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Imunologia É o estudo dos mecanismos fisiológicos que os seres humanos e outros animais usam para defender seus corpos da invasão por outros organismos. Imunidade = resistência a infecção. O que é sistema imune? Conjunto de células dedicadas a defesa dedicadas a combater a infecção por um microrganismo. O sistema imune é crucial à sobrevivência humana, na ausência desse sistema funcionante, mesmo infecções leves podem sobrepujar o hospedeiro e se mostrar fatais. O sistema imune leva um tempo para construir uma resposta intensa a um microrganismo invasor, período no qual o invasor pode se multiplicar e causar doença. Após combater o microrganismo, adquirimos uma imunidade protetora, fazendo com que a resposta seja mais rápida quando o microrganismo tentar invadir mais uma vez. Defesa contra os patógenos invasores Os invasores são vírus, bactérias, fungos e parasitas (abrange a coleção heterogênea de protozoários unicelulares e vermes). O objetivo do sistema imune é reconhecer os organismos estranhos invasores, impedir sua disseminação e finalmente eliminá-lo do corpo. A maior fonte de organismos estranhos diariamente são os alimentos. A maioria dos organismos patógenos desenvolveu adaptações especiais que lhe permitem invadir seus hospedeiros, replicar-se neles e ser transmitidos. De modo complementar, as populações de hospedeiros desenvolveram um grau de resistência genética inata a organismos comuns causadores de doenças, bem como adquirir imunidade prolongada a doenças endêmicas como no caso da infecção na infância. Barreiras físicas – 1ª Defesa Pele – forma uma barreira resistente e impermeável de epitélio protegido por camadas de células queratinizadas, glândulas sebáceas e pelos. Essa barreira pode ser rompida pelo dano físico como ferimentos, queimaduras ou procedimentos cirúrgicos. Trato respiratório, gastrointestinal e urogenital – tecidos especializados na comunicação com o ambiente, mais vulneráveis a invasão microbiana. Essas superfícies são conhecidas como superfícies mucosas, pois são continuamente banhadas no muco que elas secretam. O muco (microrganismos recobertos pelo muco são impedidos de aderir a superfície) contém glicoproteínas, proteoglicanos e enzimas que protegem as células epiteliais e ajudam a eliminar infecções. O trato respiratório (fluido com proteínas surfactantes realizam opsonização) apresenta ainda os cílios que ajudam a remover o patógeno. O trago gastrointestinal (movimento peristáltico impede a adesão do microrganismo) e urogenital recebem o auxílio do pH, e até outras bactérias como no caso da superfície urogenital, para eliminar os patógenos. A urina ajuda a eliminar os microrganismos. Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Quando essa barreira é rompida e os patógenos penetram nos tecidos moles, as defesas do sistema imune são ativadas. As defesas imunes consistem em imunidade inata e adaptativa Imunidade inata – Entram em ação primeiro, estão sempre presentes e podem ser ativados rapidamente, mas nem sempre tem a capacidade de eliminar a infecção, ela contém a infecção enquanto as forças mais poderosas da resposta imune adaptativas são elaboradas. Consiste em um mecanismo de reconhecimento molecular geral para detectar a presença de bactérias, vírus e não leva a imunidade prolongada àquele patógeno em particular. O sistema imune reconhece a presença de um patógeno pelo uso das chamadas “moléculas de reconhecimento” que são proteínas que se ligam a moléculas produzidas pelo patógeno, somente alguns tipos de moléculas de reconhecimento fazem parte da imunidade inata, em geral, elas reconhecem e diferenciam as principais categorias de patógenos, ligando-se a características compartilhadas distintas na superfície do patógeno. Ativação do sistema complemento – marcam o patógeno para ser reconhecido mais facilmente pelos macrófagos – fagocitose – fagossoma – eliminação do patógeno. Macrófagos liberam citocinas que chamam mais células de defesa. A tarefa de destruir os organismos patógenos é realizada principalmente por dois tipos de células fagocíticas, o macrófago e o neutrófilo. Resposta rápida (horas), ivariável, número limitado de especialidades, constante durante a resposta. Imunidade adaptativa – Focaliza especialmente o patógeno em questão e leva uma condição de proteção duradoura somente àquele patógeno e a nenhum outro. Resposta lenta (dias a semanas), variável e específica, numerosas especialidades altamente seletivas, melhora durante a resposta. Células: linfócitos B e T. Benefícios da imunidade inata e adaptativa Sem imunidade inata, a quantidade de organismos patógenos aumenta muito. Sem imunidade adaptativa, não tem resposta específica. Imunidade inata é a mais importante juntamente com a barreira física. A resposta inata ocorre no local da invasão, a resposta adaptativa ocorre no tecido linfoide secundário. Origem das células do sistema imune Todas as células que circulam no sangue são derivadas de um progenitor comum denominada célula-tronco hematopoética, presente na medula óssea. Os linfócitos B são produzidos e amadurecidos na medula óssea, enquanto os linfócitos T são produzidos na medula óssea e amadurecidos no timo. Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Nota Em indivíduos normais, a infecção primária é eliminada do organismo pelos efeitos combinados da imunidade inata e da adaptativa. Em uma pessoa que não possui a imunidade inata, ocorre uma infecção descontrolada porque a imunidade adaptativa não pode ser desencadeada sem a resposta inata precedente. Aquele que não possui resposta imune adaptativa, a infecção é contida inicialmente pela imunidade inata, mas não pode ser eliminada do organismo. Os linfócitos são encontrados nos tecidos linfoides. Os tecidos linfoides primários ou centrais são onde os linfócitos se desenvolvem e amadurecem até o estágio em que são capazes de responder ao patógeno – medula óssea e o timo. Os tecidos linfoides secundários ou periféricos são onde os linfócitos maduros se tornam estimulados (ativados) para responder aos patógenos invasores – linfonodos, baço. Os linfócitos maduros saem do sangue e entram nos linfonodos, onde podem ser ativados pelo patógeno na drenados na linfa aferente de um sítio de infecção. Quando ativados pelos patógenos, os linfócitos permanecem no nódulo para se dividir e diferenciar em células efetoras. Se os linfócitos não são ativados, saem do nódulo na linfa eferente e são transportados pelos linfáticos ao canal torácico, que é despejado no sangue. Linfócitos B combatem parasitas extracelulares, linfócito T combatem parasitas intracelulares.tecido linfoide secundário ligado ao intestino (GALT). Resposta dos macrófagos Bactéria se liga a receptores dos macrófagos via sistema complemento → fagocita → forma o fagossoma → mata e degrada o patógeno → libera citocinas. As citocinas induzem a dilatação local dos capilares, os quais aumentam o fluxo sanguíneo, tornando a pele quente e avermelhada. Para reconhecer o patógeno, existem moléculas de reconhecimento, proteína ligadora de manose, possui sítios de ligação a carboidratos específico das superfícies celulares bacterianas. Uma vez ligada a bactéria, a proteína ligadora de manose inicia uma série de reações enzimáticas envolvendo um conjunto de proteínas plasmáticas coletivamente denominadas complemento. A cascata de reações enzimáticas desencadeada pelo reconhecimento bacterianoé descrita como ativação do complemento. Princípios da imunidade adaptativa Está voltada para a diversidade de patógenos que uma pessoa pode encontrar ao longo da sua vida. A resposta imune adaptativa utiliza milhões de imunoglobulinas e receptores de células T diferentes são produzidos pelos linfócitos B e T, cada um reconhece uma estrutura molecular diferente. As células B efetoras são denominadas plasmócitos e secretam formas solúveis dessas imunoglobulinas, conhecidas como anticorpos, além disso, se diferenciam em células de memória.. Em contraste, os receptores de células T somente são expressos como moléculas de reconhecimento da superfície celular e nunca como proteína solúvel. A parte específica do antígeno ligada pela imunoglobulina ou pelo receptor de células T também são referidos como receptores de antígeno dos linfócitos. Resposta primária e secundária Resposta primária – é desenvolvida por poucos linfócitos, o tempo gasto para expandir seu número dá uma oportunidade ao patógeno de estabelecer uma infecção até o ponto de causar doença. Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Nota para que os macrófagos ajam, o patógeno deve ser reconhecido, isso ocorre com a ativação do sistema complemento Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Os clones de linfócitos produzidos em uma resposta primária incluem células de memória de duração prolongada, que podem responder de forma mais rápida e potente a um encontro subsequente com o mesmo patógeno. Respostas secundárias – pode ser suficiente para repelir o patógeno antes que ocorra qualquer sintoma detectável de doença. A vacinação é um modo de estimular a imunidade protetora administrando os antígenos de um patógeno em uma forma que não provoque a doença. Vacina → fase refratária → resposta 1ª dose (resposta primária) → segunda dose → aumento no número de anticorpos (resposta secundária) → imunidade protetora. Imunidade Inata Três fases da infecção inicial: Imunidade inata (0-4 horas) – Infecção → Reconhecimento