Ciclo do Ácido Cítrico

Prévia do material em texto

Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2014 ● BIOQUÍMICA 
 
1 
 
www.medresumos.com 
 
 
CICLO DO ÁCIDO CÍTRICO – CICLO DE KREBS 
 
 O piruvato é uma molécula comum ao metabolismo de carboidratos, lipídios e proteínas. Ele tem vários 
caminhos: se for anaeróbico, forma lactato; se o metabolismo for aeróbico, forma acetil coenzima A, que dá 
continuidade ao ciclo do ácido cítrico ou ciclo de Krebs. Este ciclo acontece na matriz mitocondrial. 
 
 
CONSIDERAÇÕES GERAIS 
FUNÇÕES DO CICLO DO ÁCIDO CÍTRICO 
 Gerar equivalentes redutores (NADH e FADH2) que serão utilizados pelas células para síntese de ATP na cadeia 
respiratória. 
 É uma via anfibólica (serve tanto a processos catabólicos quanto anabólicos), em que os intermediários do ciclo 
tanto servem para processos catabólicos quanto para anabólicos. 
 Produz a maior parte do CO2 (2 moléculas) formado nos tecidos humanos; 
 Transfere o excesso de energia e intermediários para a síntese de ácidos graxos; 
 Fornece precursores para a síntese de aminoácidos, proteínas e ácidos nucleicos (oxaloacetato e o α-
cetoglutarato). 
 Fornece uma molécula de GTP, que corresponde a uma de ATP. 
 
FONTES E DESTINOS DA ACETIL CoA 
 Completa oxidação do grupamento acetil no ciclo dos ácidos 
tricarboxílicos para geração de energia caso o organismo necessite. 
 No fígado, conversão de acetil CoA em corpos cetônicos 
(acetoacetato e b-hidroxibutirato). 
 Transferência das unidades acetil para o citosol para a biossíntese 
de esteroides, e ácidos graxos. 
 
 
FORMAÇÃO DE ACETIL CoA A PARTIR DO PIRUVATO 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
OBS
1
: Complexo da piruvato desidrogenase: Enzima localizada na matriz 
mitocondrial presente em altas concentrações no músculo cardíaco e rim. 
Realiza uma reação irreversível (alto valor negativo do delta Go) e representa a 
principal razão pela qual a acetilCoA formado pela degradação dos ácidos 
graxos não seja convertida em piruvato. 
 E1: Piruvato desidrogenase Tiamino Pirofosfato (TTP) 
 E2: Diidrolipoil Transcetilase (Ácido lipoico, CoA) 
 E3: Diidropolil Desidrogenase (FAD e NAD) 
 
REGULAÇÃO DO COMPLEXO PIRUVATO DESIDROGENASE 
 A acetil CoA e NADH inibem o complexo de maneira competitiva. 
 Duas formas do complexo: ativa (forma desfosforilada) e a inativa (forma 
fosforilada). 
 A proteína cinase Mg
++
 ATP-dependente é responsável pela inativação do 
complexo. 
 A fosfoproteína fosfastase Mg
++
 Ca
++ 
dependente é responsável pela ativação 
do complexo. 
Arlindo Ugulino Netto. 
BIOQUÍMICA 2014 
Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2014 ● BIOQUÍMICA 
 
2 
 
www.medresumos.com 
 
OBS
2
: Estrutura da CoA. 
 
 
OBS
3
: A acetil CoA não se transforma em piruvato, pois a reação catalisada pelo complexo da piruvato desidrogenase é 
irreversível. Logo, ela não entra na gliconeogênese. 
 
