciamento dos genes dos receptores de insulina e do receptor beta2-
adrenérgico. 
1991-2000: Identificação dos polimorfismos do gene do receptor de 
rianodina, responsáveis pela síndrome de hipertermia maligna. Clonagem, 
sequênciamento e Identificação de polimorfismos em inúmeros genes que afetam 
receptores, transportadores e enzimas metabolizadoras de diversas classes de 
medicamentos. Desenvolvimento do projeto Genoma Humano. 
2001: Estudos de farmacogenética/genômica na população brasileira. 
2003: Criação da REFARGEN (Rede Nacional de Farmacogenética / 
Farmacogenômica). Fonte: site da Refargen (www.refargen.org.br) 
 
Aplicações da Farmacogenética 
Atualmente, uma fração muito pequena dos investimentos da indústria 
farmacêutica é destinada ao desenvolvimento de testes que viabilizem a 
individualização da terapêutica. Muitos dados têm sido publicados que sugerem a 
influência de variações genéticas sobre fármacos específicos. Muitas dessas 
associações não contam com evidências que deixem clara a relevância clínica 
dessas informações. 
Isso exigirá, além da análise genômica e estudos funcionais, estudos 
clínicos que incluam um número suficiente de pacientes sendo acompanhados por 
 
 
 
 
 
períodos mais prolongados, a fim de se obter dados mais esclarecedores. Admitindo 
que a farmacogenética evolua de forma a esclarecer com precisão os diversos 
fatores genéticos nos quais possam influenciar a resposta a um fármaco específico. 
Assim é possível imaginar que num futuro próximo, a evolução da tecnologia 
genômica leve ao desenvolvimento de kits que permitam a análise de todos os 
genes relevantes para resposta a um fármaco. Produtos com essa característica já 
vêm sendo apresentados pela indústria farmacêutica e de biotecnologia. Contudo, a 
avaliação dos benefícios que eles possam trazer para a terapia farmacológica ainda 
depende de estudos mais detalhados e do uso em larga escala. 
 
 
 
Fonte: Marsh e cols., 2006Fig. 3.2: Todos os pacientes com o mesmo diagnóstico recebem 
o mesmo tratamento. Devido aos genótipos cada grupo responde de forma diferente. O grupo verde 
teve resposta positiva ao tratamento, mas também apresentou toxicidade. Para os amarelos não 
houve benefício nem toxicidade. O grupo representado pela cor vermelha não foi beneficiado pelo 
tratamento e ainda teve toxicidade. Os únicos que tiveram resposta positiva foram os de cor cinza. 
 
 
 
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Nicotina 
 
Os malefícios e as mortes ocasionadas pelo tabagismo são amplamente 
conhecidos. No entanto, um percentual grande da população mundial não só ainda 
fuma como inicia ou experimenta fumar. Além disso, uma parcela significativa dos 
fumantes, embora deseje deixar o vício, considera difícil consegui-lo. 
A dependência tabágica explica porque cerca de 70% dos fumantes não 
conseguem parar com o fumo mesmo querendo. Destes cerca de 1/3 tem êxito por 
apenas um dia e menos de 10% permanecem em abstinência por 1 ano. Os 
números são alarmantes. A Organização Mundial da Saúde (OMS) estima que, a 
cada dia, 100 mil crianças tornem-se fumantes em todo o mundo. Cerca de 4 
milhões de pessoas morrem, por ano, no planeta vítimas do uso do tabaco-metade 
7delas com idades entre 35 e 69, no auge de sua vida produtiva. Nesse ritmo, até 
2020, o número de vítimas fatais subirá para 10 milhões de mortes ao ano. Isso 
porque o tabagismo está ligado a 50 tipos de doenças, como câncer de pulmão, de 
boca e de faringe, além de cardiopatias. 
No Brasil, inquérito realizado recentemente pelo Ministério da 
Saúde/Instituto Nacional de Câncer mostrou que 18,8% da população brasileira são 
fumantes (22,7% da população masculina e 16% da feminina). Cabe lembrar que em 
1989, de acordo com Pesquisa Nacional sobre Saúde e Nutrição (Ministério da 
Saúde/INAN,1989) este percentual era de cerca de 32%. 
Estudos epidemiológicos, examinando as questões genéticas, ambiental, 
fatores individuais (como o desenvolvimento neurológico), suas inter-relações e as 
respostas a determinadas drogas apontam para o fato de que a contribuição 
genética pode ter papel significativo no hábito tabágico. A análise da contribuição 
genética no tabagismo iniciou-se com estudos de indivíduos aparentados, com 
especial ênfase em gêmeos. Essas idéias foram aplicadas e bastante estudadas no 
final da década de 90, mas a contribuição genética para o hábito foi inicialmente 
considerada modesta, possivelmente em função da complexidade da análise do 
problema e das múltiplas variáveis entre os genes e o meio ambiente. 
 
 
 
 
 
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Esta busca dos genes especificamente ligados ao tabagismo tem sido feita 
seguindo duas linhas principais: identificação de alelos que interferem na 
neurobiologia dos transmissores como dopamina, serotonina e noradrenalina; e 
identificação de genes que podem influenciar na resposta à nicotina, interferindonos 
receptores ou no metabolismo da nicotina. 
A variação genética na rota da dopamina está relacionada ao papel deste 
neurotransmissor nos efeitos de recompensa ocasionados pela nicotina e por várias 
outras drogas de adição. Os genes mais estudados na rota dopaminérgica são os 
que regulam o fluxo de dopamina no sistema nervoso central. São conhecidos cinco 
receptores diferentes de dopamina e já foram clonados os genes que os codificam 
(DRD1, DRD2, DRD3, DRD4 e DRD5). 
O gene DRD2 é o mais investigado por sua relação com outros 
comportamentos aditivos, como uso de drogas lícitas ou ilícitas, jogo compulsivo, 
obesidade e pelos efeitos libertadores deste neurotransmissor pela nicotina. 
Indivíduos com determinados polimorfismos nos alelos DRD2 são mais comuns 
entre fumantes do que entre não fumantes, e apresentam déficit na regulação da 
dopamina e, portanto necessita de estímulos extras, como o uso de nicotina 
exógena, para a liberação de quantidades de neurotransmissores suficientes para 
produzir a sensação de bem-estar. Indivíduos com essas características genéticas 
têm menor número de receptores dopaminérgicos, começam a fumar mais 
precocemente, fumam maior quantidade por dia e apresentam maior dificuldade em 
parar de fumar. 
A associação dos polimorfismos DRD1, DRD3 e DRD5 com tabagismo tem 
sido controversa na literatura. Polimorfismos no gene DRD4, possivelmente ligados 
ao início do tabagismo, associaram-se com maior predisposição a fumar em afro-
descendentes, mas não em caucasianos. 
Polimorfismos ligados ao transporte de dopamina na fenda sináptica 
também têm sido estudados. O genótipo SLC6A3 é responsável pela codificação da 
proteína transportadora de dopamina. Os indivíduos que apresentam o polimorfismo 
SLC6A3-9 têm menor predisposição a se tornarem fumantes, consomem menos 
tabaco e apresenta maior facilidade em cessar o hábito tabágico. 
 
 
 
 
 
Têm surgido evidências de que a nicotina aumenta a secreção de 
serotonina e sua retirada diminui a liberação do neurotransmissor, envolvendo 
possivelmente as mudanças de humor relacionadas à abstinência tabágica, por isso, 
a via serotoninérgica começa também a ser relacionada com o tabagismo. 
 
