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* ANALGÉSICOS OPIÓIDES * ANALGÉSICOS OPIÓIDES Terminologia : Opióide refere-se aos compostos relacionados ao Ópio (termo grego para suco) da Papaver somniferum, como a morfina, codeína e tebaína (todos naturais) além dos derivados semi-sintéticos. * Papaver somniferum * Opióides endógenos: Encefalinas; Endorfinas; Dinorfinas. * +/- => ligação agonista-receptor * Por meio de proteínas G sensíveis à toxina pertussis, os receptores , , são acoplados para inibir a atividade da adenilatociclase, ativar as correntes de K+ ligadas aos receptores e suprimir as correntes de Ca2+ controladas por voltagem. A hiperpolarização do potencial de membrana pela ativação das correntes de K+ e pela limitação da entrada de Ca2+ por supressão das correntes deste cátion constitui os mecanismos prováveis, embora ainda não comprovados, que explicam a inibição opióde da liberação dos neurotransmissores e a transmissão dos estímulos dolorosos. Os receptores opióides combinam-se com diversos sistemas de segundos-mensageiros, como a ativação das MAP-quinases e a cascata mediada pela fosfolipase C (PLC). A exposição prolongada aos opióides gera adaptações em diversos níveis desses sistemas sinalizadores, que podem estar relacionadas com os efeitos, como tolerância, sensibilização e síndrome de abstinência. * * * Vias Nociceptivas – Mecanismo da Dor Estímulo Nocivo Atividade Fibras nervosas PMN – fibras lentas do tipo C Despolarização Neuronal DOR Sódio VOC Sódio ROC Repouso Potássio Cloreto Repouso Liberação de Mediadores: BK, 5-HT, PGs, Histamina, Tromboxano, Substância P Analgésicos Produção de NGF Anestésicos Locais Liberação de Neuropeptídeos Encefalinas GABA Inflamação (-) Formação de NO (+) (-) (-) (+) Opióides (Morfina) (-) * Lesão Tecidual – Mediadores químicos periféricos da dor e da hiperalgesia Tecido Lesão Produz Edema Mastócito Bradicinina Potássio Prostaglandinas Histamina Sinal Nocivo Vaso Medula Espinhal Substância P Substância P Sinal Nocivo * PEPTÍDEOS ENDÓGENOS Compostos naturais que se ligam a receptores opióides : beta endorfinas. Narcóticos = estupor antigamente : tudo que leva ao sono hoje : associado ao têrmo opióide, e substancias que levam ao abuso * Fármacos Opióides Peptídeos Endógenos: Pró-ópio melanocortina (POMC) Pró-dinorfina Pró-encefalina β-endorfina Sinal Melanocorticotrofina ACTH β-lipotrofina β-melanotrofina α-melanotrofina Encefalina Endorfina * Analgésicos – Sistema de Analgesia Intrínseca via Opióides Córtex Cerebral Substância Cinzenta Periaquedutal Hipotálamo Tálamo Núcleo da Rafe Magna Locus ceruleus Corno Dorsal Periferia NA 5-HT Encefalina Núcleo Reticular Paragigantocelular OPIÓIDES (++) (-) (-) (-) OPIÓIDES (+) OPIÓIDES (-) OPIÓIDES (-) * HISTÓRICO 300 A C -Árabes introduziram 1806 foi isolada a morfina (Morfeus) 1832/1848 isolaram codeina e papaverina 1972 naloxano reverte analgesia 1973 sítios de ligação no cérebro 1976 endorfinas foram isoladas * RECEPTORES OPIÓIDES : tem sido estudados exaustivamente. maioria dos fármacos em baixas doses tem ação preferencial . estudos foram utilizados c/ antagonistas específicos: somatostatina ( ) ; natrindol ( ) ; binaltorfimina ( ). * CLASSIFICAÇÃO DOS OPIÓIDES I Análogos da Morfina: Agonistas : Morfina, Heroina, Codeina. Agonistas Parciais: Nalorfina e Levalorfan Antagonistas : Naloxona * CLASSIFICAÇÃO DOS OPIÓIDES II Derivados Sintéticos Fenilpiperidinas ( Meperidina e Fentanil) Metadona ( Metadona e Dextropropoxifeno) Benzomorfan ( Pentazocina ) Tebaína ( Etorfina) * CLASSIFICAÇÃO DOS OPIÓIDES III Antagonistas Nalorfina: Naloxona naltrexona * OPIÓIDES MECANISMO DE AÇÃO receptores opióides pertencem a família dos acoplados a proteína G. inibem adenilciclase e reduzem cAMP (?) provocam abertura dos canais de K e inibem os de Ca2+ na membrana: diminuem assim atividade neuronal ou aumentam quando inibir sistemas inibitórios. diminuem liberação de neurotransmissores * AÇÕES FARMACOLÓGICAS (ex.: morfina) analgesia: dores agudas e crônicas,exceto as neuropaticas (ex: neuralgia do trigêmio) efeito antinoceptivo e no componente afetivo ( sistema limbico: euforia ) nalorfina e pentazocina possuem efeito antinoceptivo porém pouco psicológico * AÇÕES FARMACOLÓGICAS (ex.: morfina) Euforia : poderosa sensação de bem-estar e contentamento, dependendo da situação do paciente, é mediada por receptores µ . Disforia: mediada por receptores K estes efeitos não ocorrem com codeina e pentazocina e com nalorfina ocorre disforia * AÇÕES FARMACOLÓGICAS (ex.: morfina) Depressão respiratória : receptor µ doses terapêuticas diminuem a sensibilidade do centro respiratório ao > pCO2 não ocorre depressão concomitante da função cardiovascular. * AÇÕES FARMACOLÓGICAS (ex.: morfina) Depressão do reflexo da tosse substituição no grupo fenólico = codeína doses sub-terapêuticas para dor sem correlação com efeito analgésico ou depressor. Outro receptor? * AÇÕES