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* * Genética do Câncer Fernanda Iorio, Natália Vasconcelos, Nathália Lemos, Paula Porto, Thiago Freitas e Vanessa Lois * * Introdução Uma das doenças mais comuns e graves da medicina clínica Atinge mais de um terço da população e provoca mais de 20% das mortes Diagnóstico precoce e tratamento imediato são vitais É uma doença com componente genético significativo * * Definição “O câncer não é uma doença única, mas um nome empregado para grande variedade de tumores malignos que se formam pelo processo básico de crescimento descontrolado. A proliferação celular resulta numa massa (neoplasia ou tumor) que invade os tecidos e também pode enviar metástases para locais mais distantes.” Robert Nussbaum, Thompson & Thompson Genética Médica, 7 ed. Elsevier Health Science, 2008, p. 389 * * Tipos de neoplasias Benigno - Não faz metástase Maligno - Crescimento descontrolado e metástase * * Neoplasia Benigna * * Neoplasia Maligna * * Principais formas de câncer Sarcomas Carcinomas Neoplasmas malignos hematopoéticos e linfoides * * Classificação quanto a recorrência Esporádico Familiar Hereditário * * Principais causas de câncer * * Mortes por Câncer * * Base genética do câncer Esquema 1. Representação esquemática do desequilíbrio entre o número de células que se proliferam e o número de células que sofrem apoptose Os processos de divisão e morte celular são regulados por vários genes Mutação nestes genes são responsáveis pelo câncer Doença genética, independente de ocorrer de forma esporádica ou hereditária, pois sempre se inicia com danos no DNA * * Tipos de Genes do Câncer Oncogenes - Derivados dos proto-oncogenes Genes supressores de tumor(TSG) - controladores - de manutenção * * Proto-Oncogenes Gene normal que pode se tornar um oncogene devido à mutações ou hiperexpressão. Esquema 2.Os cânceres são em sua maioria esporádicos,com características complexas que resultam tanto de fatores genéticos quanto ambientais. * * Proto-Oncogenes São regulados diretamente por genes supressores de tumor do tipo controlador * * Mecanismos de Ativação dos Proto-Oncogenes Os três mecanismos genéticos responsaveis pela transformação dos proto-oncogenes em ongogenes são: Mutações ( Pontuais e deleções) Amplificação de genes Rearranjo de cromossomos ( Translocações) Ativação e ganho de função * * Mecanismos de Ativação dos Proto-Oncogenes Mutações - Alterações estruturais na sequência de um gene. Podem ser de dois tipos: mutações pontuais ou delecções. Mutações pontuais Substituição de um único codão que leva à substituição de um único aminoácido no produto do oncogene, provocando actividade descontrolada das proteínas oncogénicas. Geoffrey M. Cooper, 2000. * * Mecanismos de ativação dos Proto-Oncogenes Delecções Consiste no corte de determinadas sequências de um gene, sendo mais comum nos oncogenes retrovirais. Geoffrey M. Cooper, 2000. * * Mecanismos de Ativação dos Proto-Oncogenes Amplificação de um determinado gene Consiste na elevada expressão de um gene. Se este for um oncogene pode levar ao rápido desenvolvimento de um tumor. In Molecular Biology of the Cell, 2002. * * Mecanismos de Ativação dos Proto-Oncogenes Rearranjo de Cromossomas Ocorre principalmente por translocações que podem originar novas sequências reguladoras ou criação de um gene fusão que induz a formação de uma proteína fusão. Translocaçao do proto-oncogene c-myc * * Atuação dos Oncogenes Oncogenes atuam: Proliferação celular incontrolada Inibição da diferenciação celular Falha da apoptose Proteínas oncogénicas Fatores de crescimento Receptores de fatores de crescimento (Ex.: PDGF) Elementos de sinalização das vias intracelulares (Ex.: Ras) Factores de transcrição (Ex.: PML/RARα) Efeito dominante na celula Oncogene http://www.securegenetics.com/Vol22_No_9_Sept_2004.jpg * * Genes supressores tumorais (TSGs) São classificados em duas categorias: - TSGs controladores: regulam diretamente o crescimento celular -TSGs de