Resposta imune adquirida

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Resposta imune adquirida: reconhecimento de antígeno por linfócitos
Captura, processamento e apresentação de antígeno pro linfócito T
Captura e reconhecimento de antígeno por linfócito B (não precisa processar o patógeno e não precisa de APC)
Linfócitos T: não interagem diretamente com os m.o. ou antígenos solúveis; reconhecem antígenos que são apresentados por outras células; seus receptores (TCR) reconhecem antígenos complexados com moléculas de superfície da célula (via MHC); reconhecem antígenos de natureza proteica (peptídeos)
Linfócitos B: reconhecem antígenos diretamente na superfície do m.o. e antígenos solúveis, bem como antígenos associados a células; receptor BCR (imunoglobulina - anticorpo); reconhecem antígenos de natureza proteica e não-proteica (carboidratos, lipídeos, ácidos nucleicos).
LINFÓCITO T
Sua principal função é a eliminação de células infectadas por m.o. intracelulares e a ativação de células (linfócitos B e macrófagos) para a eliminação de m.o. extracelulares.
Mas o que é necessário para ele exercer sua função? Apresentação de antígenos, através da interação entre os linfócitos T e uma APC.
Receptores de células T (TCR) somente reconhecem antígenos que são apresentados e de natureza proteica (MHC:Ag na APC).
APC
Capturar e processar o antígeno para apresentá-lo ao linfócito T. Célula dendrítica é a APC mais efetiva para iniciar a resposta de linfócitos T, mas macrófagos, linfócitos B e todas as células nucleadas são APC.
Célula no epitélio fica como sentinela, captura (fagocitose ou pinocitose (não envolve receptor), mas não para destruir o m.o. e sim para quebrar suas proteínas – metabolismo não-oxidativo) e processa o antígeno, apresentando-o em sua superfície em complexo com o MHC. Migra para os tecidos linfoides secundários para fazer a apresentação antigênica. A migração é guiada por CCL19 e CCL21 (citocinas). Tanto linfócitos T quanto células dendríticas possuem o receptor CCR7, para essas citocinas.
Após a apresentação do antígeno ao linfócito T virgem (no linfonodo), ele vira efetor. O linfócito cai na corrente sanguínea à procura do antígeno. Ao encontrá-lo, as outras APC apresentam o antígeno a ele.
Como seria essa apresentação antigênica? Envolve captura, processamento de antígeno e interação de receptores (TCR e MHC:Ag)
Interação entre o receptor de células T (TCR) e proteínas do complexo de histocompatibilidade principal (MHC) presentes na APC. O TCR reconhece uma pequena porção do antígeno (na fenda de ligação ao peptídeo antigênico – bolsa dentro do MHC onde o antígeno fica para reconhecimento por células T).
APRESENTAÇÃO ANTIGÊNICA
Linfócitos T são células MHC restritas, as quais necessitam de interação com o MHC para que se tornem ativadas. Assim, na apresentação antigênica, o MHC da célula APC une-se aos linfócitos T por meio do TCR. 
TCR: proteína dimérica (heterodímero) composta por cadeias alfa e beta; integral de membrana; capaz de reconhecer e se ligar a um determinante antigênico e desencadear a ativação e proliferação de células T; alta diversidade – recombinação somática de segmentos gênicos.
Recombinação somática: cada cadeia é originada de diferentes segmentos gênicos; cada cadeia possui uma região altamente variável e outra constante (transdução de sinais, reage com MHC formando complexo estável); na linhagem germinativa, cada um dos genes tem um reconhecimento específico – probabilidade infinita de genes pra formar V-alfa; se V-alfa combina com J1 ou J2 ou J3: diferentes combinações (aumenta a diversidade). Cadeia beta possui genes V, D e J, enquanto alfa só possui genes V e J. Beta é mais diversificada do que alfa, pois há combinações de V, D e J.
MHC: conjunto de genes ligados que ocupam posições vizinhas no cromossomo; codificam para a síntese de glicoproteínas de superfície celular, cadeias alfa e beta; estão presentes em grande quantidade em APC, como CD, macrófagos e linfócitos B, e na maioria das células nucleadas; proteína dimérica, assim como o TCR; é necessário para a apresentação antigênica.
O MHC humano: antígenos leucocitários humanos ou HLA são o complexo de histocompatibilidade do ser humano (cromossomo 6); características do MHC: HLA, é o MHC do ser humano, codificado pelo cromossomo 6; classes: HLA de classe I e HLA de classe II; função: apresentar antígeno pro linfócito T. MHC são o principal motivo de rejeição de transplantes.
MHC I: responsável pela apresentação de antígenos citosólicos/intracelulares para os linfócitos T CD8+ (citotóxicos); cadeia beta menor; cadeia alfa com 3 segmentos (alfa 1 e 2 responsáveis pela variabilidade); fenda de ligação maior.