FARMACOLÓGICAS (ex.: morfina) Náusea e vômito ocorre em 40% dos pacientes ação na área postrema (zona quimioreceptora do gatilho ZQR) na medula apomorfina agonista dopaminérgico naloxone bloqueia morfina e não bloqueia apomorfina inversamente antagonistas dopaminérgicos * AÇÕES FARMACOLÓGICAS (ex.: morfina) Constrição pupilar receptores e estimulam nucleo óculo-motor. não ocorre tolerância importante sinal para diagnóstico * AÇÕES FARMACOLÓGICAS (ex.: morfina) Trato gastrintestinal : aumenta o tonus e diminui a motilidade constipação aumenta pressão sobre o trato biliar efeitos viscerais por ação sobre os plexos intramurais ( abolido pela atropina) ação sobre receptores : . * AÇÕES FARMACOLÓGICAS (ex.: morfina) Outras ações: libera histamina nos mastócitos: efeito local = coceira efeito sistêmico = broncoconstrição e hipotensão......... asmáticos ? outros opióides não relacionados não liberam histamina * AÇÕES FARMACOLÓGICAS (ex.: morfina) Outras ações: hipotensão em altas doses por efeito na medula cauda Straub: espasmo da musculatura imunosupressão após uso crônico * TOLERÂNCIA desenvolvimento rápido ( 12 a 24hs ) tolerância: analgesia, euforia, depressão respiratória-menor para miose (contração pupilar) e constipação efeito agudo = reduz AMPc efeito crônico= redução do AMPc= diminui fosforilação de fatores específicos = aumenta expressão gênica para AMPc (aumenta adenilatociclase ?) * DEPENDÊNCIA responsável : receptores µ. efeitos reforçadores da euforia. raramente ocorre em pacientes fatores psicológicos, sócio-econômicos estão envolvidos. sistema mesolímbico dopaminérgico * SÍNDROME DE ABSTINÊNCIA morfina aguda inibe atividade do locus ceruleus (LC). tolerância reverte inibição. retirada de morfina aumenta atividade. naloxona aumenta ainda mais. irritabilidade, perda de peso, febre, midríase náuseas, diarréia, insônia, convulsões... máximo em 2 dias ...desaparece 8 dias. * ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS absorção oral é irregular, codeina melhor que a morfina. sofrem efeitos da primeira passagem meia-vida plasmática de 3 à 6 horas principais metabólitos: glicuronados ativos? neonato tem dificil metabolismo, o que aumenta depressão respiratória. * PRINCIPAIS OPIÓIDES Diacetilmorfina (heroina): obtida à partir da morfina, mais lipossolúvel (rush), menor duração , > dependência. Codeína: obtida da morfina, bem absorvida por VO, antitussígeno, baixa potência analgésica + aspirina (dores de cabeça, costas, etc.), não induz euforia, constipação intensa. * PRINCIPAIS OPIÓIDES Dextropropoxifeno : similar a codeína ,com duração mais longa ,dependência discutível. Meperidina: similar a morfina c/ agitação e não sedação, antimuscarínica, euforia e dependência,< duração efeito , dependencia, útil anestésico no parto, associada a iMAO: hipertermia e convulsões * PRINCIPAIS OPIÓIDES Fentanil : derivados da fenilpiperidina, ação similar a morfina de curta duraçào. Usos em anestesia. Etorfina : análogo de grande potência (1000 vezes); utilizado para imobilizar grandes animais . * PRINCIPAIS OPIÓIDES Metadona : Semelhante a morfina com menor efeito sedativo; longa duração (1/2 vida >24hs) ; menor dependencia; síndrome de abstinência menos severa. Na presença de metadona injeções de morfina causam menos euforia e abstinência. * PRINCIPAIS OPIÓIDES Pentazocina : misto agonista-antagonista. Em baixas doses potência similar a morfina, sem correspondente aumento com altas doses causando: depressão respiratória e disforia. Maior afinidade por receptores do que µ Administrada junto com morfina reduz seus efeitos, com tendência a causar dependência * ANTAGONISTAS OPIÓIDES Nalorfina : estrutura semelhante a morfina antagonista µ ;agonista parcial ð, k(disforia) antagonisa analgesia,depressão respiratória. altas doses mimetisa morfina e produz dependencia, baixas doses síndrome de abstinência em dependendes. antídoto substituído pela naloxona. * ANTAGONISTAS OPIÓIDES Naloxona : antagonista puro . para todos agonistas. Isoladamente efeito insignificante = hiperalgesia em condições de liberação de opióides endógenos. Antagonista da analgesia por acupuntura. Reverte depressão respiratória por opióides Efeito curto (i.v. 1-2hs.) * ANTAGONISTAS OPIÓIDES Naltrexona: similar ao Naloxona, porém com duração mais longa( 1/2 vida = 10hs ). Uso experimental, não clínico. Neutraliza os efeitos dos opiáceos * PRINCIPAIS USOS Dores agudas severas origem traumática (fentanil, morfina). Dores médias origem inflamatória (codeína, pentazocina, propoxifeno) Dores severas crônicas( morfina ). Dores crônicas neuropáticas não respondem (amitriptilina). * OUTROS FÁRMACOS ANALGÉSICOS Principalmente para dores neuropáticas: Tramadol( metabólito da trazodona) Agonista fraco nos receptores mu. Inibidores da captura de NA . Triciclicos(imipramina e amitriptilina) Inibidores da captura de NA Carbamazepina e Gabapentina
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