Fonte: adaptado de Tew KD, 1994. 
 
Fig.3.3: esquema resumido do metabolismo da nicotina em 3-hidroxicotinina, intermediado 
pela enzima CYP2A6. 
 
 
A CYP2A6 é uma enzima que faz parte do complexo do citocromo P450 
sendo responsável por metabolizar um grande número de fármacos e uma variedade 
de pró-carcinogênicos. Essa enzima também catalisa nicotina C-oxidase formando 
cotinina, a maior via metabólica da nicotina em humanos. 
Existem mais de 20 polimorfismos descritos para CYP2A6, alguns deles 
descritos como marcadores étnico-raciais. Por exemplo, o polimorfismo CYP2A6*4, 
que codifica para a atividade nula da enzima é relativamente comum em asiáticos 
(20% em Japoneses) e raro (< 4%) em europeus, africanos e seus descendentes. 
Alguns dos polimorfismos genéticos no gene da CYP2A6 estão associados com a 
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ausência do metabolismo de nicotina (homozigotos para *2 e 4), enquanto outros 
(CYP2A6*9) resultam na redução da atividade enzimática. Estudos preliminares em 
japoneses mostram que a deleção do gene CYP2A6 reduz o risco para o câncer de 
pulmão. A deleção do gene é conseqüência funcional do alelo 4. O CYP2A7 é 
cataliticamente inativo. 
Os alelos 2, 4 e 9 são raros em brasileiros, porém o alelo 1B é relativamente 
comum em brasileiros, com estudos mostrando uma freqüência populacional de 
29%. O alelo 1B da CYP2A6 foi identificado como uma conversão do gene com 
CYP2A7 na região 3’ não traduzida, ou seja, na região flanqueadora. A região 
flanqueadora é aquela que está imediatamente antes da seqüência alvo. Verifica-se 
uma diminuição estatisticamente significante na freqüência desse alelo nos 
brasileiros autodefinidos brancos para os pardos e os pretos. Estudos de outras 
populações mostram altas freqüências do alelo 1B em europeus quando 
comparadas com africanos e seus respectivos descendentes. 
Cada genótipo codifica um fenótipo que tem relação direta com a 
metabolização do composto em questão, nesse caso a nicotina. Quando um 
indivíduo apresenta necessidade de fumar constantemente ele é caracterizado 
fenotipicamente como metabolizador rápido. Este indivíduo precisa estar sempre 
fumando para manter os níveis de nicotina altos no sangue uma vez que ele logo 
elimina a substância por apresentar metabolismo rápido para a nicotina. Dessa 
forma pode haver metabolizadores rápidos, lentos e normais. Em alguns casos são 
descritos também os fenótipos ultra-rápidos e ultralentos. 
Foi mostrada uma relação entre o alelo 1B da CYP2A6 e o hábito de fumar 
em brasileiros. Indivíduos que possuem uma ou duas cópias do *1B foram mais 
freqüentes entre os não fumantes se comparados aos fumantes pesados. Essa 
associação foi marcantemente influenciada pela estrutura da população, começando 
significativamente em indivíduos auto-identificados como brancos e pardos, porém 
não em pretos. Na época em que esse estudo foi desenvolvido o alelo 1B era 
pensado para codificar o fenótipo normal. E, por isso essa associação com a 
dependência ao tabaco não poderia ser explicada pela diminuição no metabolismo 
da nicotina – como previamente proposto para os alelos CYP2A6 que reduzem a 
 
 
 
 
 
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atividade enzimática ou deixam o gene nulo. Foi sugerido então que este 
polimorfismo poderia estar em linkage com outra mutação (ões), as quais são as 
verdadeiras causas da associação observada com os fumantes brasileiros, e que 
este desequilíbrio de ligação é sensível à estrutura da população. Existe, portanto, 
relação entre o genótipo e o hábito de fumar, que pode ser usado como indicador da 
incidência de câncer de pulmão. 
 
Quimioterápicos 
 
O primeiro quimioterápico antineoplásico foi desenvolvido a partir do gás 
mostarda, usado nas duas Guerras Mundiais como arma química. Após a exposição 
de soldados a este agente, observou-se que eles desenvolveram hipoplasia medular 
e linfóide, o que levou ao seu uso no tratamento dos linfomas malignos. A partir da 
publicação, em 1946, dos estudos clínicos feitos com o gás mostarda e das 
observações sobre os efeitos do ácido fólico em crianças com leucemias, verificou-
se avanço crescente da quimioterapia antineoplásica. Atualmente, quimioterápicos 
mais ativos e menos tóxicos encontram-se disponíveis para uso na prática clínica. 
 
Definição 
A quimioterapia é o método que utiliza compostos químicos, chamados 
quimioterápicos, no tratamento de doenças causadas por agentes biológicos. 
Quando aplicada ao câncer, a quimioterapia é chamada de quimioterapia 
antineoplásica ou quimioterapia antiblástica. 
 
Os agentes utilizados no tratamento do câncer afetam tanto as células 
normais como as neoplásicas, porém eles acarretam maior dano às células malignas 
do que às dos tecidos normais, devido às diferenças quantitativas entre os 
processos metabólicos dessas duas populações celulares. Os citotóxicos não são 
letais às células neoplásicas de modo seletivo. As diferenças existentes entre o 
crescimento das células malignas e os das células normais e as pequenas73 
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diferenças bioquímicas verificadas entre elas provavelmente se combinam para 
produzir seus efeitos específicos. 
O DNA age como modelador na produção de formas específicas de RNA 
transportador, RNA ribossômico e RNA mensageiro e, deste modo, determina qual 
enzima irá ser sintetizada pela célula. As enzimas são responsáveis pela maioria das 
funções celulares, e a interferência nesses processos irá afetar a função e a 
proliferação tanto das células normais como das neoplásicas. A maioria das drogas 
utilizadas na quimioterapia antineoplásica interfere de algum modo nesse 
mecanismo celular, e a melhor compreensão do ciclo celular normal levou à 
definição clara dos mecanismos de ação da maioria das drogas. Foi a partir dessa 
definição que os quimioterápicos foram classificados conforme a sua atuação sobre 
o ciclo celular em: 
• Ciclo-inespecíficos - Aqueles que atuam nas células que estão ou 
não no ciclo proliferativo, como, por exemplo, a mostarda nitrogenada. 
• Ciclo-específicos - Os quimioterápicos que atuam somente nas 
células que se encontra em proliferação, como é o caso da ciclofosfamida. 
• Fase-específica - Aqueles que atuam em determinadas fases do ciclo 
celular, como, por exemplo, o metotrexato (fase S), o etoposídeo (fase G2) e a 
vincristina (fase M). 
 
Tipos e finalidades da quimioterapia 
 
A quimioterapia pode ser feita com a aplicação de um ou mais 
quimioterápicos. O uso de drogas isoladas (monoquimioterapia) mostrou-se ineficaz 
em induzir respostas completas ou parciais significativas, na maioria dos tumores, 
sendo atualmente de uso muito restrito. 
A poliquimioterapia é de eficácia comprovada e tem como objetivos atingir 
populações celulares em diferentes fases do ciclo celular, utilizar a ação sinérgica 
das drogas, diminuírem o desenvolvimento de resistência às drogas e promover 
maior resposta por dose administrada. A quimioterapia pode ser utilizada em 
combinação com a cirurgia e a radioterapia. 
 
