Stem cell divisions, somatic mutations cancer traduzido

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Divisões de células-tronco, mutações somáticas, etiologia do câncer e prevenção do câncer
Abstrato
/ Os cânceres são causados ​​por mutações que podem ser herdadas, induzidas por fatores ambientais ou resultantes de erros de replicação de DNA (R). Estudamos a relação entre o número de divisões de células estaminais normais e o risco de 17 tipos de câncer em 69 países em todo o mundo. Os dados revelaram uma forte correlação (mediana = 0,80) entre a incidência de câncer e as divisões de células estaminais normais em todos os países, independentemente do meio ambiente. O papel principal das mutações R na etiologia do câncer foi apoiado por uma abordagem independente, baseada unicamente no seqüenciamento do genoma do câncer e dados epidemiológicos, o que sugeriu que as mutações R são responsáveis ​​por dois terços das mutações nos cânceres humanos. Todos esses resultados são consistentes com as estimativas epidemiológicas da fração de câncer que pode ser prevenida por mudanças no ambiente. Além disso, eles acentuam a importância da detecção precoce e da intervenção para reduzir as mortes por muitos tipos de câncer decorrentes de mutações R inevitáveis.
/ Atualmente, é amplamente aceito que o câncer é o resultado da acumulação gradual de mutações genéticas do motorista que aumentam sucessivamente a proliferação celular (1-3). Mas o que causa essas mutações? O papel dos fatores ambientais (E) no desenvolvimento do câncer tem sido evidente a partir de estudos epidemiológicos, e isso tem implicações fundamentais para a prevenção primária. O papel da hereditariedade (H) foi demonstrado conclusivamente a partir de dois estudos gêmeos (4) e a identificação dos genes responsáveis ​​pelas síndromes de predisposição ao câncer (3, 5). Recentemente, a hipótese de que uma terceira fonte-mutações devido aos erros aleatórios realizados durante a replicação normal do DNA (R) - pode explicar por que os cânceres ocorrem muito mais comumente em alguns tecidos do que outros (6). Esta hipótese baseou-se em nossa observação de que, nos Estados Unidos, os riscos ao longo da vida do câncer entre 25 tecidos diferentes estavam fortemente correlacionados com o número total de divisões das células estaminais normais nesses tecidos (6, 7). Foi amplamente documentado que aproximadamente três mutações ocorrem sempre que uma célula tronco humana normal se divide (8, 9). Portanto, inferimos que as causas profundas da correlação entre as divisões de células estaminais e a incidência de câncer foram as mutações do gene do motorista que resultam aleatoriamente dessas divisões. A evidência recente de modelos de mouse suporta a noção de que o número de divisões celulares normais dita risco de câncer em muitos órgãos (10).
/ Esta hipótese gerou muito debate e confusão científica e pública, em parte porque nossa análise se limitou a explicar o risco relativo de câncer entre os tecidos, em vez da contribuição de cada uma das três fontes potenciais de mutações (E, H e R) para qualquer tipo de câncer ou caso de câncer. A determinação das contribuições de E, H e R para um tipo de câncer ou caso de câncer é um desafio. Em alguns pacientes, a contribuição dos fatores H ou R pode ser alta o suficiente para causar todas as mutações necessárias para o câncer desse paciente, enquanto que em outras, algumas das mutações podem ser devidas a H, algumas a R e o restante a E. Aqui, realizamos uma avaliação crítica da hipótese de que as mutações R desempenham um papel importante no câncer. Nossa avaliação baseia-se na expectativa de que o número de mutações endógenas (R) resultantes das divisões de células estaminais em um tecido, ao contrário daquelas causadas por exposições ambientais, seria distribuído de forma semelhante em uma determinada idade em populações humanas. Embora o número de divisões de células estaminais possa variar com a constituição genética (por exemplo, indivíduos mais altos podem ter mais células-tronco), essas divisões são programadas nos padrões de desenvolvimento de nossa espécie. Em contraste, fatores deletérios ambientais e herdados, que podem aumentar diretamente a taxa de mutação ou o número de divisões de células estaminais, variam amplamente entre indivíduos e entre populações.
