Is Bad Luck the Main Cause of Cancer traduzido

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Is Bad Luck the Main Cause of Cancer?
Um estudo recente informa que a taxa de incidência da vida útil do registro em uma seleção de 31 tipos de câncer está altamente correlacionada com o logaritmo do número estimado de vida de células de células-tronco. Esta observação, que ressalta a importância dos erros na replicação do DNA, tem sido vista como implicando que a maioria dos cânceres surge por má sorte inevitável, levando à sugestão de que os esforços de pesquisa devem se concentrar na detecção precoce em vez de etiologia ou prevenção. Nós argumentamos que três questões estatísticas podem, se ignoradas, levar analistas a conclusões incorretas. As estatísticas de acidentes de trânsito em todo os Estados Unidos fornecem um exemplo para demonstrar essas armadilhas inferenciais. Embora a contribuição de eventos celulares aleatórios para a doença seja muitas vezes subestimada, o papel do acaso é necessariamente difícil de quantificar. A conclusão de que a maioria dos casos de câncer é fundamentalmente inaceitável porque são o resultado da chance é injustificada.
Um relatório recente ( 1 ) de Tomasetti e Vogelstein investigou a relação entre o número estimado de duração das divisões de células estaminais em tipos de tecido selecionados e as taxas de incidência de vida para 31 tipos de câncer específicos do site. O logaritmo da incidência foi fortemente relacionado ao logaritmo do número estimado de divisões de células estaminais (sua Figura 1), com R 2 de 0,65. A ideia é que cada divisão de células estaminais representa outro bilhete na loteria do câncer. Assim, embora o número de mutações requeridas possa diferir entre os tecidos, os tecidos com mais células-tronco tendem a apresentar taxas de câncer correspondentemente maiores ( 2 ).
Os autores concluem: "Esses resultados sugerem que apenas um terço da variação no risco de câncer entre os tecidos é atribuível a fatores ambientais ou predisposições herdadas. A maioria é devido à "má sorte". Um comentário acompanhante ( 2 ) interpreta esses achados para sugerir que dois terços dos cânceres surgem estocásticamente através de mutações somáticas acumuladas. São propostas implicações mais amplas, incluindo "que o câncer muitas vezes não pode ser evitado e mais recursos devem ser canalizados para alcançá-lo em sua infância". Devemos concluir que nossos dólares de câncer seriam melhor gastos em rastreio do que em etiologia e prevenção? Um cientista citado no comentário ofereceu isso, "o paciente médio com câncer. . . é apenas azarado. "Este relatório capturou a imaginação da mídia ( http://www.forbes.com/sites/geoffreykabat/2015/01/04/most-cancers-may-simply-be-due-to-bad- sorte / ), mas provocou consternação na comunidade de pesquisa sobre câncer. Em um comunicado de imprensa subsequente ( http://www.hopkinsmedicine.org/news/media/releases/bad_luck_of_random_mutations_plays_predominant_role_in_cancer_study_shows ), os autores abordaram alguns dos problemas levantados pelos comentários on-line. Ao notar que "alguns entenderam mal nossa pesquisa para dizer que dois terços dos casos de câncer são devidos a má sorte", eles também declararam: "calculamos que dois terços da variação (em câncer) é atribuível às mutações aleatórias que ocorrem em divisões de células estaminais ao longo da vida de uma pessoa, enquanto o risco restante (presumivelmente 1/3) está associado a fatores ambientais e mutações genéticas herdadas ".
Em nossa opinião, os achados de Tomasetti e Vogelstein ( 1 ) podem nos dizer pouco sobre a importância relativa da sorte vs variantes genéticas hereditárias ou fatores ambientais. Nós fazemos três pontos. Em primeiro lugar, argumentamos que uma alta correlação com as divisões de células-tronco durante a vida (mesmo que o R 2 fosse 1,0) tem pouca influência sobre a quantidade de câncer que pode ser devido a variantes genéticas herdadas ou fatores ambientais evitáveis. Em segundo lugar, ao usar características específicas do tecido para prever as taxas específicas do tipo de câncer, Tomasetti e Vogelstein ( 1 ) apresentam uma análise que aborda a variação entre os tipos de tecido em risco que foi agregada entre os indivíduos, mas negligencia as fontes de variação no risco entre os indivíduos dentro tipos específicos de câncer. Finalmente, a própria noção de que devemos ser capazes de particionar causa maldade vs outros fatores, cujas frações contributivas somam 1,0, é falso.