MHC II: responsável pela apresentação de antígenos extracelulares, que foram endocitados, para os linfócitos T CD4+ (auxiliares); cadeia beta maior; cadeia alfa com 2 domínios e beta também, sendo alfa 1 e beta 1 responsáveis pelo reconhecimento; fenda de ligação menor.
Expressão diferenciada das moléculas de MHC: linfócitos, macrófagos e células dendríticas possuem MHC II; neutrófilos, hepatócitos, dos rins, do cérebro possuem MHC I .
Características da ligação MHC:peptídeo: 
MHC I e II se ligam a um peptídeo por vez, pois possui apenas uma fenda de ligação antigênica, mas podem acomodar vários peptídeos diferentes;
Vários peptídeos competem pela ligação ao MHC (fenda de ligação peptídica);
Os AA que se ligam ao MHC são diferentes dos Aas que são reconhecidos pelos linfócitos T;
Interação peptídeo antigênico:MHC ocorre dentro da célula, é estável e tem uma constante de dissociação lenta (horas-dias);
Ligação entre os peptídeos e o MHC é feita por meio de ligações não-covalentes e ajuda a estabilizar o complexo para ser expostos na superfície celular;
MHC não distingue peptídeos antigênicos próprios dos microbianos, portanto, apresentam ambos aos linfócitos T.
APRESENTAÇÃO ANTIGÊNICA E ATIVAÇÃO CELULAR
Apresentação de antígenos aos linfócitos T naive – célula dendrítica; endocitose; maturação do linfócito; migração guiada por quimiocina; órgão linfoide secundário e apresentação do antígeno. 
Macrófago (APC): apresentam baixos níveis de MHC II (captura antígenos extracelulares); a interação com T CD4+ efetora aumenta a atividade microbicida dos macrófagos (imunidade celular – papel fundamental na RIA); macrófago apresenta pro linfócito e este libera citocinas pra ativar o macrófago, pra aumentar o potencial microbicida (ERO); 
Célula B (APC): a apresentação de antígeno pelas células B é essencial para a produção de anticorpo dependente de T CD4+; MHC I e II; reconhece antígeno solúvel, interioriza, processa e apresenta pra célula T via MHC II; CD4 envia sinal pro linfócito B virar célula produtora de anticorpo – plasmócito (imunidade humoral).
Todas as células nucleadas podem expressar MHC I e apresentar peptídeos antigênicos citosólicos para T CD8+. Os CLTs CD8+ reconhecem os peptídeos associados ao MHC I e eliminam qualquer célula que os expressem. Linfócito T citotóxico rico em grânulos de perforina e granzina, que entra e estimula a caspaze, que estimula a morte da célula infectada (imunidade celular).
Apresentação cruzada da célula dendrítica – expõe fragmentos de célula danificada para o linfócito T virgem, que se torna ativado; cai na corrente sanguínea e vai a procura de células com esse antígeno. 
A PROTEÍNA ANTIGÊNICA É MUITO GRANDE PARA SE LIGAR NO MHC
Antes de ser apresentado para o linfócito T, o antígeno deve ser processado.
Processamento antigênico: conversão de proteínas antigênicas nativa em fragmentos peptídicos, sendo estes peptídeos que irão interagir com o MHC. Após a formação do complexo, este é exposto na superfície das células, permitindo sua exibição. 
Via MHC I: antígenos intracelulares; vírus ou bactérias (fagocitada que escapa do fagossomo – fica livre no citoplasma da célula); toda proteína estranha para a célula, proteína ruim é ubiquitinada – destino: proteassoma (complexo enzimático que forma um tubo oco; quebra as proteínas ubiquitinadas em fragmentos peptídicos, que são liberados dentro da célula);paralelamente, a célula produz MHC I: produzido no RER, dobrado pela chaperona; ele se liga ao TAP (Transportador Associado ao Transportamento), que é por onde o peptídeo antigênico entra no RER (forma complexo); tapasina liga TAP ao MHC; se o peptídeo for grande demais, a aminapeptidase do RER (PARE) faz a quebra dele para se encaixar no MHC; brota uma vesícula com o MHC:Ag do RER, que vai pro Golgi e de lá vão para a membrana para serem expostos. 
Via MHC II: antígenos extracelulares entram por fagocitose; forma a vesícula endocítica; forma o endossomo – enzimas (catepsina) quebram a proteína; RER sintetizando MHC II, chaperona dobrando-o corretamente; a fenda de ligação do peptídeo fica bloqueada pela cadeia invariante para um peptídeo intracelular não se ligar a ela (pois deve ir pro MHC I); brota vesícula com MHC II pro Golgi, até encontrar o endossomo (com as proteínas quebradas); a cadeia invariante é quebrada pelas enzimas do endossomo e fica só o “clip” – peptídeo antigênico não pode se ligar ainda no MHC II; HLA-DM retira o “clip” e a fenda do MHC II fica livre e o peptídeo antigênico (endossomo cheio de peptídeos) se liga; o MHC II é exportado pra membrana para apresentar para o linfócito T CD4+.