Nossas análises anteriores limitaram-se à população dos EUA, que pode ser considerada exposta a condições ambientais relativamente uniformes (6). Neste estudo, avaliamos a incidência de câncer em 69 países, representando uma variedade de ambientes distribuídos em todo o mundo e representando 4,8 bilhões de pessoas (dois terços da população mundial). As incidências de câncer foram determinadas a partir da análise de 423 registros de câncer disponibilizados pela Agência Internacional de Pesquisa sobre Câncer (IACC) (http://ci5.iarc.fr/CI5-X/Pages/download.aspx). Todos os 17 tipos diferentes de câncer registrados no banco de dados do IARC para o qual os dados das células-tronco estão disponíveis foram utilizados para esta análise (ver materiais suplementares). Os coeficientes de correlação de Pearson do risco ao longo da vida de câncer em um determinado tecido com o número de células de células estaminais desse tecido são mostrados na Fig. 1. Foram observadas fortes correlações estatisticamente significativas em todos os países examinados (valor médio de P = 1,3 × 10- 4; intervalo completo: 2,2 × 10-5 a 6,7 ​​× 10-3). A correlação mediana foi de 0,80 (intervalo de 95%: 0,67 a 0,84), com 89% dos países com correlações> 0,70 no intervalo de idade de 0 a 85+ (Tabela 1). Esta correlação de 0,80 é quase idêntica à observada para um conjunto de tecidos um pouco diferente, que não incluiu os da mama ou da próstata, na população dos EUA (6). Os detalhes dos dados de incidência e correlações para cada país e registro avaliados são fornecidos nas tabelas S1 a S4.
As correlações na Fig. 1 foram derivadas para o maior intervalo de idade disponível (0 a 85+ na Tabela 1). Os dados sobre indivíduos dos mesmos países em idades mais jovens indicam que quanto maior a faixa etária considerada, maior será a correlação. Note-se que a incidência de câncer aumenta exponencialmente com a idade (11), mas as divisões de células estaminais não aumentam proporcionalmente com a idade em tecidos com baixa ou nenhuma rotação de células, como ossos e cérebro. Espera-se que um aumento da faixa etária avaliada seja associado a um aumento na correlação entre o número vital das divisões de células estaminais e a incidência de câncer, conforme observado (Tabela 1).
As correlações universalmente altas entre as divisões de células estaminais normais e as incidências de câncer mostradas na Tabela 1 são surpreendentes, dado os volumosos dados indicando grandes diferenças nas exposições a fatores ambientais e incidências de câncer associadas em todo o mundo (12-16). Para explorar a base dessa discrepância aparente, buscamos determinar quais as frações de mutações causadoras de câncer resultantes de E, H ou R. Como essas frações não foram estimadas para qualquer tipo de câncer, desenvolvemos uma abordagem para alcançar esse objetivo. Um exemplo teórico que ilustra a base conceitual subjacente desta abordagem é o seguinte. Imagine que uma população de seres humanos em que todas as mutações herdadas foram corrigidas se move para o Planeta B, onde o ambiente é perfeito. Neste planeta, E e H são zero, e as únicas mutações somáticas são causadas por R. Observe que o número de mutações R em todos os tecidos é> 0, independentemente do ambiente, porque a replicação perfeita e sem erros é incompatível com o básico princípios biológicos da evolução. Suponha que um mutagênico poderoso, E, foi então introduzido no ambiente do Planeta B, e todos os habitantes do Planeta B foram igualmente expostos a ele ao longo de suas vidas. Suponha que este mutagênico aumentou substancialmente a taxa de mutação somática em células estaminais normais, causando um aumento de 10 vezes no risco de câncer, ou seja, 90% de todos os casos de câncer neste planeta foram agora atribuíveis a E. Portanto, 90% de todos os casosde câncer no Planeta B seria evitável, evitando a exposição a E. Mas mesmo neste ambiente, pode-se mostrar que 40% das mutações do gene do motorista são atribuíveis a R (Fig. 2A e materiais suplementares). Este exemplo extremo demonstra que, mesmo que a grande maioria dos casos de câncer fossem evitáveis ​​ao reduzir a exposição a fatores ambientais, uma grande fração das mutações genéticas do motorista necessárias para esses cânceres ainda pode ser devida a R, desde que o número de mutações contribuídas por as divisões de células-tronco normais não são zero. Em outras palavras, a prevenção de câncer e a etiologia das mutações genéticas do motorista que causam esses cânceres estão relacionadas, mas possuem métricas diferentes (ver materiais suplementares para sua relação matemática).