pelos efetores inespecíficos pré-formados → Remoção do agente infeccioso. Primeira linha de defesa Enzimas: Lisozima – substância antimicrobiana; Peptídeos antimicrobianos – defensinas (danificam a membrana plasmática das bactérias); Proteínas plasmáticas – vai para o local da infecção e ativa uma via chamada sistema complemento – contém enzimas que estão inativadas e são inativadas ao chegar no local da infecção. Resposta induzida (4-96hs) – Infecção → Recrutamento de células efetoras → Reconhecimento e ativação das células efetoras → Remoção do agente infeccioso. Células efetoras: Leucócitos, macrófagos, células dendríticas, etc. Células efetoras reconhecem padrões do patógeno chamados de Padrões de reconhecimento molecular (PAMPS) – reconhecem o peptidoglicano das bactérias, quitina da parede dos fungos, reconhecem vírus, porém não diferencia qual tipo de bactéria, qual tipo de vírus e nem de fungos. Resposta adaptativa tardia (>96 horas) – Infecção → Trasporte de antígeno para os órgãos linfoides → Reconhecimento pela células B e T virgens → Expansão clonal e diferenciação em células efetoras → Remoção do agente infeccioso. Os patógenos infectam o corpo por diversas vias Vias aéreas, trato gastrointestinal, trato urogenital, superfície externa (arranhões, ferimentos e picada de insetos). Para ocorrer a resposta imune inata, é preciso ter uma porta de entrada. Resposta inata combate pequenas quantidades de patógenos. Admin Realce Admin Realce Admin Nota causa uma resposta primária, assim quando a pessoa entrar em contato com o patógeno no ambiente, terá uma resposta mais rápida Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Substâncias químicas primeira linha de defesa. Lisozima - lágrimas; Catelicidinas – produzidas pelos macrófagos e neutrófilos; Histaminas – queratinócitos, células epiteliais (pulmões, intestino), glândula paratireoide mandibular; Defensinas. Células fagocitárias Encontradas em tecidos conectivos, trato gastrointestinal, pulmões, vasos sanguíneos no fígado (células Kupffer), baço. Maior família são os neutrófilos, abundantes no sangue. Macrófagos São os primeiros a encontrar os patógenos onde há rapidamente recrutamento de neutrófilos. Fazem o reconhecimento do patógeno, possuem receptor de manose, receptor de lipopolissacarídeo. Reconhecimento pode ser por receptores para o complemento também. Restringe a infecção no local. Fagocitose A fagocitose é um processo ativo Macrófago reconhece a superfície do patógeno → membrana envolve o patógeno → vesícula acidificada (fagossoma) → fagossoma + lisossoma (fagolisossoma). Interação patógeno-macrófago induz liberação de citocinas e outros mediadores inflamatórios no tecido, atraindo neutrófilos e proteínas do plasma. Indução ocorre também em células dendríticas, importantes na imunidade adaptativa. Pus = bactérias piogênicas (neutrófilos mortos). Neutrófilos – vida curta (morrem após fagocitose). Macrófagos - vida longa. Macrófagos e noutrófilos produzem várias substâncias tóxicas aos microrganismos. Algumas bactérias não são fagocitadas, produção de capsula de polissacarídeo não reconhecida pelo fagócito. A produção de biofilme impede o reconhecimento padrão. Micobactérium – se multiplicam dentro do macrófago, inibem a fusão do lisossoma. Inflamação Citocinas – induzem diversas respostas não-adaptativas nos primeiros dias após a infecção (inflamação). A inflamação possui três papéis fundamentais: Moléculas efetoras adicionais e células no local para aumentar ação dos macrófagos; Forma barreira física para prevenir a infecção; promove reparo dos tecidos danificados. A inflamação é iniciada pela resposta dos macrófagos aos patógenos. As citocinas induzem a dilatação local dos capilares, aumentando o fluxo sangúneo (torna a pele Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Nota onde ocorre a degradação do patógeno Admin Realce Admin Realce Admin Nota oferecer moléculas...nullprevenir a propagação..null Admin Realce Admin Realce quente (febre local) e avermelhada), A dilatação vascular cria intervalos entre células endoteliais, causando mais vazamento do plasma no tecido conjuntivo (inchaço). Essa expansão do volume líquido local causa o edema ou a tumefação, pressionando os terminais nervosos causando dor. As citocinas também alteram as propriedades adesivas do endotélio vascular, sinalizando para os macrófagos e outros leucócitos para ligar-se a ele e migrar para fora do sangue em direção ao tecido inflamado. Mudanças são induzidas por mediadores inflamatórios produzidos por macrófagos: Prostaglandinas – maior permeabilidade Leucotrienos – mediadores da permeabilidade; Fatores de ativação de plaquetas (PAF); Citocinas (TNF-α) – ativa outras citocinas que causam febre; Quimiocinas – atraem outras proteínas. E por cascata do complemento: Aumenta a permeabilidade vascular, induz a expressão de moléculas de adesão,quimioatraente por neutrófilos e mastócitos, ativa fagocitose e mastócito, que libera moléculas inflamatórias. Em caso de ferimento, vasos sanguíneos induz cascatas enzimáticas protetoras. Sistema quinina produz muitos mediadores, como a bradicinina (peptídeo vasoativo); aumenta a permeabilidade vascular; permite influxo de proteínas plasmáticas; dor: ajuda a eliminar a propagação do patógeno. Sistema de coagulação: formação de coágulo - evita a entrada do patógeno no sangue. O Sistema complemento O complemento reveste a superfície das bactérias e das partículas virais extracelulares, tornando-as mais facilmente fagocitáveis (opsonização). Sem essa cobertura proteica, muitas bactérias resistem a fagocitose, em especial aquelas que são recobertas por espessas capsulas de polissacarídeos. Aumento da opsonização por anticorpos. Sistema do complemento é formado por várias proteínas que reagem para opsonizar e induzir respostas inflamatórias. Várias proteínas são proteases que auto-ativam por clivagem proteolítica (chamadas zimógenos). Precursores são encontrados em fluidos corporais e tecidos sem efeito adverso. A infecção desencadeia a ativação do complemento, que ocorre em várias etapas ou em cascata de reações enzimáticas envolvendo proteases, cada uma das quais cliva e ativa a próxima enzima da via. Cada protease é altamente específica para o componente do complemento que ela cliva, e a clivagem em geral é em único local. Embora mais de 30 proteínas façam parte do sistema complemento, o componente C3 é o mais importante. A ativação do complemento por infecção sempre leva à clivagem do C3 em um fragmento menor (C3a) e em um menor (C3b). No processo, alguns dos fragmentos C3b se ligam de modo covalente à superfície do patógeno, essa ligação é a função essencial do sistema complemento, chamada fixação do complemento porque o C3b se fixa no patógeno. A ligação do C3b masca o patógeno para destruição pelos Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Nota C5 é o mediador q causa essas reações Admin Nota Em casos de ferimentos, o dano aos vasos sanguíneos induz imediatamentenulloutras duas cascatas enzimáticas protetoras. O sistema quinina é uma cascatanullenzimática de pró-enzimas plasmáticas que produz vários mediadores inflamatórios, incluindo o peptídeo vasoativonullbradicinina. A bradicinina causa um aumento na permeabilidade vascular que promovenullum influxo de proteínas plasmáticas para o local do tecido lesado. Isso tambémnullcausa dor, que embora desagradável para a vítima, chama atenção ao problemanulle leva à imobilização da região afetada do corpo, ajudando a limitar a disseminaçãonullda infecção. Admin Nota evita perda de sangue Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce fagócitos e, também, pode organizar a formação de complexos proteicos que danificam a membrana. Enzima convertase de C3 cliva o componente C3, quebrando em C3a e C3b onde vai expor a ligação tioéster tornando-se sujeito a um ataque nucleofílico por moléculas de água ou por agrupamentos amino e hidroxila das proteínas e carboidratos da superfície do patógeno, ligando-se covalentemente ao patógeno. A ativação do sistema complemento resulta em recrutamento de células inflamatórias, opsonização dos patógenos, morte dos patógenos. A ativação do sistema complemento pode ocorrer por três vias: Via clássica, via da lectina e via alternativa. Via clássica Faz parte tanto da imunidade inata quanto da adaptativa e requer a ligação do anticorpo ou de uma proteína do sistema imune inato, chamada proteína C-reativa, á superfície do patógeno. Para acontecer a opsonização por essa via é necessário que a imunidade adaptativa já tenha sido acionada. As moléculas IgM ou IgG ligam-se aos patógenos na superfície bacteriana e adotam uma forma de grampo, o C1 liga-se a uma única molécula de C1 – o primeiro complexo da via clássica, proteína liberadora de açúcar dependente de cálcio da família das colectinas (domínios semelhantes ao colágeno e a lectina). Proteína C1q liga-se a uma única molécula de IgM e duas de IgG, a imunoglobulida ativa o C1r que cliva e ativa a serina protease C1s. O C1s ativado cliva C4 em C4a e C4b que se liga a superfície microbiana. O C4b ligase a C2, que é clivada pela C1s em C2a e C2b. C4bC2b formam um complexo na superfície do patógeno. Este complexo é uma convertase C3 ativa que cliva C3 em C3a e C3b, que se liga a superfície microbiana ou a própria convertase, muitas C3b se ligam a superfócie microbiana opsonizando o patógeno. O englobamento das bactérias pelos neutrófilos após a opsonização é mediada por receptores