Principais diferenças entre MHC I e MHC II: composição de complexo peptídeo estável MHC, tipos de APCs, células T responsáveis, fonte de antígenos proteicos. 
Todas as células nucleadas possuem MHC I.
CAPTURA E RECONHECIMENTO DE ANTÍGENO POR LINFÓCITO B
Os linfócitos B virgens residem e circulam por órgãos linfoides secundários (folículos em busca do Ag);
CXCL13 (receptor CXCR5) mantém os linfócitos B nas regiões dos folículos nos órgãos linfoides;
Reconhecem Ag na superfície do m.o. e Ag solúveis, bem como Ag associado a células;
Ag é apresentado na conformação nativa, não é processado por APC;
Receptor BCR reconhece o Ag.
RECEPTOR BCR: semelhança na estrutura molecular de TCR e imunoglobulina do BCR
Entrega de Ag para linfócito B nos órgãos linfoides: 
Ag pequeno: livres pelo vaso aferente até o seio subcapsular (podem vir ligados à células ou livres); passa pelos conduítes e chega na medula (folículo), onde encontram a célula B; macrófago/célula dendrítica pode levar o antígeno maior ao linfócito B.
Ag polissacarídico solúvel capturado por macrófago da zona marginal do baço e transferido para linfócito B da área folicular.
Obs.: TCR só reconhece sequência linear de peptídeo
Resposta Imune Adquirida: imunidade celular
A imunidade celular é função efetora da célula T e serve como mecanismo de defesa contra m.o. que sobrevivem e replicam no interior de células fagocíticas ou não.
A imunidade celular inclui a ativação de macrófagos mediada por linfócitos TCD4, a defesa para helmintos mediada por linfócito T CD4 e morte das células infectadas por CTL (TCD8).
Células efetoras da imunidade celular: subtipos principais de linfócitos T
TCD4 – Th1, Th2, Th17 
TCD8
LINFÓCITO TCD4+: célula T helper (Th) ou axiliar
Reconhecimento via MHC II (extracelular)
Função: secreção de citocinas para a ativação celular; produz citocinas que produzem um quadro inflamatório
Ação sobre diferentes tipos celulares (macrófagos, linfócitos B)
Podem ser Th1, Th2 ou Th17
LINFÓCITO TCD8+: célula citotóxica
Reconhecimento via MHC I (intracelular)
Função: promover a morte celular
Ação sobre células infectadas e/ou tumorais
ETAPAS DA IMUNIDADE CELULAR
A RIA envolve o reconhecimento de antígeno pelo linfócito T naive, ativação, expansão clonal e diferenciação clonal.
Obs.: célula T CD4 ativa macrófagos, células B e outras células.
Ativação – coestimulador (não basta apenas reconhecer o Ag pela apresentação, ela precisa de coestimuladores): além do reconhecimento de Ag:MHC via TCR (sinal 1) é necessária a presença de coestimuladores (sinal 2) para completa ativação de linfócitos T. Linfócito T ativado produz IL-2 e produz o receptor que reconhece essa citocina (atuação autócrina). Coestimuladores (APC): B7-1 ou B7-2. APC em repouso expressa baixo nível de B7-2 e não expressa B7-1. M.o. e citocinas produzidos durante a RII induzem/ativam as APC a expressar coestimuladores; Receptores e ligantes envolvidos na ativação – MHC complexado com o antígeno, TCR, moléculas de adesão, coestimulador.
A ligação CD28:B7 promove o acoplamento de vias de sinalização; resultando na sobrevivência, proliferação e diferenciação em linfócitos T efetores e de memória; essa cascata de transdução de sinal induz a produção de IL-2 (proliferação da célula) e de BCl (proteína antiapoptótica – sobrevivência da célula). 
Célula T ativada expressa CD40 L (ligante de CD40): CD40 L:CD40 = maior expressão de B7 pela APC; a APC libera citocina pro linfócito, pra ele se tornar ativado; o linfócito também produz estímulo pra APC pra estimular produção de mais B7.
Expansão clonal: proposta por MacFarlane Burnet; os linfócitos T efetores derivados de um linfócito ativado possuirão receptores de especificidade idêntica àquela da célula parental, da qual se originou; é um processo que tem a participação da IL-2 produzida pelo linfócito T ativado; 4 a 5 dias para ocorrer; 1 linfócito = 1000 células-filhas idênticas em especificidade.
IL-2: ação autócrina ou parácrina; estimula a produção de proteínas antiapoptóticas - sobrevivência (BCL); aumenta a produção de citocinas efetoras: IFN gama – interferon (pró-inflamatória) (marcador de Th1) e IL 4 (marcador de Th2); manutenção de T reg (suprime a resposta imune adquirida)
Diferenciação do linfócito T CD4+ em efetor
Existem subconjuntos de linfócitos TCD4 que diferem nas suas funções e na produção de citocinas.
Essa diferenciação ocorre em resposta ao antígeno, portanto, ocorre após a ativação do linfócito.