Um comunicado de imprensa posterior fornecido por Tomasetti e Vogelstein ( 4 ) usou uma analogia adequada: o número da vida de divisões de células-tronco em um tipo de tecido particular é análogo ao número de milhas conduzidas em uma viagem de carro - quanto maior a viagem, maior a probabilidade de um acidente fatal. Exploraremos ainda mais essa analogia instrutiva. A Figura 1 mostra o registro da taxa de óbito devido a acidentes automobilísticos para estados dos EUA e Washington DC em 2012, conspirados contra o logarítmico do número médio de milhas percorridas per capita. O R 2 para esta regressão é de 0,7, sugerindo que mais de dois terços da variação nas taxas de mortalidade por log em estados podem ser explicados estatisticamente pelo registro do número de milhas percorridas per capita. Isso implica que apenas um terço das mortes por trânsito pode ser devido a fatores modificáveis, tais como sistemas inadequados de resposta a emergências, falta de uso de cintos de segurança, falhas no design do automóvel, mensagens de texto e condução em estado de embriaguez? Talvez, seguindo o raciocínio aplicado anteriormente, as medidas de segurança melhoradas poderiam na melhor das hipóteses evitar apenas um terço das mortes de trânsito. Retornamos a este exemplo mais tarde. Três questões precisam ser consideradas antes de extrair inferências deste tipo de dados.
Figura 1.
Mortalidades do automóvel, conspiradas em quilometros percorridos. Uma proporção elevada (70%) da variação no risco de log (por ano) de um acidente fatal pode ser explicada pelo registro do número médio de quilômetros conduzido por ano por pessoa. (Dados da National Highway ...
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1. R 2 não explica muito
Um problema conceitual surge através de um mal-entendido da palavra "explicar" como usado nas análises de regressão estatística. Um grande R 2 (por exemplo, o 0.65 que foi calculado por Tomasetti e Vogelstein) simplesmente reflete que a variação no resultado, Y, é muito maior que a variação nos resíduos (Y menos o valor modelado de Y) em torno do modelo de regressão previsões. Por definição, 1 - R 2 é a relação entre a variação entre os resíduos e a variação em Y. Dizemos que o preditor "explicou" uma proporção R 2 da variação em Y. Este jargão é infeliz, porque não significa que essa proporção de Y foi explicada em um sentido causal. A descoberta de que o registro do número vital das divisões de células-tronco "explica" os dois terços da variação entre as 31 incidências de câncer de log específicas específicas do site não significa que os erros aleatórios associados às divisões de células-tronco explicam dois terços do câncer . Da mesma forma, mesmo que os tecidos distintos tenham sempre os mesmos genomas herdados e, conseqüentemente, o R 2 seria 0 para o papel das variantes genéticas herdadas, o que não implica que as variantes genéticas herdadas não desempenham nenhum papel no câncer.
Considere o seguinte pensamento de pensamento hipotético. Suponha que um agente maligno expõe toda a população dos EUA a um novo e poderoso carcinógeno que duplica a incidência de todos os 31 tipos de câncer. Pode-se concluir que a fração explicada por essa exposição deve ser metade, porque metade dos casos não ocorreria se não estivessem expostos; pode-se então argumentar que a fração explicada por erros estocásticos na divisão de células estaminais seria agora menor. Mas mesmo com os novos números de incidência duas vezes maiores, a correlação não mudaria, porque os pontos (todos em uma escala de log) rodam rígidamente para cima, cada um por log (2). A fração da variabilidade na incidência de registro que é "explicada"(no sentido estatístico) pelo número de divisões de células estaminais permaneceria em dois terços. Da mesma forma, se a população recebeu uma vacina anticancerígena que poderia prevenir a ocorrência de metade dos cânceres, independentemente do tipo, a correlação ainda seria dois terços. Claramente, não se pode inferir dos dados de Tomasetti e Vogelstein que dois terços do câncer são inevitáveis ​​devido à má sorte.
Outra maneira de ver este ponto é observar que os dados em sua Figura 1 ( 1 ) são consistentes com um cenário hipotético (embora improvável) em que o câncer é inteiramente devido a mutagênicos ambientais que causam uma mutação com certa probabilidade em cada divisão celular . Este cenário exagerado fornece um exemplo para demonstrar que uma alta correlação com o número de divisões de células estaminais não implica em si mesmo um papel importante para a má sorte. Os dados permanecem consistentes com a possibilidade de que a relação observada seja em grande parte secundária a fatores evitáveis ​​que interferem na replicação fiel de DNA, com reparo de DNA ou que causam disfunção de mecanismos de proteção que eliminam células anormais. Embora a má sorte possa desempenhar um papel importante na carcinogênese, os dados não compelem essa conclusão.
