Resposta Imune Inata

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Resposta Imune Inata
É a primeira linha de defesa contra infecções, suas moléculas são funcionais antes do encontro com o m.o. ou são ativadas pelos patógenos. Idêntica para repetidas infecções, está presente desde o nascimento. 
A RII é a primeira resposta aos m.o., que previne, controla ou elimina a infecção. Esse tipo de defesa mantém sob controle a doença até que a RIA seja ativada. 
A RII é composta por: barreiras epiteliais (dificultam a entrada do m.o.; físicas, mecânicas e químicas)), fagócitos (se as barreiras forem ultrapassadas), células NK (contra vírus), células dendríticas (APC), proteínas plasmáticas (proteção à corrente sanguínea; complemento, citocinas, PRR solúveis).
Barreiras epiteliais: pele (células justapostas, fluxo de ar, muco e peptídeos antimicrobianos, como defensinas e catelicidinas, queratina, microbiota normal, glândulas sudoríparas), intestino (baixo pH, enzimas, microbiota normal, peristaltismo), pulmão (movimento do muco pelos cílios), olhos e nariz (cílios, enzimas).
Os mecanismos da RII reconhecem produtos de células danificadas e iniciam o processo de reparo tecidual, pois ele não responde apenas a substâncias de m.o.
Estimula a RIA e pode influenciar na natureza dela, tornando-a mais eficiente.
Os dois principais tipos de RII são: inflamação e defesa antiviral. 
A inflamação é o processo pelo qual leucócitos e proteínas plasmáticas circulantes são enviados pros sítios de infecção e ativados pra destruir e eliminar os agentes ofensores. É também uma importante reação às células danificadas e a acúmulos de substâncias anormais em células e tecidos. 
A defesa antiviral é composta por alterações nas células que impedem a replicação viral, eliminando os reservatórios de infecção. Aumenta a suscetibilidade de morte dos linfócitos.
O SII (células com receptores germinais) reconhece estruturas moleculares que são características de m.o., mas não de células próprias. Essas substâncias moleculares dos m.o. são denominadas Padrões Moleculares Associados aos Patógenos (PAMP). Cada classe de m.o. expressa PAMP diferentes. São elas: ácidos nucleicos (RNA fita dupla), proteínas cuja síntese é inibida por N-metilmetionina (de bactérias), lipídios e carboidratos complexos (LPS de gram negativas, ácido lipoteicoico de gram positivas), pilina, flagelina. Ou seja, reconhece produtos que são essenciais à sobrevivência dos m.o.
Obs.: os m.o. podem sofrer mutações e perder muitos dos antígenos que são reconhecidos pelo SII, permitindo, assim, sua evasão da defesa do hospedeiro.
A RII responde de forma inespecífica aos m.o., diferenciando apenas classes deles. Diferencia apenas hospedeiro de patógeno (próprio e não-próprio).
O SII também reconhece moléculas endógenas produzidas ou liberadas por células danificadas: Padrões Moleculares Associados a Danos (DAMP). Os receptores das células que reconhecem PAMP e DAMP são chamados PRR (Receptores de Reconhecimento Padrão), que são expressos na MP, nas vesículas endossomais e também no citoplasma (solúveis), garantindo que o sistema imune inato possa responder a m.o. presentes tanto no interior quanto no exterior da célula. 
O repertório de receptores da RII é limitado, pois são codificados na linhagem germinal. Neutrófilos (fagócitos polimorfonucleares), macrófagos (fagócitos mononucleares) e células dendríticas e epiteliais expressam-nos, o que é consistente com seu papel de detecção e ingestão de células danificadas ou na indução de uma reação pra estimular a inflamação e a RIA. Os PRR induzem a produção de moléculas que promovem a inflamação e a defesa contra os m.o.
Receptores semelhantes a Toll (TLR): são glicoproteínas integrais de membrana; participam de respostas a uma grande variedade de moléculas expressas por m.o.,; também respondem a moléculas endógenas (proteína do choque térmico – HSP); promovem principalmente inflamação e estado antiviral, pois após a ligação com o ligante, há ativação de fatores de transcrição de citocinas (NF-KB e AP-1) e de IRF (Fator de Resposta ao Interferon).
Receptores citosólicos (solúveis) de PAMP e DAMP:
Receptores semelhante a NOD (NLR) – recrutam proteínas formando um complexo de inflamação (inflamassomo); reconhecem DNA e RNA virais.
Receptores semelhantes a RIG (RLR) – sensores citosólicos de RNA viral (ssRNA e dsRNA), que induzem a produção de interferons, pela ativação de IRF e NF-KB (antiviral). 
Outros receptores:
Receptores de carboidratos (de lectina) – reconhecem os carboidratos da superfície de m.o. e facilitam a fagocitose dos patógenos, estimulando o desenvolvimento da RIA; manose, glicose, N-acetilglicosamina; podem ser de membrana ou solúveis no sangue.