Ativação – expansão clonal e diferenciação.
Polarização de linfócitos T: desenvolvimento do subconjunto de Th1, Th2 e Th17 – O que determina qual subconjunto irá se desenvolver? O tipo de antígeno e o tipo de citocinas que ele produz.
Linfócito T ativado é Th0: pode polarizar para Th1 (ocorre em resposta a m.o. que infectam e ativam o macrófago, NK e CD; envolve forte RII; é dependente da secreção de IL-12 e IFN-gama; ativa macrófago e produção de IgG; doenças autoimunes, dano ao tecido associado a inflamações crônicas); pode polarizar para Th2 (ocorre em resposta a helmintos e alergênicos, quando há pouca inflamação; produzem IL13, IL4 e IL5; ativação de mastócitos e eosinófilos, produção de IgE, ativação de alternativa dos macrófagos; doenças alérgicas; é dependente de IL-4 – produzida no início da RI quando reconheceu o antígeno, define o tipo de célula recrutada para combater; é produzida por alguns mastócitos e eosinófilos – pouca quantidade); pode se polarizar para Th17 (ocorre em resposta a bactérias extracelulares e fungos; suprimida por fortes respostas Th1 e Th2 (inibida por IL12 e IFN-gama, e IL4, respectivamente); inflamação monocítica neutrofílica; autoimunidade em um órgão específico; é dependente de TGF (células da RII produzem), IL6 e IL1, ~IL23) – Th17 produzem IL17 (estimula inflamação, chama neutrófilo) e IL22 (função de barreira, promove integridade epitelial, promove a produção de defensinas – ficam no epitélio pra evitar invasão).
Obs. Th1: células Th1 produzem interferon, que ativa macrófago e promove produção de alguns anticorpos pelos linfócitos B.
Obs. Th2: IL4 é responsável por fazer o T expressar o Th2; essas células Th2 são responsáveis por produção de IL5 e IL13. Quando acontece uma inflamação, a IL4 diminui e aumentam as citocinas inflamatórias. Se não há RII, a IL4 se acumula.
Obs.: cada subtipo de célula efetora produz citocinas que promovem o seu próprio desenvolvimento e suprime o desenvolvimento de outros subtipos – interferon (produzido por Th1) inibe estimuladores de Th2 e de Th17; IL4 (produzido por Th2) inibe estimuladores de Th17 e de Th1.
Diferenciação de linfócito TCD8+ em efetor CLT
Necessita de TCD4+ nas situações: infecção viral latente (vírus escondido no citoplasma); órgãos transplantados (rejeição) e tumores.
Se a RIIfor acentuada ou se a APC for infectada diretamente pelo m.o., não é necessário o auxílio de TCD4+.
Célula T de memória: são células T específicas para um Ag que podem persistir por anos; função: são responsáveis por uma resposta rápida e amplificada frente a um segundo contato com o antígeno; ficam na medula, em partes separadas dos órgãos linfoides ou embaixo do epitélio; sobrevivem em estado quiescente, podem durar meses e até anos; mantidas vivas por ação da IL7 que sustentam sua atividade proliferativa e antiapoptótica; as células T de memória podem ser CD8+ e CD4+; tanto as CD4+ e CD8+ podem ser divididas em: célula T de memória central – resposta proliferativa exacerbada (em órgãos linfoides) ou célula T de memória efetora – resposta rápida (resposta efetora exacerbada) (nos tecidos).
Obs.: a célula T de memória para em fase de proliferação ou de diferenciação.
TIPOS DE IMUNIDADE MEDIADA POR CÉLULAS
Os diferentes tipos de linfócitos evoluíram para combater os diferentes tipos de Ag, desencadeando resposta protetora.
Imunidade celular X M.o. fagocitados (Th1)
Sua principal função é ativar macrófagos para destruir m.o. fagocitados ou que escaparam do fagolisossomo; interação entre a RII e a RIA; a especificidade da resposta é devido a célula T, mas a verdadeira célula efetora é o fagócito; ocorre ativação de fatores de transcrição e vias de transdução de sinais – funções efetoras dos macrófagos ativados – isso dá um quadro inflamatório agudo (recrutamento de neutrófilos e monócitos para o foco de infecção e ampliação da ativação de células T). Macrófago ativado produz espécies reativas de oxigênio, secreta citocinas etc.
Imunidade celular para parasitas helmínticos e alergênicos (Th2)
A principal função efetora de célula TCD4+ Th2 na imunidade celular é proteção contra infecção helmíntica e alergias; citocinas do subgrupo Th2: IL4 (estimula produção de IgE) e IL5 (ativação de eosinófilos – morte de helmintos); IL4 e IL13 – inibem a função do macrófago (ativação alternativa – reparação de tecidos e fibrose); IL13 e IL14 (imunidade de barreira - produção de muco e peristaltismo); desgranulação dos mastócitos; ativação dos eosinófilos.