 
 
 
 
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Toxicidade dos quimioterápicos 
 
Os quimioterápicos não atuam exclusivamente sobre as células tumorais. 
As estruturas normais que se renovam constantemente, como a medula óssea, os 
pêlos e a mucosa do tubo digestivo, são também atingidas pela ação dos 
quimioterápicos. No entanto, como as células normais apresentam um tempo de 
recuperação previsível, ao contrário das células anaplásicas, é possível que a 
quimioterapia seja aplicada repetidamente, desde que observada o intervalo de 
tempo necessário para a recuperação da medula óssea e da mucosa do tubo 
digestivo. Por este motivo, a quimioterapia é aplicada em ciclos periódicos. 
Os efeitos terapêuticos e tóxicos dos quimioterápicos dependem do tempo 
de exposição e da concentração plasmática da droga. A toxicidade é variável para 
os diversos tecidos e depende da droga utilizada. Nem todos os quimioterápicos 
ocasionam efeitos indesejáveis tais como mielode-pressão, alopécia e alterações 
gastrintestinais (náuseas, vômitos e diarréia). As doses para pessoas idosas e 
debilitadas devem ser menores, inicialmente, até que se determine o grau de 
toxicidade e de reversibilidade dos sintomas indesejáveis. 
A cada dia, medicamentos novos são postos à disposição dos oncologistas 
visando à redução da toxicidade dos quimioterápicos (mesna, por exemplo), à 
manutenção da quimioterapia (fatores de crescimento hematopoético e antieméticos, 
por exemplo), e a intensificação dos quimioterápicos (ácido folínico, por exemplo). É 
preciso ressaltar, porém, que a maioria desses medicamentos e métodos tem se 
mostrado inacessível à maioria dos pacientes, mas por seus custos do que por sua 
disponibilidade (comercial, institucional ou de doadores de órgãos); além do que eles 
também se acompanham de efeitos tardios ainda não totalmente conhecidos nem 
bem-controlados. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Resistência aos quimioterápicos 
 
A maior falha da quimioterapia antineoplásica é devida à resistência às 
drogas. Esta resistência ocorre ou porque as populações celulares desenvolvem 
nova codificação genética (mutação) ou porque é estimulado a desenvolver tipos 
celulares resistentes ao serem expostas às drogas, o que lhes permite enveredar por 
vias metabólicas alternativas, através da síntese de novas enzimas. É também 
observada resistência nos casos em que o tratamento é descontinuado, quando a 
população tumoral é ainda sensível às drogas, em que a quimioterapia é aplicada a 
intervalos irregulares em que doses inadequadas são administradas. 
A partir dos anos setenta, tem se detectado, em laboratório, um tipo de 
resistência cruzada apresentada por linhagens celulares, entre quimioterápicos 
diversos, cuja característica comum é serem derivada de produtos naturais. Este tipo 
de fenômeno passou a ser denominado "resistência a múltiplas drogas" e está 
relacionada à diminuição da concentração intracelular do quimioterápico e a 
presença de uma glicoproteína, ligada à membrana plasmática, a glicoproteína -P. 
É interessante deduzir-se que é possível reverter o mecanismo de 
resistência a partir do uso de compostos que inativem a glicoproteína -P. Alguns 
deles já são conhecidos, porém ainda estão em estudos clínicos. 
Os agentes antineoplásicos mais empregados no tratamento do câncer 
incluem os alquilantes polifuncionais, os antimetabólitos, os antibióticos antitumorais, 
os inibidores mitóticos e outros. Novas drogas estão sendo permanentemente 
isoladas e aplicadas experimentalmente em modelos animais antes de serem 
usadas no homem. 
Alquilantes: são compostos capazes de substituir em outra molécula um 
átomo de hidrogênio por um radical alquil. Eles se ligam ao DNA de modo a impedir 
a separação dos dois filamentos da dupla hélice espiralar, fenômeno este 
indispensável para a replicação. Os alquilantes afetam as células em todas as fases 
do ciclo celular de modo inespecífico. Apesar de efetivos como agentes isolados 
para inúmeras formas de câncer, eles raramente produzem efeito clínico ótimo sem 
a combinação com outros agentes, fase-específicos do ciclo celular. As principais 
 
 
 
 
 
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drogas empregadas dessa categoria incluem a mostarda nitrogenada, a mostarda 
fenil-alanina, a ciclofosfamida, o bussulfam, as nitrosuréias, a cisplatina e o seu 
análago carboplatina, e a ifosfamida. 
 
Antimetabólitos: os antimetabólitos afetam as células inibindo a 
biossíntese dos componentes essenciais do DNA e do RNA. Deste modo, impedem 
a multiplicação e a função normal da célula. Esta inibição da biossíntese pode ser 
dirigida às purinas (como é a ação dos quimioterápicos 6-mercaptopurina e 6-
tioguanina), à produção de ácido timidílico (5-fluoruracil e metotrexato) e a outras 
etapas da síntese de ácidos nucléicos (citosina-arabinosídeo C). Os antimetabólitos 
são particularmente ativos contra células que se encontram na fase de síntese do 
ciclo celular (fase S). A duração da vida das células tumorais suscetíveis determina a 
média de destruição destas células, as quais são impedidas de entrar em mitose 
pela ação dos agentes metabólicos que atuamna fase S. Como pode ser deduzida, 
a diferença entre a cinética celular de cada tipo de tumor pode ter considerável efeito 
na clínica, tanto na indicação quanto no esquema de administração desses agentes. 
Antibióticos: é um grupo de substâncias com estrutura química variada 
que, embora interajam com o DNA e inibam a síntese deste ácido ou de proteínas, 
não atuam especificamente sobre uma determinada fase do ciclo celular. Apesar de 
apresentarem tal variação, possuem em comum, anéis insaturados que permitem a 
incorporação de excesso de elétrons e a conseqüente produção de radicais livres 
reativos. Podem apresentar outro grupo funcional que lhes acrescenta novos 
mecanismos de ação, como alquilação (mitomicina C), inibição enzimática 
(actinomicina D e mitramicina) ou inibição da função do DNA por intercalação 
(bleomicina, daunorrubicina, actinomicina D e adriamicina e seus análogos 
mitroxantona e epirrubicina). Como todos os quimioterápicos, os antibióticos atuam 
tanto sobre as células normais como sobre as malignas. Por isso, também 
apresentam efeitos colaterais indesejáveis. 
 