Fc e por receptores do complemento – fagocitose facilitada. Os componentes C2a, C3a e C4a aumentam a permeabilidade, aumentam a vasodilatação (mediadores). Via da Lectina Faz parte da imunidade inata, mas é induzida pela infecção e leva algum tempo para ser ativada totalmente. Indução da via da lectina é pela lectina ligadora de manose que se liga a uma serino protease que é semelhante ao complexo C1. Lectina ligadora da manose liga-se à manose na superfície do patógeno. Substituição da C1 pelo complexo lectina/ serino protease. Masp1 e Masp2 – proteínas ligadoras de manose (MBL) – mesma função de C1R e C1S – clivagem de C1s para ficar na forma ativa, posteriormente, as reações seguintes são a mesma da via clássica, clivagem C4, C2 – convertase de C3 - cliva C3, C3b – opsonização. Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Via alternativa Reação na superfície do patógeno, ação direta em C3 (reação de C3). C3 é clivada e C3b se liga a superfície do patógeno. O primeiro passo na via alternativa da ativação do complemento envolve a exposição da ligação tioéster de uma pequena proporção das moléculas C3, para produzir uma forma iC3 (C3H2O), uma reação que não envolve a clivagem de C3, essa reação ocorre espontaneamente no plasma. O iC3 se liga ao fator B do complemento inativo, tornando-o suscetível à clivagem pela protease fator D. Essa reação quebra o fator B em Ba (liberado) e Bb tem atividade de protease e permanece ligado a iC3, formando o complexo C3Bb – convertase C3 – cliva C3 em C3a e C3b – opsonização. Properdina – se liga ao complexo BbC3 aumenta a efetividade da clivagem de C3. A via alternativa do complemento amplifica a deposição de C3b no patógeno obtida pela via clássica. Mais de uma via pode ser ativada, aumentando a efetividade da luta contra o patógeno. Quando um patógeno é marcado (opsonização C3b), CR1 é o receptor do macrófago que reconhece a C3b e fagocita o patógeno. A CR1 dos eritrócitos liga-se a C3b e auxilia a eliminar os complexos imunes, tais complexos se não captados podem dar origem a uma artrose. Resposta autoimune C3 pode reagir e se ligar a uma célula do próprio indivíduo – Resposta autoimune. DAF e MCP impedem a ligação de C3b na célula do indivíduo. DAF se liga a C3e desloca Bb – não ocorre a marcação. MPC impede a ligação de C3b além de destruir a C3b. Componentes terminais do complemento Complexo de ataque a membrana plasmática levando a lise do patógeno. C5b, C6, C7, C8 e C9. C5b se liga a C6 e C7;o complexo C5b,6,7 ligam-se a membrana através de C7; C8 se liga-se ao complexo e se insere na membrana celular; as moléculas de C9 (10 a 16 moléculas) unem-se para formar um poro na membrana. Poro resulta em extravasamento do citoplasma. C5a aumenta a fagocitose dos opsonizados, pode ativar os macrófagos a fagocitar via CR1. Formação de C5 – C4bC2bC3b ou C3bBbC3b – complexos que formam a convertase C5 que cliva C5 em C5a e C5b. Inativação do sistema complemento – parar a infecção O C1INH inibe os primeiros estágios da via clássica de ativação do complemento, ele dissocia o complexo C1r e C1s do complexo de ativação C1. As proteínas ligadoras de C4 (C4BP) e fator H inativam as convertases clássicas C3 e C5, respectivamente. Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Proteínas de membrana da célula hospedeira inativam os componentes do complemento. CD59 impede a montagem dos componentes terminais de complemento em um poro de membrana. Receptores Toll São uma família de receptores de sinalização sendo cada um específico para um conjunto diferente de produtos microbianos. Eles são expressos em diferentes tipos celulares, permitindo uma variação na resposta imune inata de acordo com o tipo de patógeno e o local da infecção. Reconhecimento por padrão microbiano (PAMP) associados aos patógenos. TLP1 e TLR2 – Lipopeptídeo (bactérias) e GPI (tripanossoma); TLR3 – RNA viral de dupla fita; TLR5 – Flagelina (bactérias móveis); TLR7 – RNA viral simples fita – HIV. TLR4 – defesa inata contra bactérias gram-negativas. Bactérias liberam LPS das superfícies bacterianas, o LPS se liga a superfície dos macrófagos se ligando a uma proteína CD14, que atia como correceptor de TLR4. O TLR4 se associa a uma proteína denominada MD2 formando um complexo com CD14 e LPS. Esse complexo gera sinais intracelulares por meio do domínio de sinalização citoplasmático do TLR4. O resultado desses sinais é que o macrófago ativa um conjunto de genes que codificam citocinas inflamatórias – muda o ambiente do local infectado de modo a eliminar a disseminação da infecção. Imunidade Adaptativa Quando a defesa inata não consegue combater a infecção, ocorre um acúmulo de antígeno, replicação do patógeno e mudanças no ambiente celular, entrando em ação