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2. A variação no risco agregado não é o mesmo que a variação no risco entre os indivíduos
Embora importante para a geração de hipóteses, as análises baseadas em agregados são muitas vezes enganosas. Por exemplo, a observação de que as taxas de câncer de pulmão nos condados dos EUA estão negativamente correlacionadas com os níveis de radônio ( 3 ) foi usada para promover a noção questionável de que a radiação de fundo é boa para nós. Da mesma forma, uma observação de que, em todo o mundo, os países com maior índice de massa corporal médio têm uma expectativa de vida mais longa pode tentar os incautos a inferir que a obesidade é benéfica, esquecendo que os dados incluem países com desnutrição endêmica e doenças infecciosas. A análise fornecida por Tomasetti e Vogelstein ( 1 ) é similarmente "ecológica", porque diz respeito à variação no risco médio entre os tipos de câncer, mas não aborda a variabilidade no risco em todos os indivíduos em relação a qualquer tipo de câncer único, um ponto feito em um comentário subsequente ( 4 ).
A caracterização de sites de câncer por seu risco de vida obscurece os papéis de fatores externos e variantes genéticas herdadas em riscos experimentados por indivíduos. Por exemplo, Tomasetti e Vogelstein ( 1 ) classificam o carcinoma medular da tireóide como um dos tumores "replicativos" (mal sorte) para os quais "a contribuição do ambiente externo e hereditariedade é mínima". Embora este câncer tenha um risco de vida muito baixo, A 30% dos casos é devido a mutações hereditárias completamente penetrantes no proto-oncogene RET ( 5 ). Distinguir a subcategoria de carcinoma medular tireoidiano decorrente dessa causa geraria um ponto com um risco de vida de 1,0, produzindo um outlier que reduziria significativamente o R 2 . Em suma, o R 2 de uma análise de tipos de câncer com base no risco agregado para cada tipo obscurece as contribuições de fatores de risco individuais para cada tipo de câncer.
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3. Não é possível dividir causas em frações que somam 1
Uma questão conceitual relacionada é ainda mais fundamental: expandir em um ponto feito recentemente em uma carta on-line ( http://www.sciencemag.org/content/early/2015/02/04/science.aaa6094 ), exposições ambientais, germes- variantes genéticas de linha e eventos aleatórios, como erros de réplica tipicamente, atuam em concertos; os efeitos não podem ser tratados como separáveis. É um erro assumir que se pode dividir fatores etiológicos em contribuições que somam para 1,0, como na noção de que dois terços dos cânceres são devidos a má sorte e, portanto, no máximo, um terço pode ser devido a fatores genéticos ambientais e hereditários .
Devido aos efeitos das articulações, as causas contributivas muitas vezes têm frações atribuíveis que se somam a mais de 1.0. A síndrome da deficiência intelectual secundária à fenilcetonúria é um exemplo bem conhecido em que a fração atribuível à genética é 1,0, enquanto a fração atribuível ao meio ambiente é também 1,0, pois o resultado requer tanto um gene metabólico disfuncional quanto uma exposição ambiental (fenilalanina). Como outro exemplo, o fato de que 100% do câncer de próstata é devido a um evento estocástico (a herança aleatória de um cromossomo Y) não nos alivia a necessidade de procurar outras causas, algumas das quais podem ser evitáveis.
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No século 20, a física veio a reconhecer que o comportamento da matéria em seu nível subatômico mais fundamental é estocástico. O conhecimento das condições iniciais do sistema físico não é suficiente para especificar seu futuro, exceto estatisticamente. Se a aleatoriedade regra em um nível subatômico, talvez não nos surpreenda se os processos celulares e de doenças que são objeto de grande parte de nossa pesquisa revelam-se amplamente estocásticos. Em contrapartida, a visão epidemiológica mundial geralmente pressupõe que estamos sujeitos a uma espécie de predestinação em saúde, de modo que cada pessoa faria uma doença se houvesse uma série de fatores causais necessários. A mesma pessoa não conseguiria a doença em um mundo alternativo "contrafactual", onde um desses fatores necessários foi removido de cada uma dessas matrizes ( 6 ).
