Aula - Regulação da Resposta Imune

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Regulação da Resposta Imune 
GAMALIEL PIRES DE MOURA
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			SISTEMA IMUNE 
	NÃO REATIVIDADE AO PRÓPRIO
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	Questionamento:
 
	Se muitos antígenos próprios tem acesso aos linfócitos, então por que normalmente os linfócitos não elaboram respostas imunes contra eles?
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Quando linfócitos encontram os antígenos (Ag), diferentes resultados podem ocorrer:
Linfócitos são ativados induzindo resposta imune;
Linfócitos são inativados induzindo tolerância;
O antígeno é ignorado e não há produção de qualquer resposta induzindo ignorância;
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Tolerância imunológica
 é definida como 
a falta de resposta 
a um antígeno.
TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA
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Indivíduos normais são tolerantes para seus próprios antígenos (Tolerância Imunológica);
Tolerância imunológica é uma propriedade fundamental do sistema imune normal;
 
A falha da tolerância imunológica resulta em reações do sistema imune contra antígenos próprios (auto-imunidade);
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Características Gerais
A tolerância pode ser: 
Central
Periférica
ou
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CENTRAL: antígenos que estão presentes nos órgãos geradores - medula óssea e timo;
PERIFÉRICA: antígenos que estão presentes nos órgãos linfóides periféricos - linfonodos, baço.
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Tolerância de Linfócitos T
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Tolerância Central
Linfócitos ao reconhecerem antígenos próprios não desenvolvem resposta imune;
Há eliminação dos linfócitos auto-reativos (seleção negativa);
O reconhecimento do antígeno próprio implica na morte ou parada no desenvolvimento do linfócito auto-reativo;
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Assegura que as células que deixam os órgãos geradores e vão para os órgãos linfóides periféricos não vão reagir aos antígenos próprios que penetraram nos órgãos geradores;
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Tolerância Periférica
É o mecanismo pelo qual as células T maduras que reconhecem antígenos próprios dos tecidos periféricos se tornam incapazes de responder subsequentemente a esses antígenos.
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Tolerância Periférica
Assegura que as respostas aos antígenos próprios e a alguns antígenos estranhos tolerogênicos que não penetram nos órgãos geradores não sejam ativadas;
É devido à anergia, deleção e supressão da ativação e das funções efetoras dos linfócitos;
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Mecanismos de Tolerância Periférica
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Exposição das células T CD4 a um antígeno na ausência de coestimulação ou imunidade natural pode tornar as células incapazes de responder a esse antígeno.
Anergia resulta de alterações bioquímicas que reduzem a capacidade dos linfócitos de responder a antígenos próprios.
 Anergia
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Antígenos apresentados por células apresentadoras de antígenos (APCs) deficientes em co-estimuladores;
Linfócitos T apresentam receptores para os co-estimuladores alterados;
Linfócitos T tornam-se incapazes de responder (anérgicos);
 Anergia
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Resposta Imune:
co-estimulador (B7) + receptor CD28
Anergia:
ausência de co-estimulador
co-estimulador (B7) + receptor CTLA-4
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Baixos níveis de co-estimuladores B7 sobre as APCs, os linfócitos T incorporam preferencialmente receptores CTLA-4;
APCs em repouso expressam poucos ou nenhum co-estimuladores;
Citocinas produzidas durante as infecções e inflamações ativam as APCs aumentarem a expressão de co-estimuladores;
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Levam a reações imunes contra antígenos estranhos e a reações auto-imunes contra os antígenos teciduais (quebra da anergia);
A natureza das APCs e dos receptores nos linfócitos são determinantes importantes da auto-tolerância ou imunidade;
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Os linfócitos T reguladores são um subconjunto de células T CD4 cuja função é suprimir respostas imunes e manter a autotolerância.
Respostas imunes inibidas por linfócitos T supressores;
Produzem citocinas capazes de bloquear a ativação e a função dos linfócitos T efetores;
Supressão dos Linfócitos Efetores
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A maioria dos linfócitos T CD4 reguladores expressa altos níveis do receptor à interleucina -2 (IL-2), mas não outros marcadores de ativação. A geração e a sobrevida dessas células são dependentes das citocina IL-2 e TGF- e da coestimulação pela via B7: CD8.
Um fator de transcrição chamado FoxP3 é crítico para o desenvolvimento e função da maioria das células T reguladoras apesar de não se saber que estímulos determinam se uma célula T se tornará efetora ou de memória ou uma célula reguladora. 
Supressão dos Linfócitos Efetores
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Deleção
Os linfócitos T que reconhecem antígenos próprios sem inflamação ou que são repetidamente estimulados por antígenos morrem por apoptose.
As células T que reconhecem antígenos próprios sem co-estimulação ou uma resposta imune natural acompanhante podem ativar uma proteína pró-apoptótica chamada Bim, resultando em apoptose pela via mitocondrial. 
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Deleção
A estimulação repetida das células T resulta na coexpressão de receptores de morte e os seus ligantes, e o empenho dos receptores de morte desencadeia morte apoptótica. O receptor de morte relevante é chamado Faz e o seu ligante é ligante de Fas (FasL). O Fas é uma membro da família de receptores ao TNF, e FasL é homólogo à citocina TNF. Quando as células T são repetidamente ativadas, FasL é expresso na superfície celular, e se liga ao Fas de superfície na mesma célula ou em células T adjacentes . Isto ativa uma cascata de proteases intracelulares, chamadas caspases, as quais causam morte apoptótica da célula.
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Altas concentrações de IL-2 aumentam a sensibilidade das células para apoptose mediada pelo Fas;
Mecanismo responsável pela eliminação das células T específicas para abundantes antígenos próprios periféricos que desencadeiam repetidas ativações (morte celular induzida por ativação);
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Tolerância de Linfócitos B
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A tolerância de linfócitos B é necessária para manter a irresponsividade aos antígenos próprios timo-independentes e os não peptídicos;
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Tolerância Central
Os linfócitos B imaturos capazes de reconhecer antígenos próprios na medula óssea são deletados (seleção negativa) ou mudam sua especificidade (edição de receptor);
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Tolerância Periférica
Linfócitos B maduros que reconhecem antígenos próprios nos tecidos linfóides periféricos podem se tornar funcionalmente irresponsivos ou excluídos dos tecidos linfóides;
Mecanismo de tolerância - anergia funcional (incapacidade de responder a antígenos);
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Alguns antígenos próprios são
 ignorados pelo sistema imune 
porque os linfócitos auto-reativos
 não reagem a esses antígenos
de modo detectável 
IGNORÂNCIA IMUNOLÓGICA
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Os linfócitos auto-reativos não morrem nem ficam anérgicos, só deixam de reconhecer antígenos;
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Os linfócitos podem deixar de reconhecer antígenos próprios que:
não entram nos órgãos linfóides;
que estão anatomicamente seqüestrados em órgãos específicos;
em concentrações muito baixas sem co-estimuladores;
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FATORES QUE FAVORECEM A AUSÊNCIA DE RESPOSTA A ANTÍGENOS PRÓPRIOS
Presentes nos órgãos geradores (seleção negativa);
APCs apresentam pouco ou nenhum co-estimulador (anergia);
Persistência prolongada nos órgãos periféricos favorecendo a estimulação repetida dos linfócitos (deleção);
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