manutenção: envolvidos no reparo de danos ao DNA e na manutenção da integridade genômica Altamente heterogenios Para ocorrer a perda da expressão de um TSG, ambos os alelos estão mutados ou inativados Mecanismo molecular importante e alternativo para a perda de função de um TSG: silenciamento epigenético (Ex: metilação do DNA) * * Progressão Tumoral Uma vez iniciado, o câncer progride pelo acúmulo de danos genéticos adicionais, por meio de mutações ou silenciamento epigenético de genes de manutenção Nas síndromes de câncer familiar, um defeito em um único gene herdado na linhagem germinativa é capaz de iniciar um processo de várias etapas que levam ao câncer * * Leucemia Mieloide Crônica * * Leucemia Mieloide Crônica * * Leucemia Mieloide Crônica * * Linfoma de Burkitt * * Linfoma de Burkitt * * Linfoma de Burkitt * * Retinoblastoma * * Formas: * * Tabela 1 – Comparação das formas mendelianas e esporádica de câncer como retinoblastoma . x Hereditário Não hereditário * * Cromossomo 13 Figura - Células com defeitos no par 13 Normal – normal Carrier - portador * * Gene Retinoblastoma (RB1) * * Retinoblastoma Normal x Mutado Lesão do DNA Proliferação celular anormal PRB: proteína p 110 Rb1 E2F: Fator de transcrição E7: proteína que bloqueia a união de PRB + E2F E7 PRB: proteína p 110 Rb1 E2F: Fator de transcrição PRB PRB E2F Lesão do DNA Inibição do crescimento celular + E2F * * Câncer colorretal Neoplasia que acomete cólon, reto ou canal anal. Suas condições hereditárias dividem-se em polipose e nao polipose. Polipose: FAP. Síndrome de Gardner. Nao polipose: Câncer hereditário não polipose de cólon (HNPCC) Quando diagnosticado em estágio precoce, o câncer colorretal é curável por meio de tratamento cirúrgico. * * FAP Distúrbio autossômico dominante Um ou mais pólipos adenomatosos que antes eram crescimentos benignos se tornam malignos. Caracterizada por alterações em região do cromossomo 5. Gene APC localizado no braço longo do cromossomo. Cólon Distal * * Síndrome de Gardner Ocorre também devida a uma mutação no gene APC. Alélica a FAP Além dos pólipos adenomatosos com transformação maligna, os pacientes também podem desenvolver osteomas da mandíbula e tumores nos musculos da parede abdominal. Embora o fenótipo FAP e o fenótipo Gardner pareçam ser reproduzidos em famílias, até o momento é desconhecido por que alguns pacientes com mutações em APC desenvolvem FAP e outros desenvolvem a síndrome de Gardner. * * Síndrome de Gardner * * CÂNCER COLORRETAL NÃO POLIPOSE HEREDITÁRIA (HNPCC) Também conhecido como Síndrome de Lynch. Sem pólipos adenomatosos Condição autossômica dominante, caracterizada por mutações nos genes de reparo do DNA. Mutações nos genes MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2. Fenótipos de células que perdem ambos alelos de um dos genes: aumento de mutações de ponto; polimorfismo de microssatelite. Cólon proximal * * Câncer de mama Aproximadamente 9% de todas as mulheres da América do Norte e Europa desenvolverão essa doença. A chance de desenvolver o câncer é aumentada 3 vezes se um parente de 1° grau é afetado e 10 vezes se mais de um parente de 1° grau é afetado 20% dos casos tem um componente genético significativo, como parte de um modo de herança multifatorial ou poligênica. Famílias que compartilham perfis característicos de câncer familiar (oposto ao esporádico). * * Câncer de mama Mutações ligadas aos genes BRCA1 no cromossomo 17q21 e BRCA2 no cromossomo 17q23 aumentam a suceptibilidade a este tipo de câncer * * Câncer de mama Mutações em BRCA1 e BRCA2 também estão associadas ao aumento do risco de câncer no ovário. Mutações em BRCA2 correspondem de 10 a 20% de câncer de mama masculino que atinge 0,1%. * * Angelina Jolie escreveu um artigo de opinião que foi publicado no diário The New York Times entitulado de “My Medical Choice” em que explica por que razão decidiu fazer uma dupla mastectomia preventiva depois de descobrir, através de uma série de exames médicos, que era portadora