Este exemplo teórico não é muito diferente do que ocorre na Terra em relação à etiologia da forma mais comum de câncer de pulmão, adenocarcinoma. Estudos epidemiológicos estimaram que quase 90% dos adenocarcinomas do pulmão são evitáveis ​​e que o fumo do tabaco é, de longe, o componente principal do fumo de tabaco, exposições ocupacionais, radiação ionizante, poluição do ar e dieta desempenham papéis importantes, mas menores (17, 18). Além disso, não foram associados fatores hereditários em adenocarcinomas pulmonares (19). Para determinar a fração de mutações atribuíveis a causas não ambientais e não hereditárias em adenocarcinomas pulmonares, desenvolvemos uma abordagem baseada na integração de sequenciação e dados epidemiológicos em todo o genoma. A visão chave é o reconhecimento de uma relação entre as taxas de mutação em um tipo de câncer e a etiologia das mutações somáticas que são detectadas nesse câncer. Especificamente, se um fator ambiental faz com que a taxa de mutação somática normal aumente por um fator x, então (x-1) / x das mutações somáticas encontradas em um câncer pode ser atribuída a esse fator ambiental (ver materiais suplementares). Por exemplo, se os pacientes expostos a um fator E tiverem uma taxa de mutação três vezes superior à dos pacientes não expostos a ele, então dois terços das mutações nos pacientes expostos podem ser atribuídos ao fator E. Esse método é completamente independente de qualquer dado ou conhecimento sobre as divisões de células estaminais normais. Aplicamos essa abordagem a pacientes representativos com adenocarcinomas pulmonares, conforme descrito na Fig. 2B. Em 8 dos 20 pacientes descritos, todas as mutações do gene do motorista podem ser atribuídas a E. Em 10 dos 20 pacientes descritos, uma parte das mutações do gene do motorista são atribuíveis a E. E nos dois pacientes representados no canto inferior direito da Fig. 2B, nenhuma das mutações do gene do motorista é atribuível a E. Calculamos que 35% [95% de intervalo de confiança (IC): 30 a 40%] das mutações totais do gene do motorista são devidas a fatores que, de acordo com a atual estudos epidemiológicos exaustivos, não estão relacionados com H ou E e, portanto, são presumivelmente devidos a R. Estes dados são baseados em pressupostos conservadores sobre o risco contribuído por fatores diferentes do tabagismo. Por exemplo, assumimos que o aumento das mutações resultantes da má alimentação é idêntico ao aumento decorrente do tabagismo de cigarros. Assim, a Cancer Research UK estima que a grande maioria (89%) dos casos de adenocarcinoma pulmonar são evitáveis ​​(17), mas mesmo assim, mais de um terço (35%) das mutações do gene do motorista em câncer de pulmão podem ser atribuídas a R.
Esta mesma abordagem analítica pode ser aplicada a tipos de câncer para os quais estudos epidemiológicos indicaram um papel menos pronunciado de fatores ambientais. A Figura 2C representa adenocarcinomas ductais pancreáticos. Cerca de 37% desses cânceres são considerados evitáveis ​​(versus 89% para adenocarcinomas pulmonares) (17). Usando dados exome de seqüenciamento e pressupostos extremamente conservadores sobre a influência de fatores ambientais, calculamos que 18% das mutações do gene do motorista foram devidas a fatores ambientais, no máximo 5% foram devidos a fatores hereditários e os restantes 77% (IC 95% : 67 a 84%) foram devidos a fatores não ambientais e não hereditários, presumivelmente R (ver materiais suplementares). Tal como acontece com os adenocarcinomas pulmonares, estes resultados são independentes de quaisquer suposições sobre as divisões de células-tronco ou medidas de células-tronco.
