imunologia dos transplantes

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IMUNOLOGIA
Transplantes: Aspectos Imunológicos
 
Prof: Gamaliel Pires de Moura
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Objetivos da Aula
Discutir a importância dos transplantes;
Conhecer os tipos de transplantes;
Descrever os mecanismos imunológicos envolvidos no reconhecimento dos transplantes;
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Transplante
Consiste em retirar células, tecidos ou
órgãos de um indivíduo (doador) e colocá-los
em um indivíduo diferente (receptor ou
hospedeiro).
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Mitologia Grega
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São Cosme (o clínico) e
São Damião (o cirurgião), 
após a amputação da perna 
de um velho, transplantaram 
nele a de um soldado Mouro 
falecido no mesmo dia.
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Atualmente esta em uso generalizado o transplante de rins, coração, pulmão, fígado, pâncreas, córnea e medula óssea;
Vencidas as dificuldades técnicas e controlada a rejeição os problemas atuais se deparam com a falta de doadores e legislações que estabeleçam critérios para realização de transplantes;
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Objetivo
 Tornar possível a cura de muitas doenças, superando o déficit anatômico ou funcional no receptor.
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Tipos
Enxerto autólogo: é feito um enxerto do indivíduo para ele mesmo;
Enxerto singênico: enxerto feito entre duas pessoas geneticamente idênticas ou singênicas;
Enxerto alogênico: enxerto transplantado entre dois indivíduos geneticamente diferentes da mesma espécie;
Enxerto xenogênico: enxerto transplantado entre indivíduos de diferentes espécies;
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Imunologia dos 
Transplantes
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O sistema imunitário desenvolveu elaborados e eficazes mecanismos para proteger o organismo do ataque de agentes externos;
Esses mesmos mecanismos de defesa provocam a rejeição ao transplante de qualquer indivíduo que não seja geneticamente idêntico ao receptor; 
O que ocasiona um sério impedimento ao sucesso desta intervenção médica; 
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Diversas linhas experimentais indicaram que a rejeição é causada por uma resposta imunológica adquirida.
As moléculas que são reconhecidas como estranhas nos aloenxertos são chamadas de aloantígenos.
Os linfócitos e anticorpos que reagem com aloantígenos são descritos como alorreativos.
Os aloantígenos desencadeiam as respostas imunológicas celular e humoral.
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O reconhecimento de células transplantadas como próprias ou estranhas é determinada por genes polimóficos herdados de ambos os pais e expressos de maneira codominante.
Células ou órgãos transplantados entre indivíduos da mesma linhagem isogênica de uma espécie nunca são rejeitados.
A prole de um cruzamento entre duas diferentes linhagens isogênicas tipicamente não rejeita enxertos de qualquer dos pais, por outro lado os progenitores rejeitam o enxertos de sua prole. 
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As moléculas do complexo de histocompatibilidade principal (MHC) são as principais responsáveis pela rejeição ao transplante.
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As proteínas do MHC são proteínas polimórficas, isto é, diferem entre indivíduos de uma mesma espécie ou de espécies diferentes;
Por isso são reconhecidas como agentes estranhos (antígenos) pelo sistema imune; 
Essas proteínas são apresentadas para o reconhecimento pelas células T de um receptor de enxerto de duas formas:
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Apresentação Direta:
Reconhecimento da proteína MHC íntegra exibida pelas APCs do doador;
A rejeição é atribuída as diferenças estruturais polimórficas entre as moléculas do MHC do receptor e do MHC do doador;
MHC do doador é quem apresenta antígenos;
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O reconhecimento direto de moléculas do MHC estranhas é uma reação cruzada de um receptor de uma célula T normal(TCR), que foi selecionado para reconhecer uma molécula do MHC própria e um peptídeo estranho, com uma molécula do MHC alogênico e um peptídeo.
Uma molécula do MHC alogênica com um peptídeo ligado pode imitar o determinante formado por uma molécula do MHC própria mais um peptídeo estranho particular.
Até 2% das células T de um indivíduo são capazes de reconhecer e reponder diretamente a uma única molécula do MHC estranha, e esta alta frequencia de célula T reativas contra moléculas do MHC alogênicas é uma das razões pelas quais aloenxertos desencadeiam fortes respostas imunológicas in vivo. 
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Apresentação Indireta:
As moléculas do MHC do doador são reconhecidas como antígenos convencionais;
Há um processamento do MHC do doador pelas APCs do receptor, as quais apresenta-os aos linfócitos T;
MHC do doador é endocitado, processado e apresentado através do MHC II aos LT CD4+;
MHC do receptor apresenta MHC do doador como um antígeno;
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Pode haver outros antígenos polimóficos além das moléculas do MHC que diferem entre o doador e o receptor. Esses antígenos induzem reações de rejeição fracas ou mais lentas que as moléculas do MHC e são chamadas de antígenos de histocompatibilidade secundários. A maioria desses antígenos são apresentados as células T através das APCs do hospedeiro. 
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Ativação de linfócitos alorreativos: a ativação de células T alorreativas in vivo depende da apresentação de aloantígenos por APCs derivados do doador presentes no enxerto (apresentação direta dos aloantígenos) ou por APCs do hospedeiro que captam e apresentam aloantígenos do enxerto (apresentação indireta).
Células T CD4 auxiliares alorreativas se diferenciam em células efetoras produtoras de citocinas que lesam os enxertos mediante reações que se parecem com a hipersensibilidade retardada (HT).
Células T CD8 alorreativas ativadas pela via direta se diferenciam em CTLs que destroem as células do enxerto, as quais expressam as moléculas alogênicas do MHC de classe I. 
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Mecanismos efetores da rejeição a aloenxertos: no transplante clínico, células T alorreativas CD4 e CD8 ou aloanticorpos são capazes de mediar a rejeição de aloenxertos. Esses diferentes efetores causam rejeição por mecanimos distintos.
A rejeição de enxertos é classificada com base nas características histopatológicas ou no curso temporal da rejeição após o transplante. Os padrões histopatológicos são chamados de hiperagudos, agudos ou crônicos.
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Rejeição Hiperaguda:
Rejeição rápida que começa dentro de minutos a horas;
Mediada por anticorpos preexistentes na circulação do hospedeiro que se ligam aos antígenos endoteliais do doador e antígenos do grupo sangüíneo ABO;
Ativam a cascata de reações do Complemento e de Coagulação;
É frequentemente mediada por aloanticorpos IgM pré-existentes, que estão presentes em altas titulações antes do transplante.
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Caracterizada por oclusão trombótica e por hemorragia;
Não representa um grande problema clínico atual, pois pode ser evitado por meio de prova cruzada entre doador e receptor;
Impede o uso de órgãos de animais em transplantes – xenoenexertos;
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Rejeição Aguda:
Começa depois da 1ª semana do transplante;
Linfócitos T reconhecem MHC alogênico nas células vasculares endoteliais e do órgão transplantado;
Provocam a lise das células do órgão transplantado ou produzem citocinas que recrutam e ativam células inflamatórias;
Ocorre lesão vascular que leva a necrose da parede do vaso com inflamação aguda;
Tanto células T CD4 como CD8 podem contribuir para lesão aguda;
Anticorpos também podem mediar a rejeição aguda se um receptor de enxerto montar uma resposta imunológica humoral contra antígenos de parede de vasos sanguíneos e os anticorpos produzidos se ligarem a parede dos vasos e ativarem o sistema de complemento.
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Rejeição Crônica:
 