a imunidade adaptativa formada pelos linfócitos B e T. Milhões de imunoglobulinas e receptores de células T diferentes são produzidos pelos linfócitos B e T do sistema imune humano, e cada um reconhece uma estrutura molecular diferente. Somente aquelas células B e T que produzem moléculas de reconhecimento as quais podem se ligar a constituintes daquele patógeno são estimuladas a se dividir, proliferar e se diferenciar em linfócitos efetores. As células efetoras B, denominadas plasmócitos, secretam formas solúveis dessas imunoglobulinas, conhecidas como anticorpos. Em contraste, os receptores de células T somente são expressos moléculas de reconhecimento da superfície celular e nunca como proteínas solúveis. As células B se diferenciam em células em plasmócitos e células de memória. Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce As imunoglobulinas e células T apresentam em sua estrutura uma região variável e uma região constante (região idêntica na sequencia de um aminoácido de uma imunoglobulina para outra). As regiões variáveis contêm sítios que se ligam aos antígenos. As imunoglobulinas se apresentam em forma de Y, enquanto os receptores das células T consiste de uma cadeia α e uma cadeia β, que apresenta uma região variável e uma constante. Para as imunoglobulinas existem tipos diferentes de região constante, conhecidos como isotipos, que conferem diferentes funções efetoras ao anticorpo secretado. As diferenças nas sequências de aminoácidos das regiões variáveis das imunoglobulinas e dos receptores da célula T criam uma imensa variedade de sítios de ligação específicos para diferentes antígenos e, assim, para diferenciar os patógenos. A extensa diversidade das regiões variáveis nos receptores de antígeno das células B e T é produzida por um mecanismo genético exclusivo dos genes de imunoglobulinas e células T. No genoma, as regiões variáveis das cadeias de ambas as células são codificadas em uma série de segmentos gênicos separados. Para um gene funcional, esses segmentos gênicos devem ser reunidos por um rearranjo físico de DNA. Antes de qualquer rearranjo, as células apresentam configuração de linhagem germinal, o processo de rearranjo gênico é denominado recombinação somática, pois recombina segmentos gênicos e ocorre no soma. As células B realizam hipermutação somática – substituição de nucleotídeos das cadeias leves e pesadas. Seleção clonal – processo através do qual o patógeno seleciona clones particulares de linfócitos para expansão. Antígeno – Qualquer macromolécula (proteínas nativas ou peptídeos) que pode se ligar especificamente a um anticorpo ou a um receptor de células T. Células T (Resposta imune celular) As células B reconhecem os patógenos intactos, enquanto as células T reconhecem os peptídeos derivados dos patógenos e ligados a proteínas do complexo de histocompatibilidade principal (MHC). As moléculas MHC apresentam antígenos às células T, e as células que transportam os complexos antígeno: MHC são conhecidos como células apresentadoras de antígeno. MHC de classe I – apresentam antígenos peptídicos derivados de patógenos intracelulares aos receptores TCD8. MHC de classe II – apresentam antígenos peptídeos derivados de patógenos extracelulares ( captados pelas vesículas endocíticas das células fagocitadas) aos receptores TCD4. As células apresentadoras de antígeno incluem macrófagos, as células dendríticas e as células B. As muitas variantes genéticas das moléculas de MHC (polimorfismo) é a principal causa de rejeição dos transplantes de tecidos. Quando os doadores e receptores são de tipos diferentes de MHC, o sistema Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce imune produz uma vigorosa resposta imune contra as moléculas de MHC do doador, reconhecendo-os como estranho. As células T do tipo TCD8 tem função citotóxica, matando a células infectadas por parasitas intracelulares , impedindo a replicação do patógeno e a disseminação da infecção. Reconhecem MHC de classe I. As células TCD4 secretam citocinas que ajudam a ativar outros tipos celulares do sistema imune e respondem a antígenos apresentados via MHC de classe II. Células auxiliares TH1 (ajudam os macrófagos– viajam até o local da infecção) e TH2 (ajudam as células T a produzir anticorpos – atuam dentro do tecido linfoide secundário). Células B (Resposta imune humoral) A cadeia leve (L) é formada por cadeia K (capa) – e cadeia ʎ (lâmbda), enquanto a cadeia pesada (H) se diferencia em 5 isotipos – IgG (Ɣ - gama), IgM (µ - mi), IgA (α – alfa), IgD (δ – delta), IgE (ε – épsilon). Os diferentes isotipos se diferenciam em tamanho, quantidade de carboidrato e pontes dissulfídricas. Os isotipos são denominados IgA, IgD, IgE, IgG e IgM. As IgM e IgD da superfície