Uma terceira classe de câncer compreende aqueles em que apenas um efeito muito pequeno de E ou H foi demonstrado (17), como os do cérebro, osso ou próstata. Por exemplo, uma fração muito alta das mutações do gene do excitador em câncer de próstata pode ser atribuída a R (95%, Fig. 2D e materiais suplementares). No passado, as causas de tipos de câncer como essas eram obscuras, uma vez que não havia evidência de que as duas causas mais bem reconhecidas de câncer - ambiente e hereditariedade - desempenham um papel importante. O reconhecimento de que uma terceira fonte de mutações, ou seja, aqueles devidos a R, são omnipresentes, ajuda a explicar a patogênese dessas malignidades. Mesmo que futuros estudos epidemiológicos ou genéticos identifiquem fatores E ou H desconhecidos anteriormente que permitam evitar 90% dos cânceres da próstata, a porcentagem de mutações devidas a R ainda será muito alta, conforme ilustrado na analogia do Planeta B na Fig. 2A.
Em seguida, calculamos a proporção de mutações do gene do motorista causadas por E ou H em 32 tipos de câncer (ver materiais suplementares e tabelas S5 e S6). Consideramos que as mutações não atribuíveis a E ou H são devidas a R. Esses cânceres foram estudados em profundidade através de investigações epidemiológicas sofisticadas e são relatados na base de dados do Cancer Research UK [ver (17, 20-22) e referências nele contidas] . Para a população feminina do Reino Unido, as mutações atribuíveis a E (direita), R (centro) e H (esquerda) estão representadas na Fig. 3 (ver figura S2 para representações equivalentes de machos e tabela S6 para os valores numéricos para ambos os sexos ). A proporção mediana das mutações do gene do excitador atribuíveis ao E foi de 23% entre todos os tipos de câncer. A estimativa variou consideravelmente: foi superior a 60% nos cânceres, como os do pulmão, esôfago e pele e 15% ou menos nos cânceres, como os da próstata, do cérebro e do peito. Quando esses dados são normalizados para a incidência de cada um desses 32 tipos de câncer na população, calculamos que 29% das mutações nos cânceres que ocorrem no Reino Unido foram atribuídas a E, 5% das mutações foram atribuídas a H, e 66% foram atribuídos a R. Cancer Research UK estima que 42% desses casos de câncer são evitáveis. Dada a relação matemática entre etiologia do câncer e prevenção do câncer (ver materiais suplementares), a proporção de mutações causadas por fatores ambientais é sempre menor que a proporção de cânceris evitáveis ​​evitando esses fatores. Assim, nossa estimativa de que um máximo de 29% das mutações nesses cânceres se deve a E é compatível com a estimativa de que 42% desses cânceres são evitáveis ​​evitando fatores de risco conhecidos.
Os resultados descritos acima têm ramificações importantes para a compreensão das causas profundas do câncer, bem como para minimizar as mortes por causa desta doença. Foram observadas correlações uniformemente altas entre o número de divisões de células estaminais e o risco de câncer entre os tecidos em países com ambientes muito diferentes. Isso apóia fortemente a idéia de que as mutações R fazem grandes contribuições para o câncer (veja também a figura S1). No entanto, a contribuição real das mutações de R para qualquer tipo de câncer em particular não pode ser estimada de forma confiável a partir dessas correlações. As abordagens descritas aqui - uma combinação de dados de sequenciação de câncer e análises conservadoras de fatores de risco ambientais e hereditários - fornecem tais estimativas. Eles indicaram que, mesmo em adenocarcinomas pulmonares, R contribuicom um terço das mutações totais, com fumo de tabaco (incluindo fumo passivo), dieta, radiação e exposição ocupacional contribuindo com o restante. Nos cânceres que estão menos fortemente associados a fatores ambientais, como os do pâncreas, cérebro, osso ou próstata, a maioria das mutações é atribuível a R.
