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QFL-5928 - Síntese Orgânica 10. Enolatos - Parte 1
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8. Enolatos
8.1. Formação de Enolatos 
8.2. Reações de Alquilação
8.3. Reações de Alquilação Assimétrica
8.4. Reações Aldólicas
8.5. Reações de Acilação
8.6. Adições Conjugadas de Enolatos
Excelente material sobre alquilação assimétrica e reações aldólicas:
http://www.chem.harvard.edu/groups/myers/page8/page8.html
9 Substâncias Carboniladas e Derivados, P. Costa, R. Pilli, S. Pinheiro, M.
Vasconcellos, Bookman, São Paulo, 2003, p. 155-178; 288-299; 301-305; 326-
339; 347-354.
Bibliografia
9 Organic Chemistry, J. Clayden, N. Greeves, S. Warren, P. Wothers, Oxford,
Oxford, 2001, cap. 27, 28, 29.
9 Classics in Total Synthesis II – More Targets, Strategies, Methods, K. C.
Nicolaou e S. A. Snyder, Wiley-VCH, Weinheim, 2003, p. 33 até Scheme 5.
9 Advanced Organic Chemistry Part B: Reactions and Synthesis F A Carey R9 Advanced Organic Chemistry – Part B: Reactions and Synthesis, F. A. Carey, R.
J. Sundberg, Plenum, New York, 2007, 5th ed., cap. 1 e 2.
9 Organic Synthesis, Michael B. Smith, McGraw-Hill, New York, 1994, cap. 9.
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A acidez do reagente irá determinar qual base pode ser utilizada na geração
do ânion. Em geral, as reações podem ser realizadas em condições na qual o enolato
á í á é
8.1. Formação de Enolatos
está em equilíbrio com o seu ácido conjugado ou em condições na qual o reagente é
completamente convertido a sua base conjugada. A última é normalmente a melhor
alternativa.
Os valores de pKa em DMSO são normalmente maiores do que em água,
pois a água estabiliza ânions de maneira mais efetiva por ligação de hidrogênio do
que o DMSO.
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Uma cetona não simétrica pode formar dois enolatos regio-isoméricos na
desprotonação. Controle nesta regiosseletividade é vital nas reações. As condições
experimentais podem favorecer um dos regioisômeros. A composição do enolato
pode ser governada por fatores cinéticos ou termodinâmicos.
Regio- e Estereosseletividade na Formação de Enolatos
Fatores importantes na determinação da regiosseletividade
(cinético/termodinâmico) e estereosseletividade (Z/E):
9 Força da base;9 Força da base;
9 Identidade do cátion;
9 Natureza do solvente;
9 Presença de aditivos.
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9 Condições para controle cinético são aquelas na qual a desprotonação é rápida,
quantitativa e irreversível.
9 Lítio é um melhor contra-íon do que sódio ou potássio, pois mantém uma
Enolato Cinético
coordenação mais forte com o oxigênio, reduzindo a velocidade de troca do
próton.
9 Solvente aprótico é essencial, pois o solvente prótico permite a equilibração do
enolato por uma protonação/desprotonação reversível, levando à formação do
enolato termodinâmicoenolato termodinâmico.
9 Excesso da cetona deve ser evitado, pois também catalisa a equilibração pela
troca de próton.
9 A desprotonação é realizada a baixa temperatura, tipicamente – 78 °C.
O uso de bases fortes e estericamente impedidas (LDA, LiHMDS e
NaHMDS, por exemplo) em solventes apróticos favorece a formação do enolato
cinético, que é normalmente o menos substituído. A remoção do hidrogênio
Enolato Cinético
menos impedido é mais rápida por questões estéricas.
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Enolato Cinético
9 Em condições em que é possível equilibração, ocorre a formação do enolato
termodinâmico, que normalmente é o mais substituído.
9 Equilibração também é favorecida pela presença de agentes aditivos dissociantes,
Enolato Termodinâmico
Equilibração também é favorecida pela presença de agentes aditivos dissociantes,
tal como HMPA.
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Enolato Termodinâmico: Mecanismo do Exemplo
9 Se os grupos alquilas são suficientemente ramificados, interferindo na
solvatação, pode ocorrer uma exceção e o enolato termodinâmico vai ser o
menos substituído
Enolatos Termodinâmico e Cinético
menos substituído.
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Enolatos Termodinâmico e Cinético
9 A presença de um grupo fenila torna o hidrogênio mais ácido, o que sobrepõe
o efeito estérico, resultando em um enolato conjugado que é favorecido tanto
em termos cinéticos quanto termodinâmicosem termos cinéticos quanto termodinâmicos.