de um gene “defeituoso” (nas palavras da atriz), o BRCA1, e que por causa dele tinha forte probabilidade de vir a desenvolver câncer de mama (87%) e dos ovários (50%) uma vez que sua mãe morreu em razão do câncer. * * Câncer de Próstata * * Doença extremamente heterogênea com múltiplos loci contribuindo para seu desenvolvimento. Pode ser classificado em 3 grupos Hereditário propriamente dito Familiar Esporádico Genes HPC1 (1q24-25) e HPC2 (1q42) Gene TP53 (17p13) Câncer de Próstata * * Câncer de Próstata * * Prevenção Através do rastreio precoce (toque retal e dosagem de PSA) Aconselhamento genético Tratamento Prostatectomia radical Radioterapia externa Braquiterapia Câncer de Próstata * * A maioria dos casos de câncer (80%) está relacionada ao meio ambiente, no qual encontramos um grande número de fatores de risco As mudanças provocadas no meio ambiente pelo próprio homem, os "hábitos" e o "estilo de vida" adotados pelas pessoas, podem determinar diferentes tipos de câncer A multicausalidade é frequente na formação do câncer Fatores de risco de natureza ambiental Tabagismo Alcoolismo Hábitos alimentares Hábitos sexuais Medicamentos Fatores ocupacionais Radiações Câncer e Ambiente * * Câncer e Ambiente * * Pare de fumar! Esta é a regra mais importante para prevenir o câncer Uma alimentação saudável pode reduzir as chances de câncer em pelo menos 40% Evite ou limite a ingestão de bebidas alcoólicas. É aconselhável que homens, entre 50 e 70 anos, na oportunidade de uma consulta médica, orientem-se sobre a necessidade de investigação do câncer da próstata. Os homens com histórico familiar de pai ou irmão com câncer de próstata antes dos 60 anos devem realizar consulta médica para investigação da doença a partir dos 45 anos Pratique atividades físicas moderadamente durante pelo menos 30 minutos, cinco vezes por semana As mulheres, com 40 anos ou mais, devem realizar o exame clínico das mamas anualmente. Além disto, toda mulher, entre 50 e 69 anos, deve fazer uma mamografia a cada dois anos. As mulheres com caso de câncer de mama na família ou aquelas que tiverem câncer de ovário ou câncer em uma das mamas, em qualquer idade, devem realizar o exame clínico e mamografia, a partir dos 35 anos de idade, anualmente Câncer e Ambiente * * As mulheres com idade entre 25 e 64 anos devem realizar o preventivo ginecológico periodicamente. Após dois exames com resultado normal com intervalo de um ano, o preventivo pode ser feito a cada três anos Evite exposição prolongada ao sol, entre 10h e 16h, e use sempre proteção adequada, como chapéu, barraca e protetor solar. Se você se expõe ao sol durante a jornada de trabalho, procure usar chapéu de aba larga, camisa de manga longa e calça comprida Realize diariamente a higiene oral (escovação) e consulte o dentista regularmente Câncer e Ambiente * * Referências bibliogáficas Thompson & Thompson; Genética Médica; 7ª ed. 2007; Editora Elsevier http://genetica.ufcspa.edu.br/revisaogenecan.htm http://www.scielo.br/pdf/csp/v18n1/8156.pdf http://www.inca.gov.br/rbc/n_50/v01/pdf/RESUMO1.pdf http://www1.inca.gov.br/inca/Arquivos/Titulos/DireitosDireitosdoPacientecomcancer2.pdf.pdf http://www1.inca.gov.br/conteudo_view.asp?id=2576 http://www1.inca.gov.br/inca/Arquivos/Orientacoespacientes/orientacoes_quimioterapia.pdf http://www1.inca.gov.br/conteudo_view.asp?id=93 http://www.scielo.br/pdf/csp/v18n1/8156.pdf http://www.abrale.org.br/ Gentica Molecular Humana, autoresTom Strachan e Andrew P. Read. * * Retinoblastoma Não Hereditário: A pessoa afetada não transmite o câncer. Não há caso de retinoblastoma na família. Mutações surgem por acaso em épocas diferentes no curso do desenvolvimento na mesma linhagem celular.Esse gene sofre 2 mutaçoes, sendo que na nao hereditaria nenhuma dessas mutaçoes já existem, sendo assim mais rara. E na hereditaria, já existe uma dessas mutaçoes. * Aqui temos uma tabela que resume as principais características do retinoblastoma hereditário (mendeliano) e do