 
 
 
 
 
 
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Inibidores mitóticos: os inibidores mitóticos podem paralisar a mitose na 
metáfase, devido à sua ação sobre a proteína tubulina, formadora dos microtúbulos 
que constituem o fuso espiralar, pelo qual migram os cromossomos. Deste modo, os 
cromossomos, durante a metáfase, ficam impedidos de migrar, ocorrendo à 
interrupção da divisão celular. Esta função tem sido útil na "sincronização" das 
células quando os inibidores mitóticos são combinados com agentes específicos da 
fase S do ciclo. Devido ao seu modo de ação específico, os inibidores mitóticos 
devem ser associados a outros agentes para maior efetividade da quimioterapia. 
Neste grupo de drogas estão incluídos os alcalóides da vinca rósea (vincristina, 
vimblastina e vindesina) e os derivados da podofilotoxina (o VP-l6, etoposídeo; e o 
VM-26, teniposídeo). 
Outros agentes: algumas drogas não podem ser agrupadas em uma 
determinada classe de ação farmacológica. Entre elas, destacam-se a dacarbazina, 
indicada no tratamento do melanoma avançado, sarcomas de partes moles e 
linfomas; a procarbazina, cujo mecanismo de ação não foi ainda completamente 
explicado, e que é utilizada no tratamento da doença de Hodgkin; a L-asparaginase, 
que hidrolisa a L-asparagina e impede a síntese protéica, utilizada no tratamento da 
leucemia linfocítica aguda. 
A revolução ocorrida na pesquisa oncológica mostrou que câncer é, 
essencialmente, uma doença genética. Mutações em oncogenes, supressores 
tumorais e de estabilidade cromossômica representam, em última análise, o 
mecanismo responsável pela carcinogênese. Ao longo dos últimos anos, diversos 
genes envolvidos no surgimento do câncer foram identificados e funcionalmente 
caracterizados. De modo geral, mutações em oncogenes determinam ativação de 
suas funções, as quais passam a ocorrer independentemente da existência de 
estímulos. Supressores tumorais são, reciprocamente, inativados por mutações. 
Os genes de estabilidade atuam normalmente de forma a reduzir a 
ocorrência de alterações genéticas e, portanto, mutações desses genes determinam 
perda de função. Em células nas quais genes de estabilidade estão inativados, 
mutações em outros genes são observadas com maior freqüência. 
 
 
 
 
 
Embora grande parte dos tumores seja afetada por mutações em genes de 
estabilidade, é necessário que ocorram mutações em oncogenes e supressores 
tumorais afim de que câncer se desenvolva. Mutações em genes envolvidos no 
desenvolvimento de câncer podem ocorrer tanto em linhagens germinativas como 
em células somáticas. 
Quando estão presentes em linhagens germinativas, predisposição 
hereditária ao câncer é observada. Quando surgem em células somáticas, 
determinam os casos de tumores esporádicos. Levando em conta essas 
características genéticas do câncer grandes esforços têm sido implementados para 
identificar o maior número possível de genes em tumores. 
A expectativa é que o desenvolvimento de fármacos que apresentem 
elevada especificidade para alvos moleculares aumentará a eficácia do tratamento 
com a concomitante redução dos efeitos adversos. Essa expectativa encontra 
sustentação na existência de alguns exemplos práticos das vantagens que a 
terapêutica, alvo-seletivo terá sobre a quimioterapia clássica. Um dos melhores 
exemplos deste conceito é o imatinib (Glivec™) que inibe proteínas quinases de 
tirosinas específicas de tumores. 
Em diversos casos, variações genéticas germinativas e somáticas contribuem 
simultaneamente para a resposta aos fármacos. Polimorfismo genético da tiopurina 
metiltransferase (TPMT), que é uma enzima citosólica que catalisa a S-metilação 
(inativação) dos análogos de purinas 6-mercaptopurina (6-MP) e 6-tioguanina (6-
TG), comumente usados na terapia do câncer, especialmente durante a etapa de 
manutenção de remissão da leucemia linfoblástica aguda. 
Fonte: Reis M., 2003 
Fig.3.4: Distribuição populacional da atividade da TPMT. Indivíduos que apresentam o 
genótipo homozigoto selvagem (S/S) possuem atividade enzimática alta em hemácias de sangue 
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periférico. Indivíduos que apresentam genótipo heterozigoto (S/M), em que um dos alelos mutantes 
está presente, apresentam atividade enzimática intermediária. Indivíduos que apresentam dois alelos 
selvagens (S/S) apresentam atividade enzimática baixa ou indetectável. S, alelo selvagem. M, alelo 
mutante. Atividade da TPMT é medida em unidades (U) por mL de hemácias. O mesmo padrão de 
distribuição foi descrito na população brasileira. 
 
 
A TPMT exibe polimorfismo genético que determina uma distribuição 
populacional trimodal da atividade enzimática medida em eritrócitos, na qual 89% 
dos indivíduos possuem atividade enzimática alta, cerca de 11% apresentam 
atividade intermediária e 1 em cada 300 indivíduos não apresenta atividade 
detectável. Essa distribuição é determinada por herança autossômica co-dominante 
de alelos codificando para alta (tipo selvagem, S) ou baixa (tipos mutantes, M) 
atividade enzimática. São conhecidas atualmente 17 variantes alélicas para o lócus 
TPMT, dentre as quais 3 polimorfismos de nucleotídeo único (TPMT*2, *3A e *3C) 
são responsáveis por cerca de 95% dos casos de atividade Intermediária ou 
indetectável. 
Em um grupo de pacientes em terapia de manutenção de leucemia 
linfoblástica aguda (LLA) apresentando manifestações clínicas compatíveis com 
toxicidade por tiopurinas, foi observada correlação inversa entre a atividade da 
TPMT e os níveis intra-eritrocitários de NTG7. Os pacientes que apresentaram dois 
alelos mutantes (baixa atividade) foram os que necessitaram maiores reduções das 
doses administradas de tiopurinas. Entre os pacientes heterozigotos, 35% 
necessitaram redução da dose. Dos pacientes homozigotos selvagens apenas 7% 
necessitaram reduções. 
No que se referem à eficácia, pacientes com pelo menos um alelo mutante 
(atividade intermediária) apresentaram melhores respostas a terapia com tiopurinas 
e freqüência mais alta de manutenção de remissão em relação aos pacientes 
homozigotos selvagens. 
Essa vantagem pode ser apenas aparente visto que baixa atividadeda 
TPMT está associada com incidência aumentada de tumores secundários à terapia 
com tiopurinas. 
 
 
 
 
 
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O polimorfismo da TPMT é certamente um dos exemplos mais intensamente 
estudados das vantagens que o emprego dos dados farmacogenéticos pode 
contribuir para a quimioterapia do câncer. A descrição da clara correlação clínica 
entre o genótipo/fenótipo TPMT e a evolução (toxidade) ou prognóstico (eficácia) da 
terapia com tiopurinas levou alguns centros a adotarem genotipagem/fenotipagem 
da TPMT para todos os pacientes candidatos a terapia com tiopurinas. 
Enzimas pertencentes à família dos citocromos P450 (CYP) são 
responsáveis pela metabolização da maior parte dos xenobióticos. As CYP’s 
participam nas reações de fase I (modificação de grupos funcionais) desse 
metabolismo. Os membros da superfamília das CYP’s são agrupados em famílias (1, 
2, 3, 4...), subfamílias (A, B, C, D ...), genes (1, 2, 3, 4 ...) e variantes alélicas (*A, *B, 
*C, *D ...). Dentre os inúmeros membros dessa enorme superfamília, 6 são 
responsáveis pelo metabolismo da vasta maioria dos fármacos (CYP1A2, 2C9, 
2C19, 2D6, 2E1 e 3A4). 
Além do metabolismo de vários quimioterápicos, as CYP’s também 
participam no metabolismo de carcinógenos. Um exemplo bem estudado é o do 
metabolismo de estrogênios exógenos pela CYP17A1. Um SNP (34T>C) no 
promotor da CYP17A1 gera um sítio de ligação para o fator de transcrição SP1, o 
que causa aumento da expressão dessa enzima, elevando a capacidade de 
detoxificação de estrogênios exógenos. 
A terapia de reposição de estrogênio está associada com risco aumentado 
de câncer endometrial. Entretanto, esse risco é significativamente maior para 
mulheres que carreiam o alelo selvagem (34T) do que para as que apresentam o 
alelo mutante (34C) associado à expressão aumentada da CYP17A10, CYP17A11. 
Diversos quimioterápicos têm as CYP’s envolvidas nos mecanismos de 
suas ativações ou inativações. A ciclofosfamida, que é administrada na forma de 
pró-fármaco, é ativada pelo CYP2B*6 16. O polimorfismo 82T>C no TATA box da 
CYP2B*6 determina aumento da transcrição e da atividade enzimática In vitro, 
linhagens celulares humanas expressando a CYP2B*6 foram cerca de 50 vezes 
mais sensíveis a ciclofosfamida que linhagens controle CYP2B*6- negativas. Esse 
 
