BIOQUÍMICA neurotransmissores GABA e glicina

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BIOQUÍMICA – AULA 3 (UA)
A ação dos neurotransmissores GABA e glicina têm efeito, a nível de SN, inibitório e possuem baixo peso molecular. Já o ácido aspártico (aspartato) e ácido glutâmico (glutamato) possuem efeito excitatório.
Existe uma interação entre o GABA e glutamato; e uma interação entre a glicina e o aspartato.
No GABA: existe um grupo amina e um grupo carboxílico. 
Uma modificação no glutamato o transforma em GABA, ou seja, ele perde uma carboxila para da origem ao GABA.
Tanto o GABA quanto a glicina, em relação aos seus efeitos inibitórios a nível de SN, pode existir 2 tipos de efeitos: direto e indireto.
Efeito direto: através do receptor ionotrópico (canal iônico) do tipo ligante. O GABA liga-se em 2 subunidades no receptor ionotrópico (GABAa) para então ter o fluxo de íons (condutância). Depois dessa ligação ocorre uma mudança no meio intra e extracelular, sendo assim ocorre a abertura do canal para a entrada de íons cloreto fazendo com que a célula torne-se mais negativa (hiperpolarização).
O receptor ionotrópico do GABA é pentamérico (formado por 5 subunidades).
Existe um efeito mais rápido e menos duradouro.
Efeito indireto: nesse efeito também existe alteração quando se diz respeito à entrada e saída de íons. Vai existir efluxo de potássio e bloqueio dos canais de cálcio via receptores do tipo metabotrópico. O GABA liga-se ao receptor metabotrópico em uma via que inclui uma molécula efetora, a adenililciclase, e então existe um efeito do tipo indireto, porque a subunidade αi vai estimular a abertura de potássio.
Existe um efeito mais lento e mais duradouro. 
Esquema dos efeitos:
GABA:
É o principal neurotransmissor inibitório do SN, principalmente no cérebro.
A via inibitória é necessária porque não pode existir um efeito excitatório pronunciado. 
É encontrado nos interneurônios espalhados pelo cérebro, medula espinal, núcleo caudado e substância negra.
Biossíntese do GABA:
O GABA faz parte da biossíntese do glutamato, sendo assim é envolvida a enzima GAD que descarboxila o glutamato transformando em GABA e isso ocorre dentro do neurônio pré-sináptico. Ou seja, o glutamato origina o GABA.
Existe outra enzima chamada GABAtransaminase que é interconversora para que então exista substâncias intermediárias que vão passar pelo ciclo de Krebs como o α-cetoglutarato e o semi-aldeído succínico, que são moléculas que vão pertencer a essa via do ciclo de Krebs para uma ressíntese molecular do glutamato e atuação dessa enzima.
Em resumo: para o glutamato possa se converter em GABA há uma necessidade da presença de uma enzima chamada GAD e ela pode ser medida. Existe outra enzima que tanto pega o glutamato quanto o GABA, a chamada GABAtransaminase, e transforma ela em substâncias que farão parte do ciclo de Krebs que é o α-cetoglutarato e o semi-aldeído succínico.
Então a GAB (glutamato descarboxilase) tem efeito de transformar neurotransmissor excitatório em neurotransmissor do tipo inibitório, pois se não existisse a interconversão vai existir um efeito hiperexcitatório.
Liberação do GABA:
O glutamato passa pela a ação da GAD (retira uma descarboxila) e isso se processa dentro do neurônio pré-sináptico e então se transforma em GABA. Essa molécula não fica solta no citoplasma, sendo assim é armazenada na forma vesicular através do transportador vesicular VGAD. 
Depois de armazenada na forma vesicular ela sofre exocitose a nível de fenda sináptica, sendo liberada moléculas de GABA que pode ter locais aos quais irão ter seu destino e um deles é a ativação de receptores (ionotrópicos ou metabotrópicos) específicos na membrana do neurônio pós-sináptico.