esporádico. LER TABELA. * Aqui temos uma imagem do cromossomo 13, que é o cromossomo onde se encontra o gene RB. Em rosa temos os cromossomos normais. Em verde, um dos alelos está normal e o outro sem uma parte, o que caracteriza o portador - ele não apresenta o tumor, mas devido a uma mutação futura, pode vir a apresentar. E em azul, temos o individuo com retinoblastoma, um problema em ambos o alelo, o que prova, que a doença possui um carater recessivo. * O gene RB foi o primeiro gene em que se descobriu sua relação com o câncer. Ele está localizado no braço longo do cromossomo 13. O gene RB é um gene supressor tumoral controlador: a função deste tipo de gene é inibir o crescimento celular em condições normais. Ele codifica uma proteína p 110(kB) RB1 - cuja funçao é a de bloquear o ciclo celular antes de uma lesão do DNA. Essa proteína se une ao fator de transcrição E2F, impedindo a progressão celular em caso de dano no material genético. * Aqui temos dois esquemas, onde podemos observar a função do gene RB, quando normal e quando mutado. Normal: Quando ocorre lesão do DNA, a proteina codificada por esse gene se liga a um fator de transcrição e inibe o crescimento celular entre G1 e S. Mutado: Quando ocorre lesao do DNA, uma proteina impede que a PRB se ligue ao fator de transcriçao, e isso faz com que o ciclo celular nao seja interrompido, e entao ocorre proliferaçao celular descontrolada. * Como a mutação é herdada, o indivíduo nasce com a alteração genética em todas as células. os genes alterados são responsáveis por proteínas que têm a função de corrigir erros do DNA. Se as proteínas estiverem alteradas, os erros não serão corrigidos e será facilitado o desenvolvimento de câncer. todas as células do intestino contém a alteração, existe risco de aparecimento de tumores em diferentes locais do intestino, justificando a freqüência aumentada de mais de um tumor intestinal no mesmo individuo. tratamento preconizado é a remoção completa do intestino grosso, sem incluir o reto, se o tumor estiver localizado no cólon. Se o tumor estiver no reto, a cirurgia implica na remoção completa do cólon e do reto, seguida de uma emenda entre o intestino delgado e a região próxima do ânus, geralmente sem a necessidade de exteriorização definitiva do intestino. * Doença extremamente heterogênea com múltiplos loci contribuindo para seu desenvolvimento Genes: TP53, PTEN, RB ras, CDKN2, AR e CTNNB1 Locus cromossômicos: 1q24-25; 1q42; Xq27-28; 1p36; 20q13 Mutação mais comum obsevada no gene TP53 * Prevenção: - É através do rastreio precoce(toque retal e dosagem de PSA). -O aconselhamento genético. Tratamento: - Prostatectomia radical - Radioterapia externa - Braquiterapia * 6. As mulheres, com 40 anos ou mais, devem realizar o exame clínico das mamas anualmente. Além disto, toda mulher, entre 50 e 69 anos, deve fazer uma mamografia a cada dois anos. As mulheres com caso de câncer de mama na família (mãe, irmã, filha etc, diagnosticados antes dos 50 anos), ou aquelas que tiverem câncer de ovário ou câncer em uma das mamas, em qualquer idade, devem realizar o exame clínico e mamografia, a partir dos 35 anos de idade, anualmente. 7. As mulheres com idade entre 25 e 64 anos devem realizar o preventivo ginecológico periodicamente. Após dois exames com resultado normal com intervalo de um ano, o preventivo pode ser feito a cada três anos. Para os exames alterados, deve-se seguir as orientações médicas. 8. É recomendável que mulheres e homens com 50 anos ou mais realizem exame de sangue oculto nas fezes, a cada ano (preferencialmente), ou a cada dois anos. 9. Evite exposição prolongada ao sol, entre 10h e 16h, e use sempre proteção adequada, como chapéu, barraca e protetor solar. Se você se expõe ao sol durante a jornada de trabalho, procure usar chapéu de aba larga, camisa de manga longa e calça comprida. 10. Realize diariamente a higiene oral (escovação) e consulte o dentista regularment *
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