 
 
 
 
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dado sugere uma possível variabilidade na sensibilidade a ciclofosfamida em função 
do nível de expressão da CYP2B*6. 
Tiniposídeo, etoposideo, docetaxel e paclitaxel são inativados pelo CYP3A4. 
Pacientes com atividade reduzida de CYP3A4 apresentam depuração reduzida e 
maior toxicidade por docetaxel. 
Outro exemplo da farmacogenética dos quimioterápicos é o UDP-
glicoronosil-transferase. A conjugação com ácido glicurônico (glicuronização) leva à 
formação de derivados hidrossolúveis no fígado os quais podem, então, ser 
excretados através da bile. UDP-glicuronosiltransferases (UGT) são enzimas 
microssomais hepáticas com mais de 15 isoformas descritas em humanos. O 
quimioterápico irinotecan, que inibe a topoisomerase-I, comumente usado no 
tratamento de câncer coloretal, é um pró-fármaco convertido ao derivado ativo 7-etil-
10-hidroxicamptocenina (SN38) pela UGT. A variante UGT1A*1, responsável por 
essa ativação apresenta expressiva variabilidade interindividual19. O mecanismo 
desse polimorfismo é dado pelo número variável de repetições TA (5-8 repetições 
na região promotora da UGT1A*1. Quanto maior o número de repetições menor a 
expressão de UGT1A*1. O alelo com 7 TA’s resulta na variante *28, que está 
associada à expressão reduzida da enzima comparada ao alelo selvagem que 
apresenta seis repetições. Glicoronização de SN38 se mostra reduzida em tecidos 
que apresentam UGT1A*28 20. A expressão desse alelo foi associada ao risco 
aumentado de toxicidade por irinotecan. 
A proteína transportadora MDR1 (multidrug resistance 1)/glicoproteína-P, 
codificada pelo gene ABCB1, é responsável pela detoxificação de xenobióticos 
hidrofóbicos e é expressa em vários tecidos não-tumorais (fígado, rim, intestino). 
Muitos tumores apresentam baixa expressão da MDR1 a qual aumenta 
após a administração de fármacos que sejam seus substratos. O aumento da 
expressão está associado à resistência a quimioterápicos como vincristina, cisplatina 
e antraciclinas. Clinicamente, se observa que a superexpressão da MDR1 se 
correlaciona com redução da taxa de remissão e sobrevida. Um estudo 
farmacocinético indicou que o genótipo homozigoto ABCB1 (1236C>T) parece estar 
associado a maior exposição ao irinotecan e ao derivado SN38. A relevância da 
 
 
 
 
 
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função da proteína MDR1 na quimioterapia do câncer indica a importância da 
realização de mais estudos que descrevam com clareza as correlações entre 
genótipos MDR1 e toxicidade ou eficácia. 
Além da caracterização de genótipos para a possível identificação de 
pacientes expostos a risco aumentado de toxicidade ou ineficácia, estudos clínicos 
têm sido realizados para testar inibidores da MDR1 que possam contribuir para o 
aumento da eficácia. 
A metileno tetrahidrofolato redutase (MTHFR) faz parte da via responsável 
pela manutenção de níveis normais de folato e homocisteína. O quimioterápico 
metotrexate (MTX) é um antagonista do folato comumente usado no tratamento de 
leucemias, linfomas e câncer de mama, o qual é inativado pela MTHFR. 
A MTHFR apresenta polimorfismo genético e a transição 677C>T foi 
associada ao risco aumentado de mucosite em pacientes tratados com MTX. Os 
genótipos heterozigoto ou homozigoto 677C>T, encontrados com freqüências de 10 
e 40%, respectivamente, na população geral, determinam atividade reduzida da 
MTHFR e níveis mais baixos de folato comparados aos encontrados em pacientes 
que apresentam alelos selvagens. 
Possíveis causas para a resistência clínica ao MTX podem estar associadas 
à diminuição da captação celular, ativação reduzida, aumento da expressão de seus 
alvos ou detoxificação. Embora não haja consenso quanto às repercussões clínicas, 
o polimorfismo do carreador de folatos reduzidos, caracterizado pela transição 
80G>A foi associado à captação reduzida de MTX. 
Resistência ao MTX foi observada em casos no qual a expressão da enzima 
dihidrofolato redutase (DHFR), que é inibida por MTX, estava aumentada. O SNP 
829T>C foi associado a um aumento da transcrição do gene DHFR. 
As Glutationa S-transferases (GST) são enzimas responsáveis pela 
redução, através da conjugação com glutationa, de metabólitos endógenos e 
xenobióticos potencialmente capazes de induzir dano oxidativo. 
Polimorfismo das GST’s foi associado ao risco de câncer e toxicidade ou 
ineficácia de quimioterápicos. Os genes GST-M1 e GST-T1 apresentam 
polimorfismos nos quais 50% e 10%, respectivamente, dos indivíduos em diversas 
 
 
 
 
 
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populações apresentam deleção completa. Outros membros dessa família, como 
GST-P1, também exibem polimorfismo e foi associado à resistência de diversos 
quimioterápicos. A mutação 105Ile>Val do gene GST-P1 foi associada ao aumento 
de sobrevida em paciente com câncer demama em tratamento com agentes 
alquilantes ou radioterapia. Esse aumento foi associado à reduzida atividade da GST 
causada pelo polimorfismo 105Ile>Val27. 
Já em pacientes com LLA, a deleção homozigótica do alelo GST-T1 foi 
associada ao risco aumentado de morte relacionada à quimioterapia. 
A enzima dihidropirimidina desidrogenase (DPD) é responsável por mais de 
80% da inativação de 5-fluorouracila (5-FU), um análogo de uracila comumente 
usado na quimioterapia do câncer colorretal. 
A 5-FU é um pró-fármaco convertido ao metabólito ativo 5-fluoro-2-
deoxiuridina monofosfato (5-FdUMP), que por sua vez inibe a timidilato sintetase. A 
atividade da DPD varia em até cerca de 20 vezes entre pacientes, os com baixa 
atividade acumulam 5-FdUMP em excesso e exibem maior risco de toxicidade 
hematopoiética, neurológica e gastrointestinal. Estima-se em 3% a freqüência de 
indivíduos heterozigotos e em cerca de 0,1% a de homozigotos para a mutação 
inativante. São conhecidas 17 mutações associadas à baixa atividade da DPD. A 
mutação IVS14+1G>A no sítio de splincing, responde por mais de 50% dos casos de 
baixa atividade. Estudos in vitro e in vivo sugerem melhor resposta ao 5-FU na 
presença da mutação na região promotora do gene da timidilato sintetase (TS), que 
determina expressão reduzida. 
Outro tipo de mutação no promotor da TS, do tipo número variável de 
repetições em tandem (VNRT) também determina expressão variável. A expressão é 
menor quanto maior o número de repetições. Pacientes homozigotos para o alelo 
com mais repetições apresentam maior chance de resposta à terapia com 5-FU. 
A farmacogenética apresenta possibilidades bastante promissoras para o 
aprimoramento da terapia do câncer, i.e., redução da toxicidade e elevação da 
eficácia, através da otimização da escolha do tratamento mais adequado, 
individualização de doses e descoberta de novos alvos. Além dos recursos 
diagnósticos correntemente disponíveis, seriam incluídas etapas em que o perfil 
 