9 Ciclo-hexanonas substituídas na posição 2 são desprotonadas na posição 6
cineticamente, enquanto que o enolato mais substituído de C2 é normalmente o
termodinâmico.
Enolatos Termodinâmico e Cinético: Cetonas Cíclicas
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9 No caso de cetonas cíclicas, efeitos conformacionais podem influenciar na
composição dos possíveis enolatos. A previsão do enolato termodinâmico pode ser
mais complicada.
Enolatos Termodinâmico e Cinético: Cetonas Cíclicas
Enolatos Z e E
9 Muitos enolatos podem existir como isômeros Z e E. A geometria do enolato é
muito importante na estereosseletividade de muitas reações. Na desprotonação da
2-pentanona, a formação do enolato Z é favorecida quando HMPA está presente.
O efeito do HMPA é solvatar o íon Li+, reduzindo a importância da coordenação do
Li+ com o oxigênio carbonílico. Neste caso, a reação ocorre via um estado de
transição diferente que leva ao enolato Z.
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9 LiHMDS e outras bases favorecem a formação do enolato Z.
Enolatos Z e E
9 A adição de 1 equiv de LiBr aumenta a proporção E:Z de 10:1 para 60:1 na
desprotonação da 3-pentanona com LiTMP.
A seletividade Z parece estar associada principalmente com a reduzida basicidade
do íon amideto. Acredita-se que a mudança para a Z-estereosseletividade é o
resultado de um “looser TS”, no qual os efeitos estéricos da cadeira no estado de
Enolatos Z e E
transição são reduzidos.
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Enolatos Z e E: Mais um Exemplo
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Estado de Transição de Ireland
Aumenta conforme 
aumenta o tamanho de 
R!
Preferencial para R=Et
Constante 
independente de R!
Preferencial para 
R=t-Bu, Ph, i-Pr.
Desprotonação de Cetonas α,β-Insaturadas:
Enolato Cinético
A desprotonação cinética de cetonas a,b-insaturadas normalmente ocorre
preferencialmente no carbono α’.p a o a bo o α
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Em condições termodinâmicas, o enolato formado é o correspondente da
desprotonação na posição γ. O enolato mais estável é totalmente conjugado,
d l ã d lé
Desprotonação de Cetonas α,β-Insaturadas:
Enolato Termodinâmico
enquanto que o sistema π do outro enolato tem uma conjugação cruzada. Além
disso, a carga negativa está distribuída em dois átomos, enquanto no sistema
totalmente conjugado em três.
Formação Enantiosseletiva de Enolatos com Bases Quirais
Bases utilizadas na discriminação entre dois hidrogênios enantiotópicos.
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Formação de Enolatos pela Clivagem 
de Enol Éteres e Enol Acetatos
9 A clivagem de trimetilsilil enol éteres ou enol acetatos com MeLi leva a formaçãode enolatos. t-BuOK também pode ser utilizado, mas leva a uma equilibração ao
l d â é l lenolato termodinâmico. TBAF é uma outra alternativa para gerar o enolato,
embora também leva a equilibração.
Ligação Si-F: 142 Kcal/mol
Preparação de Trimetilsilil Enol Éteres
Alguns métodos para a preparação de trimetilsilil enol éteres:
9 TMSCl e amina terciária: favorece o enol éter termodinâmico.
9 TMSOTf: enol éter menos substituído.
9 TMSCl, LDA (ou LOBA, amideto de lítio da t-octil-t-butilamina), -78 °C: enol
éter menos substituídoéter menos substituído.
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Efeito do Cátion na Reatividade
A reatividade dos enolatos é afetada pelo contra-íon. Dentre os mais utilizados,
a ordem de reatividade é Mg2+ < Li+ < Na+ < K+. Os cátions menores e mais duros
Mg2+ e Li+ ficam mais firmemente associados com o enolato do que Na+ e K+. A
coordenação mais forte diminui a reatividade do enolato e fornece espécies mais
associadas.
8.2. Reações de Alquilação
8.2.1. Considerações Gerais sobre Reações de Alquilação
8.2.2. Alquilação de Enolatos Altamente Estabilizadas
8 2 3 Outras Reações de Alquilação8.2.3. Outras Reações de Alquilação
8.2.4. Estereosseletividade em Substratos Acíclicos
8.2.5. Estereosseletividade em Compostos Cíclicos
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Reações de alquilação são tipicamente reações de SN2 na qual um nucleófilo
de carbono desloca um haleto ou outro grupo de partida com inversão de
configuração. Reações de alquilação podem ser realizadas diversos compostos
8.2.1. Considerações Gerais sobre Reações de Alquilação
carbonílicos, principalmente aldeídos, cetonas, ésteres e amidas. Fatores importantes
em uma reação de alquilação:
9 Condições para a geração do nucleófilo de carbono;
9 O efeito das condições de reação na estrutura e reatividade do nucleófilo;
9 Análise da aspectos de regio- e estereosseletividade.
Reações de alquilação análogas podem ser realizadas com os análogos de
nitrogênio, chamados muitas vezes de aza-enolatos. A imina alquilada pode ser
hidrolisada para a correspondente cetona.
