Buscar

Farmácia - Imunologia 18 - Imunodeficiências Primárias

Faça como milhares de estudantes: teste grátis o Passei Direto

Esse e outros conteúdos desbloqueados

16 milhões de materiais de várias disciplinas

Impressão de materiais

Agora você pode testar o

Passei Direto grátis

Faça como milhares de estudantes: teste grátis o Passei Direto

Esse e outros conteúdos desbloqueados

16 milhões de materiais de várias disciplinas

Impressão de materiais

Agora você pode testar o

Passei Direto grátis

Faça como milhares de estudantes: teste grátis o Passei Direto

Esse e outros conteúdos desbloqueados

16 milhões de materiais de várias disciplinas

Impressão de materiais

Agora você pode testar o

Passei Direto grátis

Você viu 3, do total de 26 páginas

Faça como milhares de estudantes: teste grátis o Passei Direto

Esse e outros conteúdos desbloqueados

16 milhões de materiais de várias disciplinas

Impressão de materiais

Agora você pode testar o

Passei Direto grátis

Faça como milhares de estudantes: teste grátis o Passei Direto

Esse e outros conteúdos desbloqueados

16 milhões de materiais de várias disciplinas

Impressão de materiais

Agora você pode testar o

Passei Direto grátis

Faça como milhares de estudantes: teste grátis o Passei Direto

Esse e outros conteúdos desbloqueados

16 milhões de materiais de várias disciplinas

Impressão de materiais

Agora você pode testar o

Passei Direto grátis

Você viu 6, do total de 26 páginas

Faça como milhares de estudantes: teste grátis o Passei Direto

Esse e outros conteúdos desbloqueados

16 milhões de materiais de várias disciplinas

Impressão de materiais

Agora você pode testar o

Passei Direto grátis

Faça como milhares de estudantes: teste grátis o Passei Direto

Esse e outros conteúdos desbloqueados

16 milhões de materiais de várias disciplinas

Impressão de materiais

Agora você pode testar o

Passei Direto grátis

Faça como milhares de estudantes: teste grátis o Passei Direto

Esse e outros conteúdos desbloqueados

16 milhões de materiais de várias disciplinas

Impressão de materiais

Agora você pode testar o

Passei Direto grátis

Você viu 9, do total de 26 páginas

Faça como milhares de estudantes: teste grátis o Passei Direto

Esse e outros conteúdos desbloqueados

16 milhões de materiais de várias disciplinas

Impressão de materiais

Agora você pode testar o

Passei Direto grátis

Prévia do material em texto

C A P Í T U L O 1 8 
IMUNODEFICIÊNCIAS PRIMÁRIAS 
O sistema imune dos animais, no seu processo de adaptação a variações ambientais, 
desenvolveu mecanismos adaptativos de resposta a parasitas extra- e intracelulares que são expressos 
pela maioria dos indivíduos de uma determinada população; no entanto, um pequeno percentual de 
indivíduos nasce com defeitos genéticos que levam à deficiência em algum dos aspectos da resposta 
imune; estas são as chamadas imunodeficiências primárias ou inatas. 
Muitas vezes, as imunodeficiências podem surgir ao longo da vida, através do contato com 
microorganismos (tais como o HIV, os tripanossomas), pelo desenvolvimento de alguns tipos de câncer 
(linfomas, leucemias) e por deficiências nutricionais, no caso de países subdesenvolvidos; nestes casos 
as imunodeficiências são denominadas secundárias ou adquiridas. 
Além disso, mesmo indivíduos com o sistema imune normal podem apresentar infecções 
persistentes causadas por alguns tipos de parasitas que evoluíram mecanismos que impedem uma 
resposta eficiente. 
O tipo de imunodeficiência primária mais comum na população humana é a relacionada com a 
imunidade humoral (LB), correspondendo a cerca de 60% dos casos (Figura 1). A forma mais grave de 
imunodeficiência – a imunodeficiência combinada de LT e LB – é a mais rara sendo encontrada em 
cerca de 17% dos casos de imunodeficiência primária. A incidência de casos de imunodeficiência de 
fagócitos é similar (12%) à de imunodeficiência combinada de LT e LB. O restante dos casos de 
imunodeficiências estão relacionados à redução na função de LT (7%), à produção de moléculas do 
sistema complemento (1%) e outras causas conhecidas ou não (2%). 
CAP. 18 - IMUNODEFICIÊNCIAS PRIMÁRIAS 
 
227 
7%
17%1%
12%
2%
60%
LB
LT
LB/LT
Complemento
Fagócitos
Outros
Figura 1 – Incidência das Imunodeficiências Primárias 
O surgimento das técnicas para detecção de anticorpos no início da década de 50, propiciou o 
diagnóstico dos primeiros casos de hipogamaglobulinemia (diminuição na produção de anticorpos) e 
agamaglobulinemia (ausência de produção de anticorpos). Estes estudos clínicos associados aos estudos 
experimentais da década de 60, com animais timectomizados e bursectomizados, propiciaram uma 
melhor compreensão dos mecanismos da resposta imune, que foram descritos neste livro. Atualmente, 
existem vários modelos em camundongos que reproduzem as imunodeficiências humanas e além disso, 
com as técnicas de nocaute gênico (Capítulo 20) pode-se estudar os efeitos causados pela deleção de um 
determinado gene. 
DEFICIÊNCIAS DE LINFÓCITOS B 
Agamaglobulinemia associada ao cromossomo X (Síndrome de Bruton) 
Esta imunodeficiência foi a primeira a ser descrita, em 1952, pelo médico Ogden C. Bruton. 
Bruton tinha como paciente um menino que, no período de 4 anos, tinha apresentado 19 infecções por 
diferentes tipos de pneumococos, dentre outras infecções; este quadro clínico estava associado a 
agamaglobulinemia (ausência de produção de anticorpos). Nos anos seguintes, ficou evidenciado que 
este tipo de agamaglobulinemia era mais comum entre crianças do sexo masculino e foi associada a 
defeitos no cromossomo X A associação ao cromossomo X se deve ao fato de que quando ocorre um 
defeito genético neste cromossomo, as meninas herdam um segundo X que pode suprir o defeito 
FILOMENA M. P. BALESTIERI - IMUNOLOGIA BÁSICA E APLICADA 
 
228 
existente no primeiro; o mesmo não ocorre nos meninos, que apresentam apenas um cromossomo X e 
por isso expressam a falha gênica. 
Esta imunodeficiência manifesta-se entre os 5 e 9 meses após o nascimento, quando as Igs de 
origem materna começam a serem substituídas pelas produzidas pela criança. Nesta fase, esta síndrome 
pode ser confundida com a hipogamaglobulinemia transitória da infância (ver abaixo), na qual pode 
ocorrer um retardo de até 18 meses na produção das Igs. 
A agamaglobulinemia leva ao surgimento de várias infecções recorrentes tais como: otite 
média, bronquite, pneumonia e meningite ocasionadas geralmente por Streptococcus pneumoniae, 
Haemophilus influenzae, outros tipos de streptococos e bactérias gram negativas. Ocorre também uma 
maior incidência de infecções do sistema nervoso central por enterovírus, ecovírus, poliomielite 
adquirida através de vacina e vírus da hepatite B. 
Os pacientes com esta síndrome apresentam dez vezes mais células pró-B que os indivíduos 
normais, sugerindo que o bloqueio na diferenciação dos LB está associado ao ambiente medular ou a 
defeitos intrínsecos dos LB. O gene responsável por esta imunodeficiência é um gene mutadoo que 
origina uma tirosina quinase importante no processo de diferenciação e ativação celular; esta foi 
denominada tirosina quinase do LB ou de Bruton (Btk). A Btk é expressa em todas as células da série B 
e sua função parece ser crítica na expansão e maturação de células pré-B embora possa ser importante 
em todo o processo de desenvolvimento dos LB. 
A variabilidade quanto ao número de LB circulantes nos diversos pacientes de XLA sugere que 
possam ocorrer mutações em diferentes regiões do gene da tirosina quinase afetando conseqüentemente 
diferentes seqüências de aminoácidos da Btk e alterando de forma diversificada a sua atividade 
enzimática. 
Avaliação da função imunológica: a quantificação da IgG, IgM e IgA no sangue periférico e 
a contagem de LB circulantes são os procedimentos iniciais para a identificação da síndrome. 
A quantificação das Igs pode ser feita por imunodifusão radial ou por nefelometria enquanto 
que a contagem dos LB pode ser realizada pelo método de citometria de fluxo, utilizando anticorpos 
monoclonais anti-CD19, CD20 e Igs de membrana (Capítulo 20). A imunoeletroforese realizada com o 
soro do paciente pode demonstrar a ausência das Igs mas não quantifica estas moléculas, por isso não é 
normalmente utilizada quando se dispõe das técnicas acima indicadas. 
CAP. 18 - IMUNODEFICIÊNCIAS PRIMÁRIAS 
 
229 
Os pacientes com XLA apresentam níveis de IgG inferiores a 200mg/dl (normal = ≥ 500-
600mg/dl) e a concentração sérica das Igs totais estão abaixo de 250 mg/dl. Entre 5-9 meses, os 
lactentes geralmente apresentam níveis de IgG inferiores a 350 mg/dl e uma certa produção de IgM e 
IgA (> 20 mg/dl). Em caso de dúvida quanto ao diagnóstico, os níveis de Igs podem ser quantificados 
em intervalos de três meses após a primeira avaliação; caso ocorra algum aumento na concentração das 
Igs, é pouco provável que se trate de agamaglobulinemia. 
Quanto aos LB, na medula óssea destes pacientes estão presentes apenas células pró-B que 
expressam Ig intracitoplasmática e no sangue periférico, na maioria dos casos, não são detectados LB. 
Terapia: estes pacientes necessitam receber doses mensais de gamaglobulina intramuscular ou 
endovenosa (Capítulo 21) e antibióticos. A administração endovenosa é preferível à intramuscular, que 
além de dolorosa, leva a uma maior degradação das Igs e não permite a administração de altas doses. A 
diferença principal entre os preparados para administração endovenosa e intramuscular, é que a última 
não é submetida a tratamento químico que reduz a agregação e a ativação do sistema complemento in 
vivo. Desta forma, a gamaglobulina preparada para uso intramuscular não deve ser administrada por via 
endovenosa porque pode causar choque anafilactóide (Capítulo 11). Este tipo de terapia pode prolongar 
a vida do paciente em até 30-40 anos; no entanto, pode ocorrer alta mortalidade em crianças antes dos 
10 anos pelo desenvolvimento de infecções severas antes do diagnóstico ou por falha no tratamento. 
Hipogamaglobulinemia transitória da infância 
Ao nascer, a criança conta com a proteção mediada pela IgG maternatransferida através da 
placenta a partir do quarto mês de gestação e com a produção de IgM, que nesta fase corresponde a 20% 
da concentração desta Ig num indivíduo adulto normal (Figura 2). A partir do nascimento, estas IgGs 
são catabolizadas num período de 30 dias e entre o quarto e o quinto mês de vida, quase já não estão 
mais presentes no sangue periférico da criança. Neste período, a IgM produzida pela criança 
corresponde a cerca de 50% da concentração encontrada durante a vida adulta; no entanto, a 
concentração de IgG encontra-se muito reduzida (cerca de 350 mg/dl) possibilitando o aumento da 
incidência de infecções das vias aéreas. Assim, entre os 3 e 12 meses, a criança fica mais susceptível a 
infecções até que a IgG atinja níveis protetores. No entanto, este período de refratariedade pode ser 
prolongado até os 2 anos em algumas crianças, principalmente aquelas nascidas prematuramente. 
FILOMENA M. P. BALESTIERI - IMUNOLOGIA BÁSICA E APLICADA 
 
230 
Figura 2 – Produção de Igs na infância 
0
20
40
60
80
100
120
140
160
 
Fr
aç
ão
 d
os
 n
ív
ei
s a
du
lto
 
IgG materna
IgM
IgG
IgA
0 3 6 9 N
 
Avaliação da função imunológica: o mais interessante é fazer a avaliação do número de LB 
no sangue periférico, porque as crianças com agamaglobulinemia congênita não apresentam estas 
células em números normais. A investigação da produção de anticorpos específicos, mesmo contra as 
moléculas do sistema ABO não é interessante porque nesta fase a concentração destas moléculas ainda é 
muito baixa. Caso a criança não apresente infecção recorrente grave, deve-se esperar de 3 a 5 meses 
para dosar as Igs; a ocorrência do aumento das Igs em relação à primeira dosagem sugere que a 
agamaglobulinemia não é congênita e sim fisiológica. 
Terapia: quando a criança apresenta infecções graves deve ser administrada a gamaglobulina, 
da mesma forma que no caso da Síndrome de Bruton. Esta administração não interfere com a produção 
própria das Igs e como estes preparados apresentam principalmente IgG, não interfere na dosagem de 
IgM e IgA. Neste período de agamaglobulinemia não devem ser administradas vacinas, o que deve ser 
realizado logo que a resposta imune esteja normalizada. 
Deficiência seletiva de subclasses de IgG 
Neste tipo de imunodeficiência, a pessoa apresenta infecções recorrentes por Streptococcus 
pneumoniae e Haemophilus influenzae nas vias aéreas superiores e inferiores. Nestes pacientes, os 
níveis de IgG total não se encontram alterados, no entanto, a concentração de uma ou mais subclasses 
CAP. 18 - IMUNODEFICIÊNCIAS PRIMÁRIAS 
 
231 
pode estar reduzida. A deficiência mais comum, em crianças, é a da suclasse IgG2 (importante na 
resposta a antígenos polissacarídicos) associada à deficiência de IgA. Em adultos é mais comum a 
deficiência na produção de IgG3. Estas deficiências se devem a anomalias na diferenciação dos LB ou 
por deleção homozigota de genes das regiões constantes das cadeias pesadas. Quando a deleção ocorre 
apenas num gene, não ocorre manifestação da imunodeficiência. 
Terapia:As infecções são tratadas com antibióticos enquanto que a imunodeficiência pode ser 
tratada com gamaglobulina. Como os preparados são diferentes quanto a composição das subclasses, 
deve-se escolher aqueles que apresentem a maior concentração da subclasse de Ig deficitária. 
Deficiência seletiva de IgA 
Os parâmetros que definem este tipo de síndrome são: a redução na síntese de IgA1e IgA2 nas 
formas sérica e secretória e a manutenção da produção de IgG e IgM. Em cerca de 20% dos casos, a 
deficiência de IgA está associada à de IgG2 e IgG4. A concentração de IgA sérica nos indivíduos 
acometidos por esta síndrome é de 5µg/ml enquanto que uma pessoa normal produz entre 2 e 4 mg/ml. 
O mecanismo subjacente a esta deficiência ainda não é completamente compreendido. Os pacientes 
com deficiência seletiva de IgA podem apresentar números normais de linfócitos B com IgA de 
membrana com redução no número de plasmócitos secretores de IgA. Nos seres humanos, o TGF-β é o 
responsável pela troca de isótipo de IgM para IgA e quando células do sangue periférico de pacientes 
com esta síndrome são incubadas com esta citocina, os plasmócitos secretam IgA. A análise do material 
genético destes pacientes, demonstrou que na maioria dos casos pode ocorrer falha na fase de 
transcrição do gene da cadeia constante alfa (Cα) sem que ocorra deficiência na produção de TGF-β, 
importante nesta etapa de diferenciação celular. Em um menor número de casos, a falha ocorre na etapa 
de secreção da IgA. 
Como a IgA é a principal Ig de mucosa a sua deficiência pode levar a um aumento na 
incidência de infecções bacterianas e virais das vias aéreas superiores, sistema gastrointestinal e 
urogenital. No entanto, em certos casos, principalmente na primeira década de vida, talvez pelas 
concentrações normais de IgM e IgG, os pacientes são assintomáticos. Além do aumento nas infecções, 
estes pacientes apresentam uma maior incidência de doenças auto-imunes, alergias e tumores, 
provavelmente pelo aumento de contato com partículas antigênicas. Pesquisas recentes têm 
demonstrado que os pacientes deficientes de IgA com a expressão de HLA-A1, -B8 e Dw3 são os mais 
FILOMENA M. P. BALESTIERI - IMUNOLOGIA BÁSICA E APLICADA 
 
232 
susceptíveis a doenças auto-imune. As doenças auto-imunes mais comuns são a artrite reumatóide, o 
lupus, a anemia hemolítica, a miastenia gravis, a doença celíaca dentre outras. 
Cerca de 44% dos pacientes com deficiência de IgA apresentam IgG anti-IgA que pela 
ativação do sistema complemento retiram a IgA da circulação numa taxa 4 a 20 vezes mais rápida que a 
taxa catabólica normal desta Ig. 
Avaliação da função imunológica: O diagnóstico da Deficiência Seletiva de IgA é dado pela 
detecção de baixas concentrações (50 µg/ml) de IgA sérica e níveis normais das outras Igs. A 
quantificação da IgA pode ser feita pela técnica de imunodifusão radial simples (Imunodifusão de 
Mancini) ou pelo método do ELISA (Capítulo 20). Para a investigação da presença ou ausência da IgA, 
sem quantificação, pode-se realizar uma imunoeletroforese (Capítulo 20). Alguns pacientes podem 
apresentar anticorpos anti-IgA, outros um aumento na síntese de IgM. 
Em relação aos linfócitos do sangue periférico, tanto os LT quanto os LB, estão em número 
normal, na maioria dos pacientes. No entanto, alguns destes podem apresentar uma redução no número 
de LT, na produção de IFN-γ e na resposta a mitógenos (Capítulo 20). 
Terapia: a administração de gamaglobulina é inefetiva porque quase não existe IgA nestes 
preparados. Além de ser inefetiva, a gamaglobulina pode conter quantidades mínimas de IgA, que 
sensibilizam o indivíduo podendo causar choque anafilático a partir de um segundo contato com 
preparados contendo esta Ig. Quanto às infecções pulmonares, estas devem ser tratadas rapidamente 
para evitar uma doença pulmonar crônica. As doenças auto-imunes quando presentes são tratadas de 
forma convencional. 
Deficiência de IgG e IgA com Hiper-IgM 
Esta síndrome caracteriza-se pela redução na produção de IgG e IgA com produção aumentada 
de IgM. Indivíduos normais produzem cerca de 1,5 mg/ml de IgM enquanto que estes pacientes podem 
produzir até 20 mg/ml desta Ig. Na maioria dos casos, este defeito está associado ao cromossomo X e 
manifesta-se nos meninos após o primeiro ano de vida, quando as Igs maternas declinam. A falha no 
cromossomo X está relacionada à ausência de produção da molécula CD40-Ligante (CD154) presente 
em LT ativados. A CD154 é importante na ativação dos linfócitos T e das Células Apresentadoras de 
Antígenos (Capítulo 9). Os LB quando apresentam peptídeos associadoscom moléculas do MHC-II, 
expressam CD40 que se associa com o CD154 nos LT. Os LB ativados por estes LT, na presença de 
CAP. 18 - IMUNODEFICIÊNCIAS PRIMÁRIAS 
 
233 
citocinas, trocam o isótipo de IgM para IgG ou IgA. A deficiência na expressão de CD154 leva à 
ausência da troca de isótipo e uma hiper-produção de IgM. A deficiência de IgG e IgA resulta numa 
maior incidência de otite, pneumonia e septicemia, infecções causadas por bactérias piogênicas. As 
manifestações iniciais podem ser a pneumonia por Pneumocystis carinii e a infecção intestinal por 
Cryptosporidium. A deficiência na expressão de CD40L também altera o processo de seleção negativa 
dos timócitos, levando a uma maior freqüência de doenças auto-imunes. Estes pacientes apresentam 
IgM que reage com antígenos próprios presentes nas hemácias, neutrófilos e plaquetas, levando a 
anemia, neutropenia e trombocitopenia. O aumento da incidência de tumores também está associado à 
deficiência da expressão de CD40L e a redução na ativação de LT e macrófagos. 
Esta síndrome também é observada em mulheres e, nestes casos, pode ocorrer em decorrência 
de herança autossômica dominante ou recessiva não relacionada com o defeito na expressão de CD40L. 
A falha parece residir no LB mas ainda não se sabe quais moléculas estão envolvidas. 
Avaliação da função imunológica: O diagnóstico desta síndrome é realizado através de 
técnicas de quantificação das Igs séricas: imunodifusão radial simples ou ELISA (Capítulo 20). 
Terapia: Como no caso da agamaglobulinemia associada ao X, o tratamento desta síndrome é 
realizado com a administração de gamaglobulina endovenosa. Mais recentemente, tem se tentado o 
transplante de medula óssea quando há possibilidade de doador MHC compatível. 
DEFICIÊNCIA DE LT. 
Síndrome de DiGeorge ou aplasia tímica congênita 
A história do nome desta síndrome é interessante por ressaltar a importância da interação entre 
os estudos experimentais e os casos clínicos. Em 1965, o médico Angelo DiGeorge participando de um 
congresso científico, entrou em contato com os resultados dos experimentos em que se utilizava animais 
timectomizados ou bursectomizados e que elucidaram a função do timo e da bursa de Fabricius na 
maturação dos linfócitos (Capítulo 6). Nesta época, DiGeorge estava avaliando crianças que 
apresentavam hipoparatireoidismo e agenesia tímica e relacionou estes casos médicos aos experimentais 
com animais timectomizados. 
A Síndrome de DiGeorge caracteriza-se imunologicamente pela aplasia ou hipoplasia 
congênita do timo. Associada à deficiência na maturação de linfócitos T, os portadores desta síndrome 
FILOMENA M. P. BALESTIERI - IMUNOLOGIA BÁSICA E APLICADA 
 
234 
apresentam hipocalcemia, hipoparatireoidismo, cardiopatia e anomalias na estrutura do esôfago, boca e 
pavilhão auditivo. Estas anomalias se devem a alterações que ocorrem durante a vida intra-uterina. 
Entre a 6a e a 8a semana de gestação, o timo e as paratireóides desenvolvem-se a partir de evaginações 
do epitélio da terceira e quarta bolsas faringeanas. Na 12a semana, o timo começa a migrar na direção 
caudal, concomitante às alterações nos lábios e orelhas. Nesta fase, interferências no desenvolvimento 
embriológico resultam nestas anomalias. Um dos fatores que têm sido associado a esta síndrome é o 
alcoolismo materno. Em cerca de 90% dos pacientes, são observadas deleções no cromossomo 22. Os 
pacientes apresentam uma deficiência de LT variável de acordo com o grau de hipoplasia, que é mais 
comum que a aplasia. Desta forma, alguns pacientes não apresentam infecções graves e crescem 
normalmente; neste caso os pacientes apresentam uma síndrome de DiGeorge parcial. 
A expressão desta imunodeficiência pode ocorrer logo após alguns meses de vida pela ausência 
de timo ou pela presença de um timo extremamente pequeno ou localizado em local diferente do 
normal. Como ocorre deficiência de LT, esta síndrome caracteriza-se pela ocorrência de infecções 
recorrentes ou crônicas por bactérias, vírus, fungos e protozoários. Como muitas das respostas humorais 
são T-dependentes, ocorre também uma redução na produção de anticorpos. Alguns pacientes 
apresentam, a partir dos cinco anos de idade, uma resolução espontânea da imunodeficiência; isto se 
deve provavelmente a presença de algum tecido tímico ou locais extratímicos que assumem a função de 
maturar os LT. 
Avaliação da função imunológica: a suspeita de aplasia tímica, é confirmada pela radiografia 
lateral do mediastino anterior que pode revelar ausência da sombra tímica. A contagem de linfócitos por 
citometria de fluxo (Capítulo 20) pode revelar níveis normais ou reduzidos destas células (<1500/µl). A 
contagem normal pode ser o resultado do aumento do número de linfócitos B. Outro aspecto que pode 
estar reduzido e depende do grau de hipoplasia é a resposta das células do sangue periférico à 
estimulação com células alogeneicas ou mitógenos de LT, tal como a fitohemaglutinina (PHA) 
(Capítulo 20). Os níveis de imunoglobulinas também podem variar de níveis normais a reduzidos. A 
atividade das células NK é normal. 
Terapia: A hipocalcemia e as alterações cardíacas requerem tratamento urgente. Quanto aos 
aspectos imunológicos, deve-se fazer o tratamento profilático contra infecções por Pneumocystis 
carinii. O transplante tímico ou o transplante de medula óssea são os tratamentos indicados. O 
CAP. 18 - IMUNODEFICIÊNCIAS PRIMÁRIAS 
 
235 
transplante tímico deve ser realizado com células com menos de 14 semanas de gestação de parente ou 
doador HLA compatível para evitar reações de enxerto versus hospedeiro (Capítulo 16). 
Candidíase muco-cutânea crônica 
É uma síndrome que surge geralmente nas duas primeiras décadas de vida e está associada a 
uma maior susceptibilidade a infecções cutâneas e de mucosa por Candida, geralmente Candida 
albicans. É uma deficiência seletiva de LT específicos para antígenos de Candida, sendo que a resposta 
humoral para estes antígenos é normal. Esta imunodeficiência está associada, em graus diferentes, a 
redução da atividade da supra renal e paratireóides. Não se conhecem as causas desta anomalia. Muitos 
pacientes desenvolvem doença de Addison, doença auto-imune que leva à insuficiência do córtex da 
supra renal. Outras doenças auto-imunes também podem estar associadas: hipotireoidismo, diabetes 
melitus e anemia perniciosa. 
Avaliação da função imunológica: os pacientes geralmente apresentam resposta normal para 
outros fungos. O número de linfócitos é normal e quando as células do sangue periférico são ativadas 
por PHA proliferam normalmente. Existe uma redução na resposta dos LT a antígenos de Candida 
albicans em sistemas in vitro (Capítulo 20). A resposta de hipersensibilidade tardia a candidina, 
antígeno de Candida albicans, também está reduzida nestes pacientes (Capítulo 13). 
Terapia: O único tratamento disponível é a eliminação da infecção por Candida com anti-
fúngicos (anfotericina B, miconazol, cetoconazol). 
DEFICIÊNCIAS COMBINADAS DE LT E LB 
Imunodeficiência severa combinada (SCID – Severe Combined Immunodeficiency Disease) 
A Imunodeficiência Severa Combinada (SCID) corresponde a uma série de síndromes em que 
ocorre a deficiência das respostas celular e humoral, nas quais diferentes mecanismos estão envolvidos. 
A freqüência deste tipo de imunodeficiência é de 1 em 75.000 nascimentos e leva à mortalidade dentro 
do primeiro ano de vida. Pelo menos 7 tipos de SCID já foram identificados e agrupados de acordo com 
a herança genética e o fenótipo. A forma mais comum é a SCID associada ao X que acomete cerca de 
50-40% dos pacientes nos EUA. As crianças afetadas durante os primeiros seis meses de vida não 
apresentam infecções por estarem protegidas pelas Igs deorigem materna. Após este período estas 
crianças apresentam infecções oportunísticas de origem bacteriana, fúngica e viral. 
FILOMENA M. P. BALESTIERI - IMUNOLOGIA BÁSICA E APLICADA 
 
236 
Imunodeficiência Severa Combinada Associada ao X (XSCID) 
Esta síndrome corresponde a 50-60% dos casos de SCID e o mais famoso caso foi o do 
“Garoto da Bolha” que viveu isolado durante 12 anos até morrer de complicações de um transplante 
recebido da irmã HLA-compatível. Este tipo de imunodeficiência caracteriza-se pela ausência ou 
redução de LT por um bloqueio no desenvolvimento tímico. O timo é hipoplásico, mas após o 
transplante de medula óssea, as células T se implantam e se desenvolvem normalmente, indicando que o 
defeito não se encontra no epitélio tímico mas nos precursores de LT presentes na medula óssea. Além 
dos LT, as células NK também estão reduzidas em número enquanto que os LB encontram-se em níveis 
normais. Os linfonodos, as tonsilas, as placas de Peyer encontram-se ausentes ou extremamente 
reduzidos. No baço, as regiões T-dependentes são depletadas de células. 
O defeito nos pacientes com esta síndrome reside em mutações no cromossomo X, 
especificamente, no gene da cadeia γ comum (γc) de vários receptores de citocinas: IL-2, IL-4, IL-7, IL-13, 
IL-15. Cerca de 2/3 dos pacientes apresenta mutação no γc enquanto que o restante não apresenta γc. 
A cadeia γc é expressa constitutivamente por LT, LB, células NK, células mielóides e 
eritroblastos. A expressão do γc associado às subunidades α e β destes receptores gera um receptor de 
alta afinidade. 
Em decorrência da ausência de LT e células NK, a criança com XSCID pode apresentar, nos 
primeiros meses de vida, infecções persistentes com microorganismos oportunistas: Candida albicans, 
Pneumocystis carinii, vírus da varicela, do sarampo, citomegalovírus, vírus Epstein-Barr, dentre outros. 
Estas crianças também perdem a capacidade de rejeitar tecidos estranhos e são mais susceptíveis a 
reações de GVH (Capítulo 16). Estas reações podem ocorrer em decorrência da passagem de LT 
maternos durante a fase intrauterina ou por transplante de medula óssea alogêneica. 
Avaliação da função imunológica: estes pacientes apresentam linfopenia que pode ser 
detectada por citometria de fluxo ou esfregaços de sangue. Crianças normais apresentam, em média, aos 
6 meses de idade, cerca de 7.300 linfócitos/ml (com variações entre 4.000 e 13.500/ml) enquanto que as 
portadoras de XSCID apresentam um número de linfócitos abaixo de 2.000/ml. As células do sangue 
periférico, mesmo quando coletadas in utero ou do cordão umbilical apresentam, in vitro, uma resposta 
linfoproliferativa ausente frente a mitógenos e células alogenêicas. A produção de anticorpos pela 
CAP. 18 - IMUNODEFICIÊNCIAS PRIMÁRIAS 
 
237 
dependência das células T também está afetada e pode estar reduzida ou ausente. Apesar disto, o 
número de LB circulante encontra-se normal ou elevado. 
Terapia: o único tratamento adequado é o transplante de medula óssea HLA-compatível ou 
haploidêntico. No caso do transplante haploidêntico, devem ser retirados os LT para evitar uma reação 
GVH. O transplante quando realizado nos primeiros três meses de vida aumenta a sobrevida em 95% 
dos casos. Para isso o diagnóstico deve ser precoce, pela detecção da linfopenia ainda no sangue do 
cordão umbilical. Estes procedimentos podem alertar o médico para que se avalie a função dos LT e a 
presença da cadeia γc. 
Deficiência de adenosina desaminase (ADA) 
Esta imunodeficiência, que afeta a produção de linfócitos T e B, está relacionada a deleções ou 
mutações no gene da enzima Adenosina desaminase (ADA), importante na via selvagem do 
metabolismo das purinas, que leva à síntese de DNA. A ADA cataliza a reação de desaminação da 
adenosina para inosina e da 2’-deoxiadenosina para 2’-deoxinosina. As pessoas heterozigotas têm a 
metade da concentração de ADA e podem apresentar um padrão variável de resposta; algumas 
permanecem clinicamente normais enquanto que outras apresentam um quadro de infecções repetitivas 
e doenças auto-imunes. A síndrome atinge de forma mais dramática apenas os homozigotos. A 
deficiência de ADA, no entanto, nem sempre leva à imunodeficiência: no deserto de Kalahari, cerca de 
1% dos indivíduos da tribo Kung apresentam este gene defeituoso sem que apresentem problemas na 
resposta imune. 
A imunodeficiência relacionada à ausência da produção de ADA se deve ao acúmulo de 
deoxiadenosina, de S-adenosil homocisteína e de deoxiadenosina tri-fosfato (deoxi-ATP) que 
apresentam efeitos tóxicos sobre as células. A deoxi-ATP é um inibidor da síntese de deoxinucleotídeos 
e portanto da síntese de DNA e da divisão celular. Apesar da presença desta enzima em todas as células 
os efeitos deletérios da sua ausência são maiores nos linfócitos, porque estes não produzem a enzima 5’-
nucleotidase importante no mecanismo de degradação dos produtos tóxicos. 
Os pacientes com deficiência de ADA apresentam um quadro clínico similar aos outros tipos 
de SCID: doenças virais, bacterianas, fúngicas e propensão à reação GVH quando transplantados com 
infusão celular rica em LT. 
FILOMENA M. P. BALESTIERI - IMUNOLOGIA BÁSICA E APLICADA 
 
238 
Avaliação da função imunológica: deve-se realizar rotineiramente a avaliação da produção de 
ADA pelos recém-nascidos. Esta avaliação pode levar à observação de casos de deficiência parcial da 
expressão de ADA e um quadro imunológico normal. Estes pacientes devem ser submetidos à avaliação 
periódica dos parâmetros imunológicos porque existe uma grande variabilidade na imunodeficiência, o 
que leva a padrões diversos de sintomas. As crianças com deficiência na produção de ADA geralmente 
apresentam uma linfopenia maior que a observada em outros tipos de SCID: geralmente possuem 500 
linfócitos/ml (Normal: ≈7.300/ml, Outras SCIDs: ≈2.000/ml). 
Terapia: a terapia mais adequada atualmente é o transplante alogêneico de medula óssea, que 
restaura a imunidade do paciente. Uma terapia paliativa é a administração de ADA bovina acoplada a 
polietilenoglicol (PEG). Este tipo de terapia foi testado em mais de 40 pacientes e restaurou a 
imunidade celular por períodos de 2 a 8 anos. O tratamento com ADA-PEG reduz a concentração de 
metabólitos tóxicos e melhora a atividade imunológica principalmente nos indivíduos que apresentam 
imunidade residual. Uma terapia que não é eficaz em todos os pacientes é a administração mensal de 
hemácias irradiadas, células ricas em ADA. Esta síndrome é a que tem sido mais promissora quanto ao 
uso de terapia gênica . Neste tipo de terapia, administra-se ao paciente vírus atenuados que expressam 
cópias normais do gene defeituoso, neste caso, vírus que expressam o gene normal da ADA. A infecção 
por estes vírus faz com que sejam introduzidas nas células cópias deste gene, que passam a ser 
expressos pela célula infectada. Várias crianças já receberam este tipo de terapia e estão sendo 
acompanhadas quanto à resposta imune e parece que apresentam uma melhora clínica. 
Deficiência de purina nucleosídeo fosforilase (PNP) 
A Purina Nucleosídeo Fosforilase (PNP) assim como a ADA participa no metabolismo das 
purinas, no entanto a sua deficiência não causa imunodeficiência severa como no caso da ADA. A PNP 
catalisa a conversão da inosina, da desoxinosina, da guanosina e da desoxiguanosina em hipoxantina e 
guanina. Na ausência de PNP, pelo acúmulo de desoxiguanosina há formação de trifosfato de 
desoxiguanosina (GTP) que, assim como a desoxi-ATP, leva à inibição da síntese de deoxinucleotídeos. 
Os pacientes com deficiência em PNP apresentam varicela, vaccinia generalizada e 
linfosarcoma. Um terço dos pacientes apresenta doenças auto-imunes, sendo as mais comuns, a anemiahemolítica auto-imune, a púrpura trombocitopênica idiopática e o lupus eritematoso sistêmico. 
CAP. 18 - IMUNODEFICIÊNCIAS PRIMÁRIAS 
 
239 
Avaliação da função imunológica: A maioria dos pacientes apresenta concentrações normais 
ou elevadas de Igs. A linfopenia apresentada por estes pacientes é similar aos da deficiência de ADA, 
com um número de linfócitos menor que 500/ml. Ocorre uma redução dos LT e suas subpopulações, 
sendo variável a atividade destas células que geralmente é baixa. Nestes pacientes, ocorre deficiência no 
ácido úrico urinário e sérico porque a PNP é necessária para a formação dos precursores dos uratos: a 
xantina e a hipoxantina. 
Terapia: assim como para a deficiência da ADA, a terapia mais adequada é o transplante 
alogêneico de medula óssea. O tratamento enzimático não tem apresentado resultados satisfatórios e a 
terapia gênica deve ser tentada no futuro. 
DEFICIÊNCIA NA EXPRESSÃO DE MOLÉCULAS DO MHC-CLASSE I E II 
Deficiência na expressão de moléculas do MHC classe I 
A deficiência isolada das moléculas do MHC classe I é uma síndrome rara. Ocorre uma 
ausência de expressão das moléculas do MHC classe I em todas as células do corpo embora estas 
estejam presentes no sangue. Gêmeos de uma família marroquina que foram identificados com esta 
síndrome apresentavam uma mutação no gene do TAP (Capítulo 7). O TAP transporta peptídeos, 
oriundos do processamento pelo proteassoma, do citoplasma para o retículo endoplasmático onde estes 
se associam a moléculas do MHC classe I e beta2-microglobulina. A deficiência na expressão do TAP, 
leva à ausência de peptídeos o que induz a destruição das moléculas do MHC classe I no citoplasma. A 
ausência das moléculas do MHC classe I nas APCs reduz a seleção tímica de linfócitos T CD8+ e 
conseqüentemente a resposta a parasitas intracelulares e a tumores, nos órgãos linfóides secundários. 
Deficiência na expressão de moléculas do MHC classe II - ou síndrome do linfócito nu (bare). 
Esta síndrome autossômica recessiva caracteriza-se pela redução ou ausência da expressão de 
moléculas do MHC-II, na membrana das APCs profissionais: macrófagos, linfócitos B e células 
dendríticas. Com a ausência na expressão destas moléculas, a seleção tímica de linfócitos T CD4+ é 
anormal, reduzindo a sua maturação e a sua migração para os órgãos linfóides secundários. A redução 
no número de linfócitos T CD4+ impossibilita a maioria das respostas T-dependentes, ou seja, a 
produção de anticorpos contra estruturas proteícas, respostas a tumores e infecções intracelulares. Os 
FILOMENA M. P. BALESTIERI - IMUNOLOGIA BÁSICA E APLICADA 
 
240 
sintomas surgem no primeiro ano de vida e consistem em infecções repetitivas do sistema 
gastrointestinal e respiratório. A morte geralmente ocorre por infecções virais múltiplas e persistentes. 
Avaliação da função imunológica: esta síndrome é diagnosticada pela ausência da expressão 
de moléculas do MHC classe II em células do sangue periférico. Há uma certa heterogeneidade na 
expressão da doença, sendo que os pacientes podem apresentar concentrações residuais variáveis de Igs 
e de linfócitos T CD4+. Alguns pacientes também apresentam redução moderada na expressão das 
moléculas do MHC classe I. A redução na expressão das moléculas do MHC-I pode também ocorrer 
porque além da similaridade nos fatores de transcrição alguns são comuns para as duas classes de 
moléculas. 
Terapia: a terapia utilizada é o transplante de medula óssea. 
DEFEITOS NA RESPOSTA DE FAGÓCITOS E OUTRAS CÉLULAS DA RESISTÊNCIA NATURAL 
Doença granulomatosa crônica 
A