Receptor scavenger: presentes na membrana, também chamados de ‘’de limpeza’’; medeiam a fagocitose de m.o.; reconhecem LPS, ácido teicoico, ácidos nucleicos e beta-glicanos; facilitam o reconhecimento por alguns TLR.
Receptor N-Formil-Met-Leu-Phe – reconhece N-formil-Met-Leu-Phe, que as bactérias contêm em sua superfície; estimula a via das proteínas G (inespecífica).
Os fagócitos são a primeira linha de defesa contra os m.o. que ultrapassam as barreiras epiteliais. São os neutrófilos e os macrófagos, eles internalizam e matam os m.o. e respondem aos m.o. produzindo diversas citocinas que promovem inflamação.
As células dendríticas desempenham funções essenciais de reconhecimento dos m.o. invasores; elas expressam mais tipos diferentes de TLR do que outras células, tornando-as mais sensíveis a PAMP e DAMP; internalizam antígenos proteicos dos m.o. e transportam aos gânglios linfáticos, onde estão os linfócitos T näive, e apresentam-nos a eles; estão presentes nos tecidos linfoides e nos epitélios mucosos.
As células NK (Natural Killer) são linfócitos distintos dos T e B, que tem função contra vírus e bactérias intracelulares; não precisam realizar diferenciação nem expansão clonal para matar as células danificadas; no sangue e no baço; não expressam receptores de antígeno, mas possuem receptores de ativação e inibição; apresentam grânulos de proteínas que são secretados perto das células-alvo (perforina – perfura a célula infectada; e granzina – faz a célula entrar em apoptose); ativação do macrófago (liberação de IL-12 – estimulação da NK – produção de IFN – estimulação do macrófago).
A inflamação aguda é a principal forma pela qual o SII lida com as infecções e lesões teciduais; é o acúmulo de leucócitos, proteínas plasmáticas e fluidos derivados do sangue em um sítio de infecção; as células predominantes geralmente são os neutrófilos; as proteínas são as do sistema complemento.
Quando o macrófago reconhece o patógeno, citocinas pró-inflamatórias são produzidas e estas causam dilatação dos pequenos vasos sanguíneos locais; com isto, acontece o aumento na expressão de moléculas de adesão (selectinas), o que faz com que os leucócitos se movam para a periferia dos vasos; eles aderem às selectinas e fazem rolamento; extravasam nos locais de infecção e migram pros tecidos, liberando mediadores inflamatórios que causam dor; os sintomas são calor, rubor, dor e tumor.
Os fagócitos ingerem os m.o. em vesículas pelo processo de fagocitose; esse processo depende de energia e é de incorporação de moléculas grandes; as vesículas se fundem aos lisossomos (enzimas: hidrolases ácidas, nucleases, lipases, fosfatases, lisozimas, elastase, catepsinas G); é um metabolismo não-oxidativo; ocorre a extensão da MP e do citoesqueleto pra capturar o m.o.
O metabolismo oxidativo realizado pelos fagócitos é a conversão do oxigênio molecular em espécies reativas de oxigênio (ROS), que destroem m.o.; esse sistema oxidativo de radicais livres é gerado pelo sistema da enzima NADPH oxidase fagocitária (reduz o oxigênio a ânions superóxidos, H2O2, radicais OH-).
O processo de produção de ROS é chamado explosão respiratória, pois ocorre durante o consumo de oxigênio (respiração celular); essa enzima é induzida e ativada por estímulos, como IFN-gama e sinais dos TLR. 
A principal forma utilizada pelo SII no combate às infecções viraisé a indução da expressão de interferons I, que inibe a replicação viral; os interferons são citocinas que medeiam o início da RI contra vírus; receptores TLR reconhecem DNA e RNA viral, acontece a ativação de cinases e de fatores de transcrição pra produzir interferon (bloqueia/protege as células vizinhas); se o vírus entrar nas células protegidas, a síntese proteica viral é inibida, seu material genético é degradado ou a montagem final dos vírus é inibida.
Os interferons aumentam a citotoxicidade das células NK e CTL CD8+, e promovem a diferenciação de linfócitos T virgens em T CD4+.
Lista de exercícios
Questão 1
RII – sem memória; inespecífica, limitada; primeira linha de defesa do organismo; resposta rápida; responsável por inflamação e defesa antiviral.
RIA – tem memória; específica e diversificada; segunda linha de defesa do organismo, pra quando o m.o. evadiu a RII; lenta; mais intensa pra infecções repetidas.
Questão 2
Barreiras epiteliais (pele, intestino, olhos, pulmão), macrófagos, neutrófilos, células NK e células dendríticas, proteínas plasmáticas (citocinas, complemento e PRR solúveis).
Questão 3
Micro-organismos ativam os macrófagos, que liberam citocinas e quimiocinas, que fazem a vasodilatação. A expressão de moléculas de adesão (selectinas) é aumentada e os leucócitos se aderem a elas nas paredes dos vasos. Ocorre o aumento da permeabilidade vascular (causado pelas substâncias que mastócitos liberam) e as células migram para o tecido (inchaço, rubor e calor), liberando mediadores inflamatórios que causam dor.