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Enolatos são nucleófilos ambidentados. C-Alquilação predomina com haletos
de alquila.
Haletos de metila, de alila, de benzila, primários e, mesmo, secundários,
podem ser utilizados como alquilantes. Grupos arílicos e terciários não podem ser
introduzidos por uma reação de SN2.
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Efeito do Solvente na Velocidade da Alquilação
A reação de alquilação é mais rápida em solventes polares apróticos.
Solventes polares apróticos possuem excelente coordenação com o cátion
metálico, de forma que podem solvatar e dissociar o enolato e outros carbânions
dos pares iônicos e clusters.
Reação 
com n-BuBr
Efeito do Solvente na Velocidade da Alquilação
Apesar da reatividade dos enolatos agregados não ser tão grande, THF e
DMF são os solventes mais comumente utilizados em reações de alquilação. Eles
são os mais apropriados para a geração do enolato cinético e têm vantagens em
A natureza do solvente determina o grau de par iônico e de
ã
termos de isolamento e purificação dos produtos. A reatividade pode ser acentuada
pela adição de aditivos como HMPA, DMPU, TMEDA e éteres coroas.
agregação, o que afeta a reatividade.
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Solventes polares apróticos (DMSO, DMF, HMPA) favorecem O-alquilação.
Solventes próticos favorecem C-alquilação. Exemplo:
As maiores proporções de C/O-alquilação são obtidas com iodetos de 
alquila.
Exemplo:
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8.2.2. Alquilação de Enolatos Altamente Estabilizadas
Compostos 1,3-dicarbonílicos podem ser facilmente alquilados com bases
como carbonatos, hidróxidos e alcóxidos. Exemplo:
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É possível promover a formação e alquilação de diânions de compostos 1,3-
dicarbonílicos. Exemplo:
Alquilação de Diânions
Ésteres malônicos são materiais de partida úteis para a síntese de ácidos
carboxílicos substituídos. A primeira etapa é uma alquilação:
Síntese de Ácidos Carboxílicos com o Éster Malônico 
(Malonic ester Synthesis)
Informações adicionais: Malonic ester Synthesis, p. 272-273
“Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis”,
Laszlo Kurti, Barbara Czako, Academic Press, 1 ed., 2005.
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Síntese de Ácidos Carboxílicos com o Éster Malônico 
(Malonic ester Synthesis)
Após a alquilação é feita uma hidrólise seguida de descarboxilação. Estas
etapas podem ser feitas em meio ácido ou básico.
Analogamente o éster acetoacético pode ser utilizado para a obtenção de
metil cetonas. Exemplo:
Síntese de Metilcetonas com Éster Acetoacético
(Acetoacetic Ester Synthesis)
Informações adicionais: Malonic ester Synthesis, p. 2-3
“Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis”,
Laszlo Kurti, Barbara Czako, Academic Press, 1 ed., 2005.
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8.2.3. Outras Reações de Alquilação
O desenvolvimento de condições para a formação estequiométrica tanto
do enolato termodinâmico quanto cinético tem permitido o grande uso de reações
de alquilação na síntese de moléculas complexas. Métodos via alquilação, hidrólise
e descarboxilação são menos utilizados atualmente.
A alquilação tem a preferência estereoeletrônica para aproximação do
eletrófilo perpendicular ao plano do enolato. O principal fator na determinação da
estereosseletividade é a diferença em impedimento estérico entre as duas faces do
enolatoenolato.