Imunidade celular para bactérias extracelulares e fungos (Th17)
Promove uma intensa resposta inflamatória; papel protetor contra bactérias e fungos extracelulares; a diferenciação em Th17 inicia-se pela liberação de IL6 e IL1 por CD; recrutam neutrófilos para sítios inflamatórios; IL22 produz peptídeos antimicrobianos – aumenta o efeito de barreira; IL17 promove produção de quimiocinas, TNF, IL1, IL6, CSF, IL8 (chama neutrófilos)
Imunidade celular para m.o. que infectam e se replicam no citoplasma (CTL)
Eliminam m.o. intracelular por destruir células infectadas; destroem alvo que expressam o mesmo Ag que deflagrou a ativação, proliferação e diferenciação dos linfócitos TCD8+ naive; a morte da célula alvo é dependente de contato (sinapse imunológica); também no caso em que o m.o. evade o fagossomo e se replica no citoplasma de células fagocíticas. 
Como se dá o reconhecimento da célula infectada pelo CTL?
MHC com antígeno, TCR, receptor do CD8, ICAM da célula infectada + integrinas do CTL
Como ocorre a morte da célula infectada?
Lise celular – perforinas (formam poros na célula alvo), granzinas e serglicinas; granzina entra e ativa caspase: acontece apoptose da célula.
Morte celular mediada por Faz/FasL: receptores; ativa caspase também.
 
Resposta imune adquirida: Imunidade humoral
A imunidade humoral é mediada por anticorpos secretados pelos linfócitos B. Sua função é a defesa contra m.o. extracelulares e toxinas. Combate m.o. que estão fora das células: fungos, bactérias e fungos. 
Mas também podem defender contra m.o. intracelulares, antes dos mesmos infectarem as células ou após serem liberados de células infectadas (VACINA).
Célula efetora: Linfócito B
São células produtoras de anticorpos.
Os linfócitos B naive saem da medula e recirculam por órgãos linfoides secundários em busca do Ag.
CXCL13 mantém os linfócitos B nas regiões dos folículos nos órgãos linfoides.
Reconhecem Ag na superfície dos m.o. e Ag solúveis, bem como Ag associado a células.
Ag é reconhecido na conformação nativa, não é processado por APC.
Reconhece lipídeos, polissacarídeos, ácidos nucleicos, etc.
Receptor de Célula B (BCR) – anticorpo (imunoglobulina) que está na membrana, envolvendo o linfócito B; possui um homodímero importante para a ativação da célula B.
O reconhecimento do Ag é pelo BCR (Receptor de Célula B) – IgM e IgD.
Mecanismos de ativação do linfócito B:
Inicia-se com a ligação do Ag ao BCR.
Ativação T dependente ou T independente: 
T dependente – Internaliza o Ag ligado, este é processado em vesículas endossômicas e é apresentado na superfície do linfócito B para reconhecimento por T CD4+, que ativa o linfócito B e este se torna plasmócito; o antígeno tem que ser proteico.
T independente – Reconhecimento do Ag multivalente (várias subunidades iguais – vão ser ligados vários ao mesmo tempo pelo receptor) via BCR, acompanhado de sinalização via PRR para iniciar a ativação de célula B; o fato de o mesmo Ag ter sido reconhecido por 2 receptores diferentes (BCR e PRR) é suficiente para que o linfócito B se torne ativado.
Ativação de linfócito B mediada por T CD4+ (T dependente): CR encontra linfócito T naive e ativa-o na região paracortical do linfonodo; na corrente sanguínea, de forma solúvel, o Ag encontra uma célula B, foi captura e endocitado por ela e apresentado via MHC II, essa célula B sai da zona do folículo à procura do linfócito T (essa célula B que possuía receptores CXCR5, passa a expressar bastante os CXCR7, para migrar pra região do folículo; o contrário acontece com o linfócito T – essas células se encontram (B apresenta pro T e este estimula (citocinas) a B a produzir anticorpos – expansão clonal/diferenciação - ativação); T apresenta TCR e CD40 L, B apresenta MHC II e CD40.
Ativação de linfócito B mediada por Ag multivalente (T independente): Ag são polissacarídeos, lipídeos, ácidos nucleicos; Ag são multivalentes (epítopo idêntico e repetido); Ag não são processados, nem associados ao MHC; ativação requer ligação do Ag ao BCR e sinalização de reforço (ligação adicional a um PRR); mais comum é a produção de isotipo IgM (não tem afinidade muito grande ao Ag).
Obs.: o linfócito B que foi ativado por linfócito T possui maior probabilidade de formar células de memória e os anticorpos produzidos possuem mais afinidade ao Ag.
Ativação de células B: T independente X T dependente
As células B que são ativadas por T são as que estão na região do folículo – antígenos proteicos – ocorre troca de isotipo (no começo da infecção/infecção recente é IgM) - os anticorpos (IgG, IgA e IgE) serão de alta afinidade – plasmócitos de longa vida – Ag proteico.
