Anti inflamatórios não esteroidais

Prévia do material em texto

ANTIINFLAMATÓRIOS 
NÃO-ESTEROIDAIS 
RANG, H. P., DALE, M. M. - Farmacologia. 5 ed. 
- Rio de Janeiro: Editora Elsevier, 2003. 
Prof.Monara Bittencourt 
Autacóides: 
Derivados do Metabolismo 
do Ácido Araquidônico 
Ácido Araquidônico 
5-Lipoxygenase Cyclooxygenase 
5-HPETE 5-HETE PGG2 
LTA4 PGH2 
LTB4 LTC4 TxA2 PGI2 
LTD4 PGD2 PGF2 
PGE2 
LTE4 TxB2 6-keto-PGF1 
Leucotrienos Tromboxanos Prostaglandinas 
Fosfolipídios da membrana celular 
Fosfolipase A2 
Ácido Araquidônico 
TxA2 PGI2 
PGD2 PGE2 PGF2 
PGG2 
PGH2 
COX 
AINEs X 5-LIPOX 
5-HPETE 
LTA4 
LTB4 LTC4 
LTE4 
LTD4 
5-HETE 
↑ VASODILATAÇÃO 
Responsáveis também por fenômenos 
inflamatórios. 
Os LT estão aumentados em asmáticos, e 
são os responsáveis pelo ↑ da 
broncoconstricção. 
Ciclo-oxigenases (COX) 
• COX-1 (ou fisiológica) 
– constitutiva 
– estímulo fisiológico 
– liberação 
• plaquetas -> tromboxana A2 
• endotélio -> prostaciclina (PGI2) 
• rim -> prostaglandina E2 (PGE2) 
• COX-2 (ou inflamatória) 
– Induzida por um estímulo inflamatório -> ex.: IL-1 
– Constitutiva no rim, cérebro, etc 
• prostaglandinas 
• radicais livres oxigenados -> inflamação 
• COX-3 (parece ser inflamatória) 
– Explica o mecanismo de ação de alguns analgésicos. 
Ação Metabólito 
PGF2 Broncoconstrição e Contração Uterina 
TXA2 Vasoconstrição, Agregação plaquetária 
PGI2 Inibição Agregação Plaquetária, Citoproteção 
Gástrica, Vasodilatação,Sensibilização a Dor 
PGE2 Febre,Citoproteção Gástrica, Vasodilatação, 
Sensibilização a Dor 
LTB4 Quimiotaxia, Aderência leucocitária 
LTC4 
LTD4 
LTE4 
PGD2 Vasodilatação Periférica, Broncoespasmo 
Propriedades Farmacológicas dos Principais 
Metabólitos do Ácido Araquidôdinico 
Aumento da Permeabilidade Vascular, 
Broncoespasmo 
COX-1 COX-2 
Prostaglandinas 
“Boa” AINEs “Ruim” 
 
 ANTIINFLAMATÓRIOS 
 
 
ESTERÓIDES e NÃO-ESTERÓIDES 
 (AINEs) 
 
 
Antiinflamatórios 
Não-esteróides 
Histórico 
AC - Hipócrates que recomendava uso de folhas Salix alba 
vulgaris (salgueiro) para aliviar dores e cicatrizar feridas; 
XVIII - Reverendo Edmund Stone – Propriedades curativas da 
casca do Salgueiro branco no estado febril 
1829 - Leroux isolou e testou o principio ativo da casca do 
Salgueiro com propriedades antipiréticas – Salicina 
1838: Píria isolou ác. salicílico da salicina 
1897: extração da fórmula do AAS - por 
Felix Hoffmann, químico alemão do laboratório de Friedrich Bayer 
1899:Dreser introduziu o uso clínico do AAS 
1900: BAYER produz 4,2 toneladas 
1919: marca passa para domínio público 
1970 - Vane (Nobel 1982) associou a inibição de PGs com os 
antiinflamatórios 
Atualmente – Descoberta dos inibidores da COX-2 
1899: registro 
ASPIRIN 
A= acetil 
spir= flor Spirea 
in= novos 
medicamentos 
Indicações dos AINEs 
• Patologias dolorosas e inflamatórias crônicas 
– Artrites – inflamação de junta ou articulação 
– Artrose – artrite degenerativa 
– Bursites - inflamação de uma bursa sinovial 
– Reumatismos – inflamação, degeneração ou alteração metabólica do 
tec. Conjuntivo (juntas, tendões, músculos e bbursa sinovial) 
– Tendinites 
– Dores diversas (cefaléia, mialgia, dor de dente etc) 
 