celular são os receptores de antígeno nas células B circulantes que ainda necessitam encontrar um antígeno. A IgM é sempre o primeiro anticorpo a ser secretado na resposta imune, a medida em que a resposta imune amadurece, surgem anticorposde outros isotipos. As IgM, IgA e IgG são os principais anticorpos presentes no sangue, na linfa e nos tecidos conjuntivos. Os anticorpos secretados no sangue são provenientes dos linfonodos, do baço e da medula óssea. A IgA também é produzida no tecido linfoide sob a mucosa, sendo então transportada seletivamente através do epitélio mucoso para se ligar ao patógeno extracelular e suas toxinas. A função mais importante dos anticorpos IgG é facilitar o englobamento e a destruição dos microrganismos extracelulares e das toxinas pelos fagócitos, realizam opsonização. O IgM ligado a superfície do patógeno tipicamente ativa o sistema complemento e o patógeno é revestido pelo sistema complemento (via clássica). IgG + Complemento = maior estímulo da fagocitose. Os IgE ligam-se firmemente a receptores na superfície dos mastócitos e desencadeia fortes reações inflamatórias. Resposta Humoral e reconhecimento do antígeno Antígeno é levado ao tecido linfoide secundário por meio de uma célula apresentadora de antígeno. No tecido linfoide secundário, os linfócitos B que estão circulantes na corrente sanguínea (linfócitos virgens – expressa IgM e IgD) passam por lá, somente um tipo de linfócito B vai reconhecer o antígeno se ligando fortemente. Posteriormente o linfócito é ativado e ocorre a expansão clonal. Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Expansão clonal – se inicia a partir da ligação do antígeno e linfócito B, ocorrendo a proliferação de linfócitos B no tecido linfoide secundário, produzindo plasmócitos (anticorpos solúveis) e células de memória – memória imunológica. A expansão clonal promove a produção de anticorpos monoclonais, onde todas possuem sítios de ligação para o mesmo antígeno e são de isotipo idêntico. Tipos de antígenos multivamente 1. Ligação de anticorpos diferentes em diferentes componentes do mesmo patógeno – multivalentes com diferentes epítopos – resposta mais rápida; 2. Ligação de anticorpos em um mesmo componente – antígeno multivalente com o mesmo epítopo. Regiões hipervariáveis do domínio V do anticorpo – Forma a zona de ligação ao antígeno (CDRs), situan-se nos loops entre as cadeias β, são flexíveis – modificações conformacionais após a ligação do antígeno – regiões fraqueadoras. Produção de anticorpos Monoclonal – reconhece apenas uma única proteína do antígeno, apenas um epítopo; Policlonal – reconhece várias proteínas de um antígeno, vários epítopos. Produção de um anticorpo monoclonal Célula B de camundongo + célula tumoral = fusão das células (transformação do linfócito B em tumor) → crescimento em meio contendo drogas (ligação antígeno e imunoglobulina) → Seleção do hibridoma específico para o antígeno → célula híbrida entra em expansão clonal. A geração da diversidade de imunoglobulinas nas células B antes do encontro com o antígeno Os genes das imunoglobulinas são encontrados em 3 cromossomos diferentes, o lócus da cadeia pesada se encontra no cromossomo 14, o lócus da cadeia leve κ se encontra no cromossomo 2, e o lócus da cadeia leve λ no cromossomo 22. Somente um dos loci da cadeia leve origina um gene funcional de cadeia leve. Região variável Cadeia leve - apresenta região variável (V), juncional (J) e constante (C).] Primeira rearranjo ocorre entre segmentos V e J aleatoriamente, depois a região C é acrescentada. Cadeia pesada – Região variável (V), juncional (J), Diversidade (D) – entre os arranjos dos segmentos V e J, e constante (C). Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Primeiro rearranjo ocorre entre D e J, segundo rearranjo VDJ selecionados aleatoriamente. Assim o processo de rearranjo gênico produz muitas sequencias diferentes da região V. Esse é um dos fatores que contribuem para a diversidade das regiões variáveis da imunoglobulina. Durante o desenvolvimento das células B, os rearranjos são cortados e reunidos por recombinação do DNA denominado recombinação somática. Sequencia sinalizadora de recombinação dirige a recombinação dos segmentos V, J e D, além de assegurar que os segmentos gênicos sejam unidos na ordem correta. Diversidade juncional: Existem duas formas: Nucleotídeos P – são introduzidos por uma característica da reação de recombinação que gera sequencias palindrômicas curtas nas extremidades cortadas da fitas de DNA; Nucleotídeos N – são adicionados ao acaso às extremidades cortadas das fitas de DNA pela enzima TdT, são assim denominados porque não são codificados (sem molde) no DNA germinal. A troca do isotipo é obtida por uma