As células B da zona marginal se tornam ativadas de forma T independente – PRR e outros receptores, BCR – anticorpo do tipo IgM - Ag não proteico – não leva a criação de células de memória.
Resposta funcional dos linfócitos B pós ligação ao Ag: após a ativação, os B passam por transformações complexas de se tornar células efetoras; após a ativação B aumenta a produção de BCL (antiapoptótica), B7 (mais importantes da T independente), de receptores de citocinas, aumento da expressão de CCR7 e migração dos folículos.
Após ativação, B se passa por expansão clonal, se torna plasmócito.
1 linfócito B ativado = 5000 linfócitos B secretores de Ac (processo que leva 5 dias em média).
Anticorpos
Imunoglobulinas são glicoproteínas plasmáticas, circulantes, efetoras da imunidade humoral, secretadas por plasmócito em resposta ao Ag.; possui 2 cadeias pesadas e 2 cadeias leves; a região que se liga ao antígeno é a porção variável (Fab); a região efetora do anticorpo é a Fc (porção constante); função: reconhecer o Ag e redirecioná-lo para a degradação ou neutralização.
Diferentes isotipos de imunoglobulinas desempenham funções diferentes
Propriedades dos anticorpos que determinamsuas funções efetoras:
Ac podem funcionar distante de seus locais de produção
Os Ac usam a região Fab para se ligar aos micróbios e a região Fc para ativar mecanismos efetores
Funções efetoras dos Ac: neutralização de m.o. e de toxinas, opsonização e fagocitose de m.o., citotoxicidade celular dependente de Ac, ativar complemento.
Neutralização de toxinas e m.o.: sem Ac – m.o. entra na célula ou entra por receptor; com Ac – bloqueio da entrada do m.o. pela ligação a ele; vírus sai de célula infectada e o Ac impede a infecção de célula adjacente por ligação a ele; toxina – o Ac bloqueia a ligação da toxina ao receptor celular; acontece um bloqueio da ligação do m.o. aos receptores celulares; qualquer isotipo de imunoglobulina pode fazer essa função (pois todos possuem Fab – onde o antígeno se liga)
Opsonização e fagocitose mediada por Ac: opsonização (revestimento do antígeno com opsonina – anticorpo e/ou componentes do complemento); a fagocitose é mediada por fagócitos – macrófagos e neutrófilos (RII).
Opsonização: Ag reconhecido por Ac, porção Fc livre – se liga aos receptores de Fc do fagócito (ativa macrófago, que começa a fazer a fagocitose e destrói o m.o. por metabolismo oxidativo); a fagocitose da RIA é desencadeada pela ligação da porção Fc do Ac ao FcgamaR dos fagócitos.
Receptor Fc de fagócitos: a ligação de IgG ao receptor FcgamaR desencadeia a fagocitose das partículas opsnizadas e liberam sinais que estimulam atividades microbicidas dos fagócitos. Apenas IgG induz a fagocitose. 
Como a interação da partícula opsonizada com o Fc desencadeia a fagocitose? Porção Fc ligou no receptor do fagócito – transdução de sinais que culmina na formação de pseudópodos – formação de vesícula endossômica – lisossomo libera grânulos de proteínas.
Fagocitose da partícula – endossomo – desgranulação de proteínas – ativação de NADPH oxidase (produz ROS) – transcrição de citocinas e mediadores inflamatórios. 
Efeito final: morte da partícula opsonizada.
Citotoxicidade celular dependente de Ac (ADCC): células NK e outros leucócitos se ligam a partículas opsonizadas por Ac por meio de seus receptores Fc; célula NK reconhece a porção Fc do Ac, libera IFN gama (chama macrófago) e libera seus grânulos de perforina e granzina para ativar caspases (apoptose); destruição de helmintos – eosinófilo reconhece a porção Fc (Ac ligado ao antígeno) e libera grânulos de proteínas catiônicas para destruir a parede de helmintos; mastócito pode fazer broncoconstrição que faz o verme sair.
Obs.: todo antígeno estimula resposta primária, apenas antígeno proteico estimula resposta secundária.
Ac são produzidos por linfócitos B ativados, plasmócitos, que estão na medula ou em órgãos linfoides e desempenham sua função à distância.
A ativação de linfócitos B pode ser T dependente ou T independente.
A produção de Ac com alta afinidade e a troca de isotipo ocorre nas respostas humorais via ativação dependentes de T CD4+. Por isso que vacinas eficientes são geradas a partir de Ag proteicos ou de Ag polivalente associado a carreador proteico (complexo hapteno:carreador).
Resposta secundária é mais rápida e mais eficiente. 
Após a proliferação e diferenciação de B, o isotipo e a quantidade de Ac produzido variam com o tipo de Ag que desencadeou a ativação.
Diferentes isotipos desempenham diferentes funções.
A definição se o B se torna um plasmócito ou célula de memória depende de sinais para os receptores...
SISTEMA COMPLEMENTO E CITOCINAS
Consiste de proteínas séricas, termolábeis, que são capazes de interagir entre si e com outras moléculas do sistema imune de maneira a gerar produtos que têm como resultado final a lise da célula ou do m.o. 