• Outras indicações 
 
– Dismenorréia – cólicas menstruais dolorosas 
– Febres e síndromes febris (antipiréticos) 
– Antiagregantes plaquetarios 
 
 
 
AÇÕES FARMACOLÓGICAS DOS AINEs 
 Efeitos antiinflamatórios: 
 Efeitos analgésicos: redução da dor 
 Efeitos antipiréticos: redução da Temp. 
 PROSTAGLANDINAS 
 RESPOSTA INFLAMATÓRIA 
 PROSTAGLANDINAS QUE SENSIBILIZAM 
NOCICEPTORES DA DOR 
HIPOTÁLAMO 
 PGE 
Efeito Antiinflamatório 
Fosfolipídios de membrana 
PLA2 
Ácido Aracdônico 
Ciclooxigenase 1 
Lipoxigenase 
PGG2 5-HEPE 5-HETE 
LTA4 
LTB4 LTC4 
LTD4 
LTE4 
Leucotrienos 
PGH2 PGI2(prostaciclina) 
PGD2 PGE2 
PGF2 
TxA2 
TxB2 
Tromboxanos 
6-keto-PGF1  
Prostaglandinas 
Ciclooxigenase 2 
 ou 
Citocinas 
Fatores de crescimento 
Endotoxinas 
(AINEs) 
- Estímulo + 
Fármacos 
Analgésicos e 
Antipiréticos 
“Divinum est opus sedare dolorem”. 
(Divino é o trabalho de aliviar a dor) 
 
 Hipócrates 
Dor 
“Experiência sensorial e emocional desagradável associada com lesão 
tecidual ” 
Efeito analgésico 
-Estimulação local das fibras de dor 
-Excitabilidade de neurônios centrais da medula espinhal 
que aumentam a sensibilidade à dor (hiperalgesia) 
 
A dor é resultante de: 
Principais mediadores envolvidos: 
-Bradicinina, PGE2, citocinas, neuropeptídios 
Estímulos dolorosos 
1. mecânicos (espasmo 
muscular); 
 
 
 
2. térmicos (T > 45oC); 
 
 
 
 
3. químicos (subst. químicas) 
Ação Central 
 Opióides 
 Antidepressivos 
 Antiepiléticos 
 
Ação Periférica 
 Antiinflamatórios não-esteróides 
 Anestésicos locais 
Classificação 
Fármacos analgésicos: 
Fármacos antipiréticos: 
Antiinflamatórios não-esteróides 
Efeito antipirético 
• Febre: Elevação da temperatura corporal acima de 37 oC, 
mediada pela elevação do limiar termorregulatório 
hipotalâmico. 
 
• Hipertermia: Elevação da temperatura corporal acima do 
limiar hipotalâmico, secundária a dissipação de calor 
insuficiente 
 
• Síndrome Febril: Inapetência, cefaléia, taquicardia, 
taquipnéia, oligúria, dor no corpo, calafrios, sudorese, 
náusea e vômitos, delírio, convulsões etc. 
 