Os enxertos vascularizados que sobrevivem durante mais de 6 meses desenvolvem lentamente oclusão arterial como resultado da proliferação das células musculares lisas da íntima, e eventualmente entram em insuficiência devido à lesão isquêmica;
Ocorre de 6 meses a 1 ano após o transplante; 
Células T secretam citocinas que recrutam monócitos;
Células T reativas secretam
TNF e IFN que induzem as células endoteliais, células musculares lisa e macrófagos a secretarem fatores de crescimento;
É caracterizada arteriosclerose concêntrica dos vasos sanguíneos do órgão transplantado acompanhada por fibrose com oclusão arterial e perdas das estruturas normais do órgão;
Forma principal de perda de enxertos;
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Prevenção e Tratamento da Rejeição
As principais estratégias usadas para evitar ou retardar a rejeição são a imunossupressão e a redução das diferenças entre doador e receptor de transplantes.
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Imunossupressão
É o principal regime de tratamento para a rejeição do enxerto;
Permite um maior tempo de vida aos transplantados; 
Consiste no emprego de drogas imunossupressoras que inibem ou lisam os linfócitos T reativos(ripamicina e micofenolato mofetil);
Agentes anti-inflamatórios também são usados rotineiramente para a prevenção e o tratamento da rejeição de enxertos.
A imunossupressão continuada leva ao aumento da suscetibilidade à infecções.
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Imunossupressão
No transplante humano, a principal estratégia para reduzir a imunogenicidade de enxertos tem sido minimizar as diferenças aloantigênicas entre doador e o receptor através da tipagem sanguínea e tecidual.
No transplante renal, quanto maior o número de alelos do MHC compatíveis entre doador e o receptor, melhor será a sobrevida do enxerto. 
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Perspectivas
Um dos grandes problemas dos transplantes é sem dúvida a pequena disponibilidade de órgãos;
Cerca de 30% dos pacientes morrem enquanto aguardam o doador na fila de espera;
Muitas campanhas tem sido feitas pela Associação Brasileira de Transplante de Órgãos;