Facilita a atuação dos macrófagos e neutrófilos.
São zimogênios (proteína que na forma como está não tem função, ela precisa ser quebrada para se tornar ativa).
Função: é um dos principais mecanismos efetoras da RIA do tipo humoral e é também efetor da RII.
História da descoberta do complemento: descoberta por Jules Bordet (1895), logo após a descoberta do anticorpo; percebeu que se pagasse o soro fresco e misturasse com bactérias, elas morriam (lise celular); se o soro fosse aquecido a 56 graus Celsius e misturasse com as bactérias, elas não morriam; soro é composto por complemento e anticorpo; o complemento é termolábil; complemento, anticorpo e antígenos são requeridos para lise celular.
Características e propriedades do complemento:
São termolábeis e zimogênios;
Atua como uma cascata de proteólise sequencial, que geram complexos enzimáticos com atividade proteolítica; 
Os produtos de ativação do complemento se tornam covalentemente ligados a superfície das células microbianas ou Ag ou ao Ac ligado ao m.o.;
Sua atividade é inibida por proteínas reguladoras presentes nas células do hospedeiro, mas ausentes nos m.o.;
Complementa de forma inespecífica a ação dos anticorpos em sua interação específica com o antígeno.
Vias de ativação
Ambas as vias diferem na forma como são iniciadas, mas todas resultam na formação do complexo enzimático capaz de clivar o C3 (etapa central da ativação do complemento); durante a etapa inicial da ativação do complemento são formados 2 complexos – C3 convertase e C5 convertase; etapa final da ativação do complemento é a clivagem do C5, que forma o MAC (Complexo de Ataque a Membrana).
Via alternativa e das lectinas: mecanismo efetor da RII (pois é geral para qualquer m.o., basta ser m.o. ou ter lectina pro complemento se ligar).
Via clássica: mecanismo efetor da RIA humoral (especificidade do anticorpo ligado ao antígeno)
Via alternativa
A ligação do complemento acontece livremente na superfície do patógeno.
O componente C3 está solúvel no soro e ele passa por uma hidrólise; ele possui uma ligação tioéster que é reativa; quando ele é quebrado, forma C3a e C3b (maior) e ocorrre a exposição da ligação tio éster (se reagir com água, é neutralizada e forma o C3b inativo) (se reagir com uma célula, pode formar ligação amida ou éster por ataque nucleofílico; o componente C3b está ligado de forma covalente ao patógeno).
C3b se ligou (por ataque nucleofílico na ligação tioéster por N ou O) ao m.o. que estava na corrente sanguínea: chega um fator B e se liga ao C3b; o fator D quebra o fator B em B e b; o complexo C3b+Bb = C3 convertase; agora esse complexo é capaz de quebrar vários C3 em C3b (se ligam em outros m.o. e apliam a cascata; ou podem se juntar no C3b+Bb e formar o C5 convertase); C5 convertase quebra C5 em C5a (solúvel e função inflamatória) e C5b (fica ligado no m.o. e inicia a etapa final de ativação do complemento – comum nas 3 vias).
Via clássica
Envolve a ligação do complemento em Ac previamente ligado a um m.o.
Ac do isotipo: IgG e IgM.
IgG se ligou ao m.o. e o componente C1 (C1qr2s2; complexo proteico formado por 6 braços da cadeia C1q – pode se ligar a até 6 imunoglobulinas ao mesmo tempo; possui também 2 componentes r e s – serinas proteases inativas; componente r cliva componente s, que cliva o C4) do complemento se liga na porção Fc da IgG.
O componente 4 (C4) quando clivado forma C4a (solúvel; função inflamatória) e C4b (possui a mesma ligação tio éster que o C3 tem; quando cliva C4, ligação fica exposta e ele se liga ao m.o.).
O componente 2 (C2) se liga ao C4b e é clivado em C2a (forma complexo C4b+C2a = C3 convertase) e C2b (solúvel).
C3 se liga ao complexo C3 convertase e é clivado em C3b (pode ativar via alternativa) e C3a.
C3b pode se ligar a C4b+2a formando C5 convertase.
O C5 se liga a esse complexo e é clivado em C5b (se liga ao m.o. e inicia a etapa final) e C5a (inflamação).
Via das lectinas
Lectina ligadora de manose (MBL) – possui 6 braços que podem se ligar a manose (na superfície de m.o.; células do mamífero não possuem manose).
Estrutura semelhante a C1, mas no lugar de r e s existem MASP-1 e MASP-2.
Lectina se liga a manose do m.o., MASP1 cliva MASP2, que cliva C4 formando C4b (ligação tio éster exposta e liga de forma covalente ao m.o.) e C4a (solúvel).
C2 é clivado pela MASP eforma C2a e C2b.
C2a se liga ao C4b e forma CE convertase, que cliva C3 em C3a e C3b (pode formar via alternativa).