CICLO DO ÁCIDO CÍTRICO 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2014 ● BIOQUÍMICA 
 
3 
 
www.medresumos.com 
 
O piruvato, molécula comum ao 
metabolismo de carboidratos (via glicolítica), 
lipídios e proteínas, sofre ação do complexo da 
piruvato desidrogenase, formando a acetil-CoA 
(com 2 carbonos em sua cadeia principal) e a 
primeira molécula de NADH desta etapa.. Deste 
modo, a acetil-CoA pode entrar para participar 
do ciclo de Krebs. 
Logo no início, a acetil-CoA e uma 
molécula de oxalacetato (4 carbonos) passam 
por uma reação de condensação (catalisada 
pela enzima citrato sintase), formando o citrato 
(com 6 carbonos). Nesta reação, ocorre o uso 
de uma molécula de água e a perda da CoA-SH. 
O citrato passa por uma hidratação catalisada 
pela aconitase, formando isocitrato. Este, por 
sua vez, sofre ação da isocitrato desidrogase e 
perde um átomo de carbono (na forma de CO2) 
e um átomo de hidrogênio (formando o segundo 
NADH
 
da reação). Esta reação é caracterizada 
por esta dercarboxilação oxidativa, formando o 
α-cetoglutarato (α-KG, com 5 carbonos). 
O α-KG, graças a ação da α-
cetoglutarato desidrogenase, recebe uma CoA-
SH, perde um átomo de carbono (na forma de 
CO2). Nesta reação (também caracterizada por 
uma descarboxilação oxidativa) ocorre a 
formação de mais um NADH e resulta na 
formação de uma nova molécula – o succinil-
CoA (com 4 carbonos) – que dará continuidade 
ao ciclo. 
O succinil-CoA, por sua vez, sofre uma reação de fosforilação catalisada pela succinil CoA-sintetase, liberando a 
CoA-SH e formando o succinato. Este sofre uma desidrogenação catalisada pela enzima succinato desidrogenase, 
formando FADH2 e fumarato, que passa por uma hidratação catalisada pela fumarase, formando o malato. Este, por 
ação da malato desidrogenase, forma o oxalacetato e mais uma molécula de NADH. Este oxalacetato restaurado volta 
a participar do ciclo de Krebs ao ser condensado a uma nova molécula de acetil-CoA, dando continuidade ao ciclo. 
Portanto, para cada acetil-CoA que entra no ciclo de Krebs, temos o seguinte rendimento: 
 4 NADH  4 x 3 ATP = 9 ATP 
 1 FADH  1 x 2 ATP = 2 ATP 
 1 GTP  1 ATP 
 
FORMAÇÃO DO CITRATO 
 
 O citrato se forma já na primeira reação, em que há uma condensação do oxalacetato com a acetil CoA, reação 
catalisada pela citrato sintase. 
 
OBS
4
: O fluorocetato, substância presente no veneno de rato, se liga com a CoA desta primeira reação formando o monofluoracetil 
CoA. Nessa configuração, ele se condensa com o oxaloacetato formando o monofluoracitrato, que inibe a ação da enzima aconitase 
(que não reconhece este substrato), bloqueando assim, gradativamente e completamente, o ciclo de Krebs. Isso resulta em uma 
carência grande de energia pelo organismo, o que leva a morte. 
OBS
5
: A ingestão demasiada de carboidratos causa excesso de acetil-CoA, que, entrando no ciclo de Krebs, gera um excesso de 
isocitrato. Este composto, quando em excesso, inibe a ação da enzima isocitrato desidrogenase. Com isso, o isocitrato passa a se 
acumular na mitocôndria, e, por reversão, se converte em citrato novamente, que escapa do ciclo na matriz mitocondrial para o citosol 
(por meio de transportadores). Lá, este citrato será degradado em acetil CoA e Oxaloacetato através da enzima citrato liase. Estando 
no citosol, a acetil-CoA será convertida em ácidos graxos e colesterol por biossíntese. Por meio deste mecanismo, conclui-se então 
que o excesso de carboidratos engorda. 
 
Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2014 ● BIOQUÍMICA 
 
4 
 
www.medresumos.com 
DESTINOS E FUNÇÃO DO CITRATO 
 
 
BIOSSÍNTESE DE ÁCIDOS GRAXOS E ESTEROIDES A PARTIR DO CITRATO 
 O citrato, formado na mitocôndria 
(condensação da acetil CoA e oxaloacetato), 
atravessa a membrana mitocondrial em troca do 
malato. No citoplasma, vai sofrer ação da ATP 
citrato liase formando, novamente, acetil CoA e 
oxaloacetato. Este primeiro é utilizado na 
biossíntese de esteroides e ácidos graxos (ver 
OBS² na página anterior). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
FORMAÇÃO DO α-CETOGLUTARATO 
 O α-cetoglutarato, dependendo do estado metabólico do indivíduo, pode ser liberado do ciclo do ácido cítrico e 
sofrer uma transaminação para formar amino ácidos gliconeogênicos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
OBS
6
: Todos os aminoácidos são gliconeogênicos, exceto a lizina e a leucina. 
 
 
 
Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2014 ● BIOQUÍMICA 
 
5 
 
www.medresumos.com 
 
 
FONTES E DESITINOS DO SUCCINIL CoA 
 O succinil CoA é fonte da β-oxidação 
de ácidos graxos de cadeia ímpar (os 3 ultimos 
carbonos do ácido graxo formarão o propionil 
CoA, precursor da succinil). 
 Ele pode deixar o ciclo do ácido cítrico, 
dependendo do estado metabólico, e participar 
da síntese das porfirinas (como o grupo heme, 
porfirina ligada a Fe). Além disso, ele pode se 
condensar com o acetoacetato, formando o 
aceto acetil CoA. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
OBS
7
: A α-cetoglutarato desidrogenase é um 
complexo enzimático formado por: α-cetoglutarato 
desidrogenase (E1), diidrolipoil-transuccinilase (E2) 
e diidrolipoil-desidrogenase(E3). 
OBS
8
: Como na via glicolítica, um defeito enzimático 
no ciclo de Krebs é raro por ser incompatível com a 
vida. 
 
 
 
 
REGULAÇÃO DO CICLO DE KREBS 
 O excesso de acetil CoA e de NADH inibe o complexo piruvato quinase, pois a acetil CoA ativa a enzima 
piruvato quinase que fosforila a piruvato desidrogenase, tornando-se inativa. Já o magnésio e o cálcio reativem 
essa enzima. 
 Citrato-sintase 
 Inibida: NADH, Succinil CoA, Citrato e ATP 
 Ativada: ADP 
 Isocitrato-desidrogenase 
 Inibida: ATP 
 Ativada: Ca 2+ e ADP 
 α-cetoglutarato desidrogenase 
 Inibida: Succinil Coa, NADH 
 Ativada: Ca 2+ 
 
 
 
 
 
 
 
 
Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2014 ● BIOQUÍMICA 
 
6 
 
www.medresumos.com 
 
FUNÇÕES ANFIBÓLICAS DO CICLO DO ÁCIDO CÍTRICO 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
RENDIMENTO ENERGÉTICO DA GLICOSE 
 Durante a via glicolítica, além da formação de 2 ATP, são 
obtidos dois equivalentes redutores NADH que devem ser 
transportados do citoplasma para a mitocôndria para participar 
da cadeia respiratória (e assim, converter-se em 3 moléculas de 
ATP cada). 
 Cada glicose forma, então, duas moléculas de piruvato, 
que vão se transformar em acetil CoA por meio de uma 
descarboxilação oxidativa com a produção de dois mols do 
equivalente redutor NADH, já na mitocôndria. 
 No ciclo do ácido cítrico, o rendimento é de 6 NADH, 2 
FADH2 e duas moléculas de GTP (equivalente ao ATP), 
resultando em CO2 e água. 
 Portanto, de um modo geral, para cada molécula de 
glicose, temos o seguinte rendimento energético: 
 
 Via glicolítica 
 
2 NADH  2 x 3 ATP = 6 ATP 
 2 ATP 
 
2 Piruvato – 2 Acetil-CoA 2 NADH  2 x 3 ATP = 6 ATP 
 
 
 Ciclo de Krebs 
6 NADH  6 x 3 ATP = 18 ATP 
2 FADH2  2 x 2 ATP = 4 ATP 
 2 GTP 2 ATP 
 
 TOTAL = 38 ATP