 
 
 
 
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genômico do tumor seria determinado. Esses dados serviriam de base para 
projeções prognósticas mais precisas e adoção de medidas terapêuticas mais 
eficazes e menos tóxicas. Fármacos adequados para um perfil genômico tumoral 
específico seriam selecionados dentre um amplo arsenal de agentes terapêuticos de 
alta especificidade. Na etapa seguinte seria avaliada a adequação dessas escolhas 
com base nos dados farmacogenéticos dos pacientes. 
Alguns dos complicadores que necessitarão ser abordados num futuro 
próximo decorrem do fato de que desde a absorção e metabolismo/disposição até a 
responsividade à terapia alvo-seletivo sofrem influência de múltiplos genes. Isso 
exigirá, para a otimização do uso dos agentes terapêuticos, a análise simultânea de 
vários genes e vias metabólicas e a criação de modelos de análise complexos que 
integrem todas essas informações. A individualização da terapia com base em 
variações genéticas que alterem qualitativa ou quantitativamente a função de genes 
específicos se torna um pouco mais fácil quando essas variações são germinativas 
(polimorfismo genético). 
 
Anticoagulantes orais 
 
A partir do século passado foi observado um aumento na expectativa de 
vida da população de um modo geral. Entretanto, este aumento foi acompanhado de 
alterações no estilo de vida e nos hábitos alimentares, culminando numa elevação 
da incidência de doenças cardiovasculares na população e, conseqüentemente, no 
aumento da necessidade de desenvolvimento de novas terapias farmacológicas. 
Contudo, as respostas a estes tratamentos exibem diferenças entre os pacientes, 
sendo que, enquanto em alguns indivíduos apresentam respostas efetivas, outros 
apresentam ausência de resposta ou mesmo toxicidade inesperada. Neste sentido, 
a busca de ferramentas terapêuticas mais eficazes e seguras que pudessem 
predizer quais pacientes responderão ou não a uma terapia é extremamente válida. 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Terapia com varfarina (ou Warfarin) 
 
O sistema de enzimas do citocromo P450 é o principal grupo de enzimas 
envolvidas no metabolismo de drogas. Tal importância justifica a enorme quantidade 
de estudos farmacogenéticos enfocando várias de suas enzimas. Os polimorfismos 
presentes nos genes que codificam estas enzimas afetam suas atividades 
enzimáticas. Por exemplo: dois polimorfismos comuns da CYP2C9 (alelo *2 e *3) 
causam reduções da atividade enzimática de 30% e 80%, respectivamente. Desta 
maneira, os indivíduos de uma população podem ser caracterizados, segundo o 
variante genético que apresentam como metabolizadores normais, metabolizadores 
lentos e metabolizadores rápidos, conforme a capacidade de metabolização de 
drogas. Esta variabilidade entre os indivíduos traz conseqüências diretas sobre os 
parâmetros farmacocinéticos. 
Uma vez que os esquemas de dosagens de drogas são obtidos a partir de 
estudos clínicos de fase I e II, os quais são realizados com um número pequeno de 
indivíduos. É possível que quando utilizado em grande escala no mercado, este 
medicamento cause efeitos variáveis não previstos, pois poderá haver indivíduos 
portadores de polimorfismos que afetem enzimas importantes para o metabolismo 
da droga. Assim, tais indivíduos requereriam adequação de dose. Caso contrário 
poderia haver toxicidade ou ineficácia desta droga em indivíduos portadores de tais 
variantes. 
As principais drogas de ação cardiovascular são metabolizadas pelas 
enzimas do sistema citocromo P450. As enzimas CYP3A4 e CYP2D6 são as mais 
importantes no metabolismo das drogas utilizadas no tratamento de doenças 
cardiovasculares. Vários bloqueadores de canais de cálcio, estatinas e antagonistas 
dos receptores tipo 1 da angiotensina II são metabolizados por estas enzimas. 
Assim, polimorfismos que alterem a atividade enzimática destas enzimas modificam 
significativamente o perfil farmacocinético destas drogas, potencialmente afetando a 
resposta terapêutica. 
 
 
 
 
 
 
0
20
40
60
80
100
40%
*1/*3*1/*2
%
 R
ed
uç
ão
 d
o 
C
L 
W
ar
fa
rin
a
Genótipos CYP2C9
*1/*1
43%
Fonte: Adaptado de Kirchheiner e cols., 2005 
Fig.3.5: Gráfico representando a redução na depuração (CL) da varfarina, no eixo y, de 
acordo com o genótipo de CYP2C9. Note que os indivíduos homozigotos (*1/*1) apresentaram 
redução total da depuração desse fármaco, enquanto os indivíduos com outros genótipos 
apresentaram redução em torno de 40%. 
 
 
A Varfarina é um anticoagulante amplamente usado na terapia de 
complicações trombovenosas e após cirurgias cardíacas. Este fármaco é um 
composto com atividade anticoagulante e é rapidamente removida da circulação 
pela CYP2C9. Um número de variantes alélicos neste gene é conhecido, sendo os 
mais comuns: CYP2C9*2 (o número que se segue ao sinal “*” indica qual variante 
genética da CYP2C9 que estamos tratando) caracterizado pela substituição de uma 
cisteína por uma arginina no aminoácido 144 desta enzima. Esta troca provoca 
diminuição em 88% atividade enzimática. Um outro variante, o CYP2C9*3, onde uma 
leucina é substituída pela isoleucina no resíduo 359, exibe apenas 5% da eficiência 
do variante mais comum – leucina. Sendo assim, portadores dessas variantes 
(arginina e isoleucina) metabolizam a varfarina mais lentamente, levando a um 
aumento dos níveis plasmáticos do anticoagulantevarfarina, o que aumenta o risco 
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de sangramentos. Por isso, pacientes com uso desse medicamento devem fazer 
monitoramento freqüente dos níveis de varfarina plasmática. 
 