A alquilação de aldeídos e de cetonas com bases como EtONa, costuma
levar a uma mistura de produtos. Exemplo:
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Este problema pode ser evitado utilizando uma base mais forte como o LDA 
em um solvente aprótico, como THF. Exemplo:
Preparação 
do LDA:
Outras bases muito utilizadas são LiN(SiMe3)2 (LHMDS), LiN(c-C6H11),
LICA, LTMP, NaH e KH. Exemplo:
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A entrada do eletrófilo costuma ocorrer pela face menos impedida do
enolato. Exemplo:
É possível fazer a alquilação assimétrica com catalisadores quirais de
transferência de fase. Exemplo:
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Exemplo da utilização de éteres enólicos de silício em reações de
alquilação:
Uma maneira eficiente para realizar a alquilação de aldeídos, evitando
auto-condensação, consiste em efetuar a alquilação via uma enamina. Este método
também tem sido utilizado na alquilação de cetonas, já que problemas com poli-
alquilações são diminuídos. Exemplos:
Alquilação de Enaminas
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Mecanismo:
Regiosseletividade na alquilação de cetonas: ocorre a formação do
produto menos substituído. Exemplo:
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Uma desvantagem no uso de enaminas é a possibilidade de alquilação no
nitrogênio. Exemplo:
Ésteres,amidas terciárias e ácidos carboxílicos podem ser alquilados com
bases fortes, como LDA. Exemplo:
A alquilação de nitrilas e nitroalcanos também é rotineiramenteA alquilação de nitrilas e nitroalcanos também é rotineiramente
empregada. Exemplo:
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O modelo utilizada na previsão das reações de epoxidação pode ser utilizado
para interpretar a diastereosseletivdade da reação de alquilação mostrada a seguir.
8.2.4. Estereosseletividade em Substratos Acíclicos
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A transformação de um composto acíclico em um cíclico pode ser uma
alternativa para realizar uma reação estereosseletiva. Exemplo:
8.2.5. Estereosseletividade em Compostos Cíclicos
Exemplo:
Qual a conformação cadeira do produto da reação acima? E no
caso da reação abaixo? O que indicam estes resultados?
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A aproximação do eletrófilo em reações de alquilação de enaminas e de
enolatos de ciclo-hexanonas ocorre perpendicular à ligação dupla, ou seja, de
maneira axial. Este ataque axial ocorre preferencialmente via o estado de transição
mais estável, o que explica a diastereosseletividade das reações mostradas no slide
t ianterior.
Em enonas, após a adição conjugada, o eletrófilo também é adicionado na
posição axial. Exemplo:
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Na redução de octalonas nas condições de Birch ocorre a formação
regiosseletiva de um enolato que pode ser alquilado.
Octalona
A alquilação do enolato ocorre de forma axial, como exemplificado a seguir:
Contudo, exceções podem ocorrer como no exemplo abaixo.
Por que neste caso não ocorreu o ataque axial? Qual a diferença com
relação à reação do slide anterior?
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Alguns sistemas possuem faces bem definidas. No exemplo abaixo, o
enolato reage com o CNCO2Me somente pela face convexa.
Reação de alquilação em anéis de quatro membros:
Mecanismo:
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8.3. Reações de Alquilação Assimétrica
8.3.1. Oxazolidinonas Quirais de Evans
8.3.2. Alquilação de Enaminas Quirais
8.3.3. Alquilação com Hidrazonas SAMP/RAMP de Enders
8.3.4. Alquilação Assimétrica de Myers
8.3.1. Oxazolidinonas Quirais de Evans
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Ocorre a formação do enolato Z. Pq?
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Oxazolidinonas Quirais de Evans em Reações de Alquilação
A mistura de diastereoisômeros pode ser purificada antes da remoção do
auxiliar quiral, levando ao produto final de forma (quase) enantiomericamente
pura. Exemplo:
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Obtenção do ácido oticamente ativo e recuperação do auxiliar quiral:
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Enaminas quirais podem ser uma boa estratégia para a obtenção de
aldeídos e de cetonas oticamente ativos. Exemplo:
8.3.2. Alquilação de Enaminas Quirais
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8.3.3. Alquilação com Hidrazonas SAMP/RAMP de Enders
9 Enders, 1976.
9 O auxiliar quiral SAMP pode ser obtido a partir da (S)-prolina em 4 etapas. O
auxiliar quiral RAMP pode ser obtido a partir do ácido (R)-glutâmico em 6 etapas.
9 Outros auxiliares quirais foram desenvolvidos: SADP, SAEP, SAPP e RAMBO.
Alquilação Assimétrica de Hidrazonas com SAMP e RAMP:
Mecanismo
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Alquilação Assimétrica de Hidrazonas com SAMP e RAMP
Exemplo:
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Alquilação Assimétrica de Hidrazonas com SAMP e RAMP
9 Classics I, Nicolaou, p. 703-704.
9 Alquilação de Evans e Oppolzer não forneceram bons resultados na obtenção de
117.
8.3.4. Alquilação Assimétrica de Myers
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Alquilação Assimétrica de Myers: Esquema Geral
Alquilação Assimétrica de Myers:
Mecanismo
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Alquilação Assimétrica de Myers: Exemplos em Síntese Total