Questão 4
Micro-organismo evade as barreiras epiteliais do organismo;
Quando consegue entrar, linfócitos T CD4+ detectam-no e sinalizam pro macrófago;
Células dendríticas fagocitam antígenos do m.o. e os digerem, para poder expor esse antígeno em sua superfície junto com uma molécula MHC. Essa célula é apresentadora de antígeno e migrará para os gânglios linfáticos, onde estão os linfócitos T virgem;
Enquanto isso acontece, depois do macrófago chegar ao local de infecção, o processo inflamatório acontece.
Questão 5
Receptor de lectina: na membrana ou solúvel no sangue; presente no macrófago; reconhece PAMP que são carboidratos (manose, glicose).
Receptor scavenger ou ‘’de limpeza’’: na membrana de macrófagos; reconhecem LPS, ácido teicoico, ácidos nucleicos e beta-glicanos.
Receptores NOD-like: no citoplasma de células epiteliais; nos macrófagos; reconhecem DNA e RNA virais.
Receptores RIG-like: no citoplasma de células epiteliais e em macrófagos; reconhecem RNA fita simples e fita dupla.
Receptores NFMLP: membrana de macrófagos; reconhece N-formil-Met-Leu-Phe, que está na superfície de bactérias.
Receptores Toll-like: na membrana e no citoplasma de células endoteliais e macrófagos; reconhece uma variedade de PAMP e DAMP.
Questão 6
Quando susbtâncias inócuas causam doença é o caso de uma resposta auto imune, como na doença Lupus (o sistema imunológico desencadeia respostas aos tecidos do próprio corpo). Já quando a reposta aos agentes infecciosos causa doença, é por uma resposta exagerada e intensa, que acaba danificando os tecidos do corpo (doença de Crohn – o processo inflamatório causa lesões no trato digestivo).
Questão 7
A Órgãos linfoides geradores são aqueles onde os linfócitos são desenvolvidos, expressam seus receptores e atingem a maturidade funcional. Medula e timo. 
B Órgãos linfoides periféricos são aqueles onde ocorre a diferenciação, ou seja, os linfócitos se tornam efetores, e as respostas imunes são iniciadas e desenvolvidas. Baço, sistema linfático, linfonodos. 
C É importante que os patógenos sejam drenados para órgãos como linfonodos e baço, para que seus antígenos sejam apresentados para os linfócitos T (nos linfonodos) e B (nos linfonodos e no baço) e a resposta imune adquirida seja específica e eficaz.
Questão 8
Células apresentadoras de antígeno são aquelas que fagocitam o patógeno e expõem antígenos dele para apresentar aos linfócitos. Células dendríticas, macrófagos e linfócitos B.
Questão 9
Os micro-organismos podem sofrer mutações em seu genoma e perder muitos de seus antígenos que são reconhecidos pelas células de defesa do nosso organismo. Assim, eles conseguem com mais facilidade evadir essas defesas, já que as células não reconhecem suas substâncias como estranhas.
Questão 10
Questão 11
As células NK são responsáveis por destruir células danificadas ou infectadas por vírus e bactérias intracelulares, sem necessidade da ativação de macrófagos. Elas liberam seus grânulos de enzimas/citocinas perto da célula-alvo; a perforina perfura a célula e a granzina induz a apoptose.
Questão 12
Pele (células justapostas, fluxo de ar, muco e peptídeos antimicrobianos, como defensinas e catelicidinas, queratina, microbiota normal, glândulas sudoríparas), intestino (células justapostas, baixo pH, enzimas, microbiota normal, peristaltismo), pulmão (movimento do muco pelos cílios), olhos e nariz (cílios, enzimas).
Questão 13
Monócitos e macrófagos são a mesma célula em diferentes estágios de maturação e em diferentes locais do corpo. O monócito está localizado no sangue, enquanto o macrófago está no tecido. Na linhagem mielóide, as células tronco pluripotentes se diferenciam em células multipotentes, que se tornam monoblastos. Esses monoblastos se diferenciam em monócitos, que permanecem no sangue. Quando esta célula migra para o tecido se torna maduro e é chamado macrófago.
Questão 14
Fagocitose (metabolismo não oxidativo): o macrófago fagocita o patógeno com gasto de energia e digere-o com ajuda das enzimas do lisossomo.
Explosão respiratória (metabolismo oxidativo): ocorre formação de espécies reativas de oxigênio, como ânions superóxido, H2O2 e radicais OH-, usando o oxigênio molecular, com ajuda da enzima NADPH oxidase fagocitária.
Questão 15
O estudo realizado pela imunologia é importante, pois o sistema imune é essencial à vida, sendo a principal barreira contra infecções. Com as descobertas feitas, foi possível criar vacinas e tratamentos contra cânceres diversos, assim como tratamentos para respostas imunes anormais, doenças auto imunes e alergias. Na área dos transplantes, é importante para descobertas contra a rejeição de órgãos transplantados. 
Questão 16