Em contraste com essa perspectiva determinista, o resto da biologia passou a reconhecer um papel importante para eventos aleatórios no nível celular. Por exemplo, existem erros aleatórios na regra, mas na replicação do DNA, que normalmente são corrigidos pelos mecanismos de reparo da célula ( 7 ). Alguns desses erros aleatórios se acumulam durante toda a vida das divisões celulares, e acredita-se que certos conjuntos de mutações " driver "adquiridas podem resultar em transformação neoplásica. As células transformadas e sua progênie podem morrer através da evolução celular e competição com outras linhagens, através da morte celular programada, ou através do trabalho policial do nosso sistema imunológico; mas se eles não morrem, surge um tumor e o câncer é diagnosticado. Os eventos aleatórios são fundamentais para esses processos. No entanto, argumentamos que medir o quanto de câncer pode ser evitável levanta questões importantes que são ao mesmo tempo conceituais e estatísticas.
Voltemos à analogia com fatalidades de trânsito (nossa Figura 1 ). O uso de dados agregados pelo estado pode obscurecer as causas de acidentes de trânsito individuais (ponto 2 acima), como a condução em estado de embriaguez. Como mostrado pelo sombreamento dos pontos individuais, acidentes fatais envolvem desproporcionalmente motoristas bebidos (com frações variando de 16% em Utah para 44% em Montana). No entanto, essas frações não explicam estatisticamente grande parte da variabilidade entre os estados: o R 2 para o registro da taxa de mortalidade versus o log da fração envolvendo um driver bêbado é 0,02.Se devêssemos cometer o erro ecológico descrito acima como ponto 2 e induzir indevidamente nossa inferência dos dados agregados, concluiríamos que a condução em bêbado desempenha apenas um papel insignificante. Na verdade, a US National Highway Traffic Safety Administration, depois de estudar milhares de acidentes individuais, concluiu que cerca de um terço das mortes de trânsito nos Estados Unidos estão relacionadas à condução embriagada ( 8 ).
Embora 70% da variação em todos os estados possam ser explicados estatisticamente pelo número médio de quilômetros direto per capita, R 2 não implica que 70% das mortes no trânsito podem ser atribuídas a quilômetros direcionados (ponto 1 acima) e seria incorreto para concluir (ponto n. ° 3) que, no máximo, 30% pode ser devido a outras causas que podem ser evitáveis. Na verdade, as tentativas de melhorar a segurança de condução conseguiram reduzir as mortes de trânsito em mais de 50% nas últimas décadas. Essa reduçãoimpressionante não foi conseguida persuadindo as pessoas a dirigir menos, já que as pessoas estão dirigindo mais agora do que fizeram há 30 anos.
Da mesma forma, enquanto os tecidos com um alto número de divisões de células estaminais oferecem mais oportunidades de erros na replicação do DNA, fatores causadores podem contribuir para taxas de divisão celular, induzir erros replicativos, falha na reparação desses erros e na falta de limpar células anormais. Temos pouco controle sobre o número total de vezes que nossas células estaminais se dividem, mas esse fato não precisa impor um limite na prevenção do câncer. Vários autores de cartas para a Science observaram que as taxas de câncer ajustadas por idade variam consideravelmente entre os países e ao longo do tempo, e mudam com a migração ( 9 , 10 ), sugerindo que fatores modificáveis ​​ambientais e de estilo de vida desempenham um papel importante na carcinogênese.
Em resumo, há poucas dúvidas de que a má sorte desempenha um papel importante na etiologia da doença. A observação de que a variação na incidência de câncer específico do site está relacionada ao número de células de células-tronco ao longo da vida através dos tecidos sublinha a importância dos erros de replicação no câncer, mas esses achados foram superestimados ( http://www.hopkinsmedicine.org/news/ media / releases / bad_luck_of_random_mutations_plays_predominant_role_in_cancer_study_shows ).Precisamos reconhecer que a proporção da variância nas taxas de incidência entre os sites de câncer que é explicado estatisticamente pela replicação de células estaminais pode nos dizer pouco sobre a proporção de casos individuais causados ​​por má sorte. Embora a má sorte, quase por definição, não possa ser prevenida, a prevenção hipotética da maioria dos câncer continua a ser uma questão aberta e a importância relativa dos eventos aleatórios na causalidade do câncer continuará a desafiar a quantificação significativa.