recombinação no grupo de genes C, assim a especificidade antigênica do anticorpo permanece inalterada, embora seu isotipo se altere. Antes de encontrar o antígeno, todos os linfócitos expressam imunoglobulinas IgM e IgD, após entrar em contado com o antígeno, ocorrer expansão clonal e diferenciação em plasmócito, os plasmócitos passam a expressar IgM (pentâmero capaz de neutralizar o antígeno – ativa sistema complemento), IgG (IgG1 e IgG3 passam pela placenta), IgA e IgE (anticorpos – livres). As imunoglobulinas associadas a membrana pode estar associada com duas outras proteínas Igα e Igβ (correceptores). Hipermutação somática – Após o encontro do linfócito com o antígeno, induz a diversidade nos genes da imunoglobulina. Mutação aumenta e aumenta a afinidade entre antígeno e anticorpo – ligação fica muito mais forte. A hipermutação somática origina células B portadoras de moléculas de imunoglobulinas mutantes em sua superfície, algumas dessas moléculas de imunoglobulinas mutantes possuem uma afinidade maior pelo antígeno, de forma que as células B que as contêm serão selecionadas preferencialmente para amadurecer em células secretoras de anticorpos. Recombinação, adição de nucleotídeos N e hipermutação somática - gera variabilidade das imunoglobulinas. Reconhecimento de Antígeno pelos Linfócitos T O receptor de antígeno nas células T é comumente referido como receptor da célula T. Eles são produzidos como resultado de rearranjo gênico e são altamente variáveis e diversos em sua especificidade antigênica distintas e exclusivas. Essa distribuição clonal dos diversos receptores de células T é produzida por mecanismos genéticos similares aos que originam as imunoglobulinas durante o desenvolvimento das células B. Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Os receptores reconhecem os antígenos peptídicos que estão ligados a glicoproteínas de membrana especializadas apresentadoras de antígeno que estão inseridas na membrana dos macrófagos, células dendríticas (APC), denominadas moléculas MHC (complexo principal de histocompatibilidade). A apresentação do antígeno ao linfócito ocorre no tecido linfoide secundário. O linfócito T exige comunicação célula a célula, onde múltiplas cópias do receptor de células T se ligam a múltiplas cópias do complexo MHC, obtendo fixação de múltiplos pontos. As células T apresentam uma cadeia α funcional e uma cadeia β funcional as quais juntas, definem uma molécula receptora exclusiva das células T. Os receptores apresentam uma região variável (V) e uma região constante (C). As imunoglobulinaspossuem 2 sítios para a ligação do antígeno, os receptores das células T apresentam apenas um. Rearranjo gênico O lócus da cadeia α está no cromossomo 14, e o lócus da cadeia β está no cromossomo 7. O locus da cadeia β é similar a cadeia pesada de imunoglobulina, contendo segmentos V, D e J, onde o segmento D se une a um J, que são unidos a um segmento V. A cadeia α um segmento V é unido a um segmento J por recombinação somática do DNA. As proteínas CD3 que permanecem em associação estável com o receptor da célula T (TCR), e formam o complexo receptor da célula T funcional Expressão no contexto MHC Para os complexos MHC expressarem o peptídeo, é necessário que o patógeno seja degradado em peptídeos para ser reconhecidos pelos receptores das células T. As duas classes de células T CD4 e CD8 possuem funções diferentes e se ligam a patógenos diferentes, que se ligam a MHC de classe II (dois domínios transmembrânicos) e MHC de classe I (um domínio transmembrânico) respectivamente. A expressão de MHC de classe I ocorre após o processamento do antígeno a peptídeos no proteossoma, transporte do peptídeo ao retículo endoplasmático onde ocorre a ligação do peptídeo MHC de classe I para ser apresentado na superfície da célula. A expressão de MHC de classe II ocorre após o processamento do antígeno no fagolisossomo. A cadeia invariável bloqueia a ligação dos peptídeos às moléculas MHC de classe II no RE, nas vesículas a cadeia invariável é clivada, deixando um fragmento clip ligado, o clip bloqueia a ligação dos peptídeos ao MHC de classe II nas vesículas, o HLA-DM facilita a liberação do clip, permitindo a ligação dos peptídeos. As moléculas CD4 e CD8 são denominadas correceptores das células T. CD4, apenas uma inserção na membrana, CD8, duas inserções na membrana. Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Realce Admin Nota MHC I: expresso em tds as células;nullantígenos intracelulares (incluindo câncer);nullreconhecida por linf T citotóxicos (TCD8);nullnullMHC II: expresso em leucócitos;nullantígenos extracelulares (bactérias, vermes, fungos e toxinas);nullreconhecidos por TCD4.
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