 
 
 
 
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gonista dos receptores 
tipo 1 d
CYP2D6. Um estudo 
mostrou
a. Ela nos leva a pensar na importância da 
farmaco
 
reação na biossíntese do colesterol é catalisada pela enzima 
microssomal 3-hidroximetilglutaril coenzima A (HMG-CoA) redutase. Esta enzima 
condicio
cerca d
De maneira semelhante à varfarina, foi demonstrado que polimorfismos 
genéticos da CYP2C9 afetam a resposta ao irbesartan (anta
a angiotensina II), neste caso metabolizadores lentos para a CYP2C9 
apresentaram redução em 14% dos níveis da pressão arterial diastólica, enquanto 
que os metabolizadores normais têm redução de apenas 7%. 
Outro exemplo importante se refere ao uso de beta-bloqueadores. Tais 
drogas são metabolizadas, na sua maioria, pela enzima 
 que a ocorrência de polimorfismo no gene que codifica esta enzima reduziu 
em 60% a taxa de depuração plasmática de carvedilol, o que resultou em um 
aumento da sua biodisponibilidade de mais de 150%. Ainda, outro estudo mostrou 
que indivíduos metabolizadores lentos para a enzima CYP2D6 têm cinco vezes mais 
chances de apresentar efeitos colaterais associados ao uso de metoprolol quando 
comparados a metabolizadores normais. 
O conhecimento da existência desses polimorfismos de relevância clínica, 
como no caso do metabolismo da varfarin
genética e/ou farmacogenômica, a qual poderá auxiliar na prática clínica ao 
evitar tais problemas com simples testes de genotipagens (determinação de quais 
marcadores genéticos específicos o paciente tem). 
 
Colesterol 
A principal 
na o passo limitante na síntese do colesterol. As estatinas, uma das drogas 
com maior mercado mundial, são inibidores competitivos da HMGCoA redutase. 
Seus principais efeitos incluem principalmente diminuição dos níveis plasmáticos do 
colesterol de baixa densidade (LDL, vulgarmente conhecido como “colesterol ruim”). 
Entretanto, há uma considerável variação interindividual na resposta a 
esses medicamentos. Estima-se que fatores genéticos possam ser responsáveis por 
e 20 a 95% dessa variabilidade. Vários estudos avaliaram diferentes 
respostas terapêuticas com o uso de inibidores da HMG-Coa redutase. Entretanto, a 
 
 
 
 
 
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geralmente baseado em “tentativa e 
erro”, onde a escolha do anti-hipertensivo é geralmente fundamentada na 
experiên
ia dos hipertensos. Entretanto, a resposta aos 
diurético po
maioria destes estudos enfocou principalmente o efeito de polimorfismos sobre o 
metabolismo (CYP450), tanto do colesterol quanto das estatinas. Em humanos, pelo 
menos metade de todas as drogas é metabolizada por enzimas da família da 
CYP3A, que apresenta duas isoformas: CYP3A4, sendo a principal forma hepática, e 
a CYP3A5. Existe um polimorfismo na região promotora (A-290G) do gene da 
CYP3A4 que afeta a regulação da transcrição gênica da enzima CYP3A4 e, 
conseqüentemente, o metabolismo de drogas como algumas estatinas (lovastatina, 
sinvastatina e atorvastatina). Neste sentido, um estudo clínico mostrou que este 
polimorfismo afeta a resposta à atorvastatina, observando-se diferentes níveis de 
LDL plasmático após tratamento, conforme o genótipo específico. 
 
Hipertensão Arterial 
 
O tratamento da hipertensão arterial é 
cia pessoal do médico e em resultados obtidos a partir de estudos clínicos. 
Tais estudos levam as conclusões relativas à população em geral, mas nem sempre 
são aplicáveis a perfis individuais. Agravando o quadro, a resposta aos anti-
hipertensivos é altamente variável e, às vezes, ausente. Desta maneira, estabelecer 
marcadores genéticos de resposta a anti-hipertensivos seria extremamente 
interessante, pois uma terapia mais personalizada seria prescrita para cada paciente 
individualmente, além de contribuir para o desenvolvimento de novos fármacos com 
diferentes mecanismos de ação. 
• Diuréticos: os diuréticos tiazídicos são considerados drogas de 
primeira escolha para a maior
s de variar. Como as ações farmacológicas dos diuréticos são amplas e 
vários polimorfismos podem influenciar suas respostas. Até o momento, dentre todos 
os polimorfismos avaliados, o mais promissor parece ser um SNP localizado no gene 
que codifica a proteína aducina que apresenta papel importante na regulação da 
reabsorção de sódio nos túbulos renais. A presença deste SNP causa alteração do 
aminoácido glicina por triptofano no aminoácido 460 da proteína (Gly460Trp). Uma 
 
 
 
 
 
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autores 
 
o e cronotropismo cardíaco e pela redução da liberação de renina 
pelas cé
angiotensina (iECA) compreendem uma classe de anti-
hipertensivos
vez que portadores do variante Trp aparentemente apresentam maior reabsorção 
tubular de sódio, espera-se que estes indivíduos respondam melhor ao tratamento 
com HCTZ (que diminui a absorção renal de sal) quando comparados com os 
indivíduos Gly/Gly. De fato, esta hipótese foi confirmada em vários estudos que 
demonstram, em média, redução da pressão arterial média mais intensa após 
tratamento com HCTZ em portadores do variante Trp comparados aos não 
portadores. 
• ß-bloqueadores: a ação dos ß-bloqueadores se dá pela diminuição 
do inotropism
lulas justaglomerulares. Devido à variabilidade individual encontrada com o 
uso destes medicamentos, principalmente relacionada à idade e raça, o interesse 
em se encontrar bases genéticas para esta variabilidade é muito grande. Por 
exemplo, que o polimorfismo Arg389 (Gly389Arg) localizado no gene que codifica 
este receptor está associado a aumento da atividade da adenilato ciclase e da 
produção de AMPc após ligação do agonista. Assim, poderíamos sugerir que 
hipertensos portando este alelo responderiam melhor à terapia com ß-bloqueadores 
(que competem com o agonista pela ligação ao receptor) quando comparados aos 
portadores de Gly. Esta sugestão foi confirmada em alguns estudos. Num destes, a 
administração de metoprolol reduziu diferentemente a pressão diastólica nos 
indivíduos com o genótipo Arg/Arg (-12 mmHg) e indivíduos portadores do variante 
Gly (-5 mmHg Gly/Arg). 
• Inibidores da enzima conversora de angiotensina: inibidores da 
enzima conversora de 
 que apresentam excelente eficácia no tratamento da insuficiência 
cardíaca e hipertensão. No entanto, como observado na prática clínica, a resposta a 
estes medicamentos é bem variável. O polimorfismo mais estudado no gene da ECA 
é o I/D (inserção/ deleção) encontrado no intron 16. Este polimorfismo é 
caracterizado pela inserção ou deleção de uma seqüência de 287 nucleotídeos. Foi 
observado que indivíduos homozigóticos para o alelo D (deleção) apresentam altos 
níveis da enzima conversora. Assim, seria esperado que estes indivíduos 
respondessem mais eficientemente aos iECA do que os portadores do variante I 
 
 
 
 
 
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alternativopara inibição do sistema renina-
angioten a
rilação Atrial 
s graves (do tipo Torsade de Pointes) podem ocorrer 
durante tratamento com drogas que prolongam o intervalo da quimioterapia (QT), 
tais com
om a droga, não 
manifes
(inserção), uma vez que teoricamente eles apresentam maior nível de ECA. No 
entanto, o efeito desta classe de anti-hipertensivos parece não ser modulado por 
este polimorfismo genético, apesar de alguns estudos sugerirem maior redução da 
pressão sanguínea em indivíduos DD. 
• Bloqueadores do receptor 1 da angiotensina: esta classe de anti-
hipertensivo oferece um mecanismo 
sin -aldosterona, por atuarem bloqueando a ação da angiotensina II. Desta 
maneira, o efeito desta classe de anti-hipertensivos poderia ser modulado por 
polimorfismos localizados no angiotensinogênio, na ECA e no próprio receptor AT1. 
Os polimorfismos Met235Thr (angiotensinogênio) e I/D (ECA) parecem influenciar na 
resposta ao Irbesartan, apesar de alguns estudos demonstrarem que isto não 
acontece. 
 