Recaptação do GABA:
O GABA pode ter outro destino que é passar por esse processo de ativação nas células da glia, então existe transportadores para a recaptação tanto no neurônio pré-sináptico quanto também na célula da glia, para colocar ele novamente para dentro. 
Esses transportadores de recaptação podem ser diferentes: GAT1, GAT2, GAT3 e GAT4.
Existe um co-transporte para que ocorra o processo que recaptação através de íons sódio e íons cloreto.
O GABA estando novamente na nossa célula, a via biossintética vai ocorre dentro da mitocôndria que vão fazer o ciclo de Krebs funcionar.
Uma desregulação nesse neurotransmissor pode causar problemas relacionados à: tônus muscular (rigidez sustentada), ansiedades profundas, coma e até óbito. Pois se existir uma deficiência de GABA vai existir um estímulo excitatório muito grande e sustentado. 
Vão existir diversas outras substâncias químicas, sintéticas ou endógenas que se ligam a diferentes locais ou subunidades para então agir de forma moduladora ou então de forma bloqueadora.
Inibição da ação, síntese ou recaptação pode levar a fenômenos de estimulação intensa, a qual pode ser manifestada através de convulsões. A convulsão seria em virtude de uma alteração, ou seja, vai existir uma via excitatória ligada e não existe via inibitória para poder regular isso.
No receptor ionotrópico para o GABAa o efeito é direto e existe uma ligação entre a subunidade α e  β. Então vão existir duas subunidades α, duas β e uma γ.
No receptor metabotrópico para o GABAb o efeito é indireto. 
Ocorre a abertura de canais de potássio e bloqueio dos canais de cálcio, ocorrendo a hiperpolarização.
Quando envolver o GABA a via que envolve a adenililciclase age da seguinte forma: a subunidade αi vai agir intracelularmente por efeito indireto sobre canais iônicos, bloqueando canais de cálcio e abrindo para o efluxo dos íons potássio, ocorrendo a hiperpolarização.
O GABA também pode seguir outro destino que é a via envolvendo a molécula fosfolipase-C. 
Em cada subunidade irá existir α-hélices chamadas de domínios de ligação, por isso que neurotransmissor não se ligam no mesmo receptor ionotrópico, pois as subunidades dos receptores possuem domínios diferentes para cada neurotransmissor.
Existem 3 tipos de receptores para o GABA: GABAa, GABAb e GABAc (idêntico ao GABAa, porém age a nível de retina). 
O GABA é considerado o principal neurotransmissor inibitório do SN porque ele controla toda a excitabilidade a nível de SN.
GLICINA:
É um neurotransmissor inibitório, apenas na sua via.
Possui o mesmo mecanismo do GABA, no entanto o seu peso molecular ainda é menor do que o GABA.
É um aminoácido que podemos obter através da dieta.
Ela é liberada por células chamadas de células de Renshaw. Encontramos a glicina em maior quantidade a nível de medula e tronco cerebral.
Ela pode participar da via de outro neurotransmissor que é o glutamato (excitatório), mas ela vai agir como co-agonista. Na via do glutamato ele estimula o efeito estimulatório.
A glicina é oriunda da serina por conversão enzimática através da serina hidroximetiltransferase.
O receptor da glicina do tipo inibitório pode ser bloqueado através da stricnina (leva a óbito em pouco tempo). 
OBS: Sítio ativo: local específico no qual a molécula ligante irá se ligar em um domínio particular na subunidade. Sítio alostérico: locais onde alguns fármacos podem se ligar e fazer uma modulação na atividade da molécula que está ligada. 
Os transportadores da glicina são os GLYTS.
A glicina tem sido relacionada com o aumento de resistência e força no exercício físico; ela garante a assimilação de nutrientes.
Patologias: hiperecplexia: ocorre mutações genéticas a nível de subunidades de receptores da glicina e isso vai causar problemas severos. Quanto menor a idade da criança mais severa será a patologia.
A administração de glicina pode reduzir os ataques epilépticos.