Esses dados e análises devem ajudar a esclarecer a confusão anterior sobre a relação entre mutações replicativas e câncer (23-28). Primeiro, os dados demonstram que a correlação entre a incidência de câncer e o número de divisões de células estaminais em vários tecidos não pode ser explicada por peculiaridades da população dos EUA ou seu meio ambiente. Esta correlação é observada em todo o mundo, como seria de esperar para um processo biológico fundamental, como as divisões de células estaminais. Em segundo lugar, esses resultados abordam explicitamente e quantitativamente a diferença entre a etiologia do câncer e a prevenção do câncer. Conforme ilustrado nas Figs. 2 e 3, esses conceitos não são equivalentes. Um câncer em que 50% das mutações são devidas a R ainda pode ser evitável. A razão para isso é que geralmente requer mais de uma mutação para desenvolver a doença. Um câncer que exigiu duas mutações ainda é evitável se uma das mutações fosse devida a R e a outra devido a um fator ambiental evitável.
Nossos resultados são totalmente consistentes com a evidência epidemiológica sobre a fração de câncer em países desenvolvidos que são potencialmente evitáveis através de melhorias em meio ambiente e estilo de vida. Cancer Research UK estima que 42% dos casos de câncer são evitáveis (17); Os Centros de Controle e Prevenção de Doenças dos EUA estimam que 21% das mortes anuais de câncer em indivíduos com <80 anos de idade poderiam ser prevenidas (29).
De igual importância, esses estudos fornecem uma explicação molecular bem definida para o componente grande e aparentemente inevitável do risco de câncer que há muito confundido epidemiologistas. É claro que é possível que praticamente todas as mutações em todos os cânceres sejam devidas a fatores ambientais, a maioria dos quais simplesmente não foram descobertos. No entanto, tal possibilidade parece inconsistente com o fato exaustivamente documentado de que cerca de três mutações ocorrem sempre que uma célula normal se divide e que as células estaminais normais geralmente se dividem ao longo da vida.
Nossos estudos complementam, em vez de oposição, os da epidemiologia clássica. Por exemplo, o reconhecimento de um terceiro risco maior de câncer (R) subjacente ao câncer pode informar os estudos epidemiológicos, apontando cânceres que ainda não podem ser explicados por R (isto é, aqueles com poucas divisões de células-tronco para explicar a incidência de câncer). Tais tipos de câncer parecem particularmente adequados para uma maior investigação epidemiológica. Além disso, as mutações R parecem inevitáveis ​​agora, mas é concebível que elas se tornem evitáveis ​​no futuro. Existem pelo menos quatro fontes de mutações R em células normais: efeitos quânticos no emparelhamento de base (30), erros cometidos por polimerases (31), desaminação hidrolítica de bases (32) e danos por espécies de oxigênio reativo produzidas de forma endógena ou outros metabolitos ( 33). O último deles teoricamente pode ser reduzido pela administração de drogas antioxidantes (34). Os efeitos de todos os quatro poderiam, em princípio, ser reduzidos através da introdução de genes de reparação mais eficientes nos núcleos das células somáticas ou através de outros meios criativos.
Como resultado do envelhecimento da população humana, o câncer hoje é a causa mais comum de morte no mundo (12). A prevenção primária é a melhor maneira de reduzir as mortes por câncer. O reconhecimento de um terceiro contribuinte para as mutações do câncer-R não diminui a importância da prevenção primária, mas enfatiza que nem todos os cânceres podem ser evitados evitando fatores de risco ambientais (Figuras 2 e 3). Felizmente, a prevenção primária não é o único tipo de prevenção que existe ou pode ser melhorada no futuro. A prevenção secundária, ou seja, a detecção precoce e a intervenção, também podem ser salva vidas. Para os cânceres em que todas as mutações são o resultado de R, a prevenção secundária é a única opção.