Fib
 
Arritmias cardíaca
o a quinidina ou o sotalol. Recentemente, foram identificadas mutações 
genéticas de genes que codificam canais iônicos importantes para a re-polarização 
das fibras cardíacas. Este processo de re-polarização ventricular é extremamente 
importante e, temporalmente, bem-definido. Entretanto, indivíduos portadores destas 
mutações apresentam intervalos QT prolongado, aumentando em muito a sua 
susceptibilidade a arritmias cardíacas, especialmente quando estes indivíduos 
passam a usar drogas que prolongam ainda mais o intervalo QT. 
Atualmente, existem exemplos vantajosos e documentados de indivíduos 
que apresentam mutações nestes genes e que, até o contato c
tam clinicamente o prolongamento do intervalo QT, o que dificulta a 
prescrição médica adequada. Portanto, a genotipagem para estas mutações poderia 
evitar que indivíduos com susceptibilidade genética a intervalos QT prolongados 
tomassem drogas que prolongassem ainda mais este intervalo, levando as arritmias 
potencialmente fatais. 
 
 
 
 
 
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ios 
 não esteroidais (AINEs) - que incluem a aspirina (ácido 
acetilsalicilico), o indomethacin, piroxicam, sulindac e ibuprofen - são um grupo 
estrutura
mento de 
plaqueta
rmente em conseqüência das diferenças genéticas interindividual na 
absorçã
 
Antiinflamatór
 
Os antiinflamatórios
l diverso de compostos similares usados para tratar doenças e sintomas da 
inflamação. Estes fármacos inibem primeiramente a atividade das enzimas da 
ciclooxygenase (COX) e afetam a síntese de prostaglandina que sinaliza as 
moléculas, que são envolvidas em uma escala larga de processos fisiológicos além 
do inflamatório. Alguns AINEs possuem outros usos como antipiréticos, analgésicos 
e inibidores da agregação plaquetária. A aspirina tem sido apresentada como um 
agente eficaz para a prevenção secundária de doenças cardiovasculares. 
A inflamação pode originar dos processos infecciosos e não infecciosos de 
ferimento ou da irritação crônica. A resposta inflamatória conduz ao recruta
s e de leucócitos ao local dos danos com uma liberação subseqüente de 
radicais livres, incluindo espécies reativas de oxigênio. Estes radicais livres são 
conhecidos por danificar macromoléculas, como os lipídios e o DNA. Além dos 
danos celulares e genômicos que ocorrem como parte da atividade do radical livre e 
dos outros compostos, ocorre também à liberação da proliferação de plaquetas e 
dos disparadores dos eicosanóides. A combinação destes processos facilita 
carcinogenese. A inflamação é considerada agora um fator de risco do câncer. Um 
número de circunstâncias inflamatórias pré-dispõem ao câncer, incluindo a úlcera 
(que aumenta o risco de desenvolver o câncer de cólon) e o esôfago de Barrett (um 
precursor de adenocarcinoma). Assim, não está surpreendendo que o uso regular da 
aspirina e do outro AINEs está relacionado a um risco diminuído de diversos tipos de 
câncer. 
Cada indivíduo difere na resposta aos AINE por razões múltiplas, mas 
particula
o, na distribuição, no metabolismo e na excreção do fármaco. Todas são 
conseqüências da variabilidade farmacocinética e podem ter efeitos significativos no 
tratamento. O potencial quimio-preventivo dos AINEs pode ser ressaltado, e mais 
 
 
 
 
 
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 requerem a ativação metabólica ao composto sulfídrico. As 
principa
 
Fonte: Ulri
ig.3.6: Os antiinflamatórios não esteroidais (AINEs) são metabolizados no fígado pelas 
enzimas d s. A excreção é feita na urina através dos rins. 
 CYP2C9, já vista anteriormente (família 2, subfamília C, polipeptídio 9) é 
uma enzima importante responsável pela oxidação de AINEs. Entretanto, outros 
seletivamente ser determinado, fazendo exames no paciente de tais diferenças 
farmacogenética. 
A maioria dos AINEs é considerado fármaco ativo. Entretanto, alguns, tais 
como o sulinidac,
is vias metabólicas que conduzem à inativação e eliminação de AINEs são: 
oxidação (enzimas do citocromo P450), conjugação com o sulfato (uridine-5'-
diphosphate (UDP)-glucuronosyltransferases (UGTs)) e, a pouca extensão, 
conjugação com sulfato (sulfotransferases) . O fármaco não metabolizado, assim 
como os metabólitos hidroxilados, podem ser substratos para a glucoronidação, ou 
seja, a conjugação com sulfato. A proporção relativa dos distintos metabólitos difere 
entre indivíduos. 
ch, C., 2006 
F
as famílias CYPs e UGB
 
 
A
 
 
 
 
 
93 
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membro
GT2Bs). Pouco se sabe sobre a especificidade 
das UGT
s fatores como estilo de vida (fumar e uso de 
contrace
oronidação 
compara
-------------FIM DO MÓDULO III------------- 
s da família CYP2C, podem também ter um papel importante no 
metabolismo dos antiinflamatórios. 
A glucuronidação é feita com importante participação de outra família de 
enzimas, a UGT (o UGT1As e o U
s e as diferenças individuais na resposta aos AINEs. Os contribuintes mais 
importantes para a glucuronidação da aspirina são UGT1A1, UGT1A6, UGT1A7 e 
UGT1A9, entretanto as enzimas mais importantes envolvidas no processo de 
glucoronidação de AINE são UGT1A1, UGT1A3, UGT1A6, UGT1A8, UGT1A9, 
UGT2B4, UGT2B7 e UGT2B17. 
As CYP2C e as enzimas de UGT são altamente polimórficas. Esta 
variabilidade genética, aliada ao
ptivo oral), contribui para a variabilidade interindividual na eficácia dos AINE 
e no clearance. A eficiência da hidroxilação de AINEs pela enzima variante CYP2C9 
L359 é de 3 a 30% e indivíduos que carregam variante apresentam metabolismo 
reduzido dos AINEs, incluindo os inibidores de ciclooxigenase (COXibs). 
Similarmente, indivíduos com determinados polimorfismos na enzima 
UGT1A6 apresentam aproximadamente 50% da atividade do gluc
da com o selvagem. Estudo controle de adenomas colo retal mostrou que 
somente os usuários da aspirina com genótipo selvagem de CYP2C9 ou um 
genótipo do variante de UGT1A6 tiveram um risco reduzido dos adenomas, visto que 
os indivíduos com outros genótipos, não pareceram possuir o benefício 
quimiopreventivo do uso da aspirina. Esta observação foi confirmada 
subseqüentemente em um estudo em perspectiva. Visto que as correlações entre 
genótipos de enzimas e metabolismo de fármacos detalharammais a investigação. 
Estes estudos mostram que os efeitos da variabilidade genética no metabolismo de 
AINE podem modificar as propriedades quimiopreventivas dos AINEs. 
 
 
 
 
	Marcos Históricos, e Evolução da Farmacogenética 
	 
	Quimioterápicos 
	 
	Resistência aos quimioterápicos 
	 
	Anticoagulantes orais