Ou C3b pode se ligar ao complexo C4b+C2a formando C5 convertase, que cliva o C5 em C5a e C5b.
Lectina do tipo ficolina produzida por macrófagos ativados (solúvel) e reconhece N-acetilglicosamina (bactérias), ativa a via das lectinas da mesma forma.
Etapas finais da ativação do complemento:
Quando C5a se liga e é clivado, C5b se desfaz do complexo e se liga na membrana do m.o..
C6 se liga no C5b, C7 (hidrofóbico) fixa eles na membrana.
C8 se liga a esse complexo – estabiliza a ligação das subunidades formadoras de C9.
C9 forma o poro na membrana (MAC)
Estrutura da MAC nas membranas das células microbianas: formado por várias subunidades de C9; tem de C5 a C9.
Propriedades das proteínas das etapas finais da ativação do complemento:
C5: b- inicia a montagem do MAC; a- estimula inflamação.
C6: componente do MAC; liga-se a C5b e aceita C7.
C7: componente do MAC; se liga aC5b, 6 se insere nas membranas lipídicas.
C8: componente do MAC, inicia a polimerização do C9.
Funções biológicas do complemento:
Muitas das atividades biológicas do complemento são mediadas pela ligação de fragmentos do complemento a receptores das células do SI.
O mais bem caracterizado são os receptores para os fragmentos de C3.
Existem 4 tipos de receptores para componentes do complemento
Receptor do complemento tipo 1: CR1; se liga a C3b, C4b e ao C3b inativado; em fagócitos, células B e T, eritrócitos, eosinófilos; se alguma célula com C3b passa perto desse receptor, ocorre a fagocitose.
Receptor do complemento tipo 3: CR3; facilita o rolamento do leucócito através do endotélio; em fagócitos e células NK; ICAM também facilita rolamento.
C3b se liga ao m.o. – pode ativar toda a via do complemento ou pode fazer com que o macrófago fagocite o m.o.
Estimulação das reações inflamatórias – C3a, C4a e C5a recrutam neutrófilos e mastócitos.
C3a, C4a e C5a são conhecidos como anafilatoxinas – induzme a liberação de mediadores dos mastócitos que causam respostas inflamatórias características da anafilaxia – choque anafilático.
Em neutrófilos, o C5a em altas doses estimula a explosão respiratória (aumenta a atuação da NADPH oxidase) – aumento de ROS – contribui para o quadro inflamatório.
Mastócito é a célula da anafilaxia.
Formação do MAC pelo complemento – efeito final.
Clearance/Dissolução dos imunocomplexos (IC):
IC são constantemente formados na circulação e podem ser opsonizados com o complemento;
Função mediada pela ligação do C3b ao CR1 nos eritrócitos humanos, seguindo destino para baço e fígado.
Auxílio na resposta imune humoral:
A interação dos derivados do C3 (C3d) com seus receptores (CR2) facilita a ativação de células B;
Ag opsonizado pode se ligar a FDC por meio do CR2, e esta irá expor os Ag para os linfócitos B nos centros germinativos.
Regulação da ativação do complemento:
A ativação do complemento devem ser reguladas para impedir a ativação do complemento em células normais e limitar a ativação em células microbianas;
Ativação ocorre espontaneamente em níveis baixos;
Fragmentos de componentes do complemento que são liberados durante a ativação poderiam difundir e causar efeito nas células adjacentes;
Ativação é regulada por proteínas plasmáticas e membranares que atuam na C3 e C5 convertase inativando ou inibindo a formação. 
CITOCINAS - Interleucinas
São mediadores solúveis do sistema imunológico.
“Glicoproteínas produzidas por diferentes tipos celulares e que coordenam as reações infalamatórias e imunes, por permitir a comunicação entre as células. São produzidas em resposta a m.o.”
Portanto, coordenam as RI inata e adquirida.
Propriedades e características das citocinas:
Glicoproteínas não-antígeno específicas;
Meia vida curta;
Não armazenadas em grânulos;
Síntese transitória e após a ativação celular;
Sintetizadas e rapidamente secretadas em resposta a um estímulo;
Efeito pleiotrópico (limitação do uso terapêutico – efeito colateral);
Possuem ações redundantes – diferentes citocinas podem ter o mesmo efeito (efeito terapêutico – antagonismo sobre uma citocina pode não ter efeito clínico);
A ação de uma citocina pode interferir na ação de outra (sinergia X antagonismo);
A ação de citocinas pode ser local ou sistêmica (age na célula ou perto da que a produziu; age distante da célula que a produziu);
Iniciam suas ações se ligando a receptores específicos nas células-alvo (alta afinidade pelos seus receptores).
Categoria funcional das citocinas:
Mediadoras e reguladoras da resposta imune inata (mediadores da inflamação);
Mediadora e reguladora de RIA (provem o crescimento e diferenciação de células T; ativação de células efetoras);
Estimuladoras de hematopoese (promovem o amadurecimento e diferenciação de leucócitos imaturos).