• Inibidores não-seletivos da COX 
 
• Inibidores seletivos da COX-2 
 
• Inibidores seletivos da COX-3 
Mecanismo de ação dos AINEs: 
Inibição da ciclo-oxigenase 
Salicilatos Ác. Acetilsalicílico 
Derivados do para-aminofenol paracetamol 
Indóis e indazóis indometacina 
Ácidos antranílicos mefenâmico 
Ácidos Enólicos (oxicans) piroxicam 
Ácido heteroarilacético diclofenaco 
Ácidos Arilpropiônicos Ibuprofeno 
Alcanonas nabumetona 
Pirazolônicos fenilbutazona 
 
Inibidores não-seletivos da COX 
Salicilatos: derivados do ácido 
Salicílico 
Salicilatos 
-  Doenças tromboembólicas 
 Análgesico - dores de fraca e moderada intensidade 
 Antipirético -  rápida e eficaz da temperatura corpórea 
 
Antiinflamatório - fraco 
Antiagregante plaquetário 
 Ác. Orgânico simples - pKa = 3,5; Meio ác. estômago mantém grande 
 parte sob forma não ionizada, favorecendo absorção 
ÁCIDO 
FRACO 
H+ 
HA A- + H+ H
+ H+ 
H+ 
HA A- + H+ 
 
H 
Aspirina 
Bem absorvida por via oral 
Meia-vida 15 minutos 
Inibição irreversível da ciclo-oxigenase 
Aumenta o tempo de sangramento 
 Pacientes apresentam sensibilidade (asma) 
 Anti-térmico, analgésico e antiinflamatório 
 Síndrome de Reye (insuficiência hepática e 
coma) 
 Apresenta problemas GI 
 
 
Intoxicação por Aspirina 
Leve: Cefaléia, vertigens, confusão mental 
Severa: sintomas SNC e distúrbio ácido/base 
Hipertermia e desidratação. 
Tratamento: sintomático + diurese alcalina 
COX-1 COX-2 
AAS AAS 
MA: Acetilação covalente da Serina 530 - ligação 
irreversível 
Derivados metilados dos 
Indóis e Indazóis 
• Inibe ciclo-oxigenase 
• Bem absorvido por via oral. 
• Utilizado essencialmente como anti-inflamatório• Usado para crise aguda de gota ( Ác úrico no sgue) 
• Não se usa como anti-térmico e analgésico 
• Apresenta problemas GI 
Indometacina (Indocid) 
Ácido mefenâmico (Ponstan) 
• Inibe ciclo-oxigenase 
• Bem absorvido por via oral 
• Usado como AI, analgésico e antipirético 
• Usado também para dismenorréia 
• Apresenta problemas GI (diarréia) 
• Sem vantagens sobre os outros AINEs 
Ácidos Antranílicos (Fenamatos) 
Derivados enólicos (Oxicams) 
Piroxicam (Feldene) 
• Inibe ciclo-oxigenase 
• Atividade analgésica, antipirética e 
antiinflamatória 
• Bem absorvido por via oral 
• Meia-vida longa (1 x/ dia) 
• Usado essencialmente como anti-inflamatório. 
• Apresenta problemas GI 
Derivados do Ácido Hetero-aril-
acético e fenil acético 
Diclofenaco (Voltaren) 
• Inibe ciclo-oxigenase 
• Bem absorvido por via oral 
• Usado essencialmente como anti-inflamatório. 
• Apresenta problemas GI (<AAS e Indometacina) 
• Usado também para dismenorréia. 
Ibuprofeno (Motrin) 
• Inibe ciclo-oxigenase 
• Bem absorvido por via oral 
• Alta concentração em líquido sinovial 
• Usado essencialmente como anti-inflamatório. 
• Apresenta problemas GI (<AAS e Indometacina) 
 Usado também para dismenorréia 
Ácidos Arilpropiônicos 
Alcanonas 
Nabumetona 
• Inibidor fraco da ciclo-oxigenase 
• Atividade analgésica e antinflamatória 
• Pró-fármaco: metabólito ativo: Ácido 6-metóxi-2-
naftilacético 
• Potente analgésico 
• Antitinflamatório moderado 
Inibidores seletivos da COX-2 
Furanonas Rofecoxib 
Pirazóis Celecoxib 
Ácido indolacético Etodolaco 
Sulfonanilida Nimesulida 
Rofecoxib (Vioxx) 
-Atividade analgésica, antipirética, antiinflamatória 
-Não inibe a COX-1 
-Não altera a função plaquetária 
-Incidência de ulcerações gástricas menor que o 
ibuprofeno 
 
Efeitos colaterais: Edema periférico, Hipertensão 
arterial, Sensação de vertigem, cefaléia, nauseas 
Dor abdominal, diarréia, entre outros 
Furanonas 
Pirazóis 
Celocoxib (Celebra) 
- Extensivamente ligado a proteínas plasmáticas 
- T1/2  11 horas 
- Aprovado nos EUA para o tratamento da artrite 
 reumatóide 
- Menos efeitos colaterais 
 
Ácido indolacético 
Etodolac (Ultradol) 
- O tratamento crônico não reduz a produção de 
 prostaglandinas da mucosa gástrica 
-Toxicidade gastrointestinal é muito menor do que o 
 naproxeno 
- Extensivamente ligado a proteínas plasmáticas 
- T1/2  7 horas 
- Efetivo para o tratamento da osteoartrite e artrite 
 reumatóide 
Sulfonanilidas 
Nimesulide (Nisulid) 
Atividade analgésica, antipirética, antiinflamatória 
Inibe a ativação de neutrófilos 
Exibe atividade antioxidantes 
É um inibidor da COX-2 em humanos em doses 
clinicamente recomendadas 
Muito baixa incidência de efeitos colaterais, 
especialmente no TGI 
• Inibidor da COX-2 em humanos em doses 
clinicamente recomendadas 
• Atividade analgésica, antipirética e antinflamatória 
• Atividade antioxidante 
• Baixa incidência de efeitos colaterais, 
principalmente no TGI 
Inibidores seletivos da COX-3 
Derivados do 
p-aminofenol Paracetamol,Fenacetina 
 
Derivados 
pirazolônicos Dipirona 
Paracetamol (Tylenol) 
• Inibe a COX cerebral (COX-3) 
• Bem absorvido por via oral 
• Excelente anti-térmico 
• Analgésico para cefaléia 
• Pouca atividade antiinflamatória 
• Altas doses causa hepatotoxicidade 
• Tratamento - N-acetil-cisteína 
• Indicado na dengue 
• Fenacetina: pró-farmaco paracetamol 
Derivados do p-aminofenol 
Toxicidade do Paracetamol 
Pirazolônicos 
Fenilbutazona, Dipirona 
• Efeito analgésico inferior a dos salicilatos para dor 
de origem não reumática 
• Proibida a venda nos EUA e algumas regiões da 
Europa 
• Grande propensão a causar agranulocitose - Leuc. 
• Causa retenção de Na+ (edema) 
• Utilizado quando outros analgésicos forem 
ineficazes 
Efeitos colaterais dos AINEs 
Síndrome de Reye (Salicilatos) 
Salicilatos + Vírus da varicela ou Influenza  Lesão das mitocôndrias 
Exclusivamente em crianças abaixo de 15 anos (mortalidade de 50%em 
crianças com a síndrome): 
 Vômitos; 
 Lesão progressiva do SNC (estupor, convulsões, coma); 
 Lesão hepática grave; 
 Hipoglicemia; 
-Distúrbios neurológicos 
-Disturbios gastrintestinais 
-Agranulocitose 
-Distúrbios ácido-base 
-Hipersensibilidade 
-Irritação de pele e mucosa 
-Intolerância 
Contra-indicações 
• Dengue (AAS) – sangramentos ( agregação 
plaquetária) 
• Hipersensibilidade a um dos constituintes 
• Úlcera gastroduodenal -  secreção de ácido 
• Sangramento gastroduodenal 
• Insuficiência hepática ou renal 
• Antecedentes alérgicos 
• Insuficiência cardiaca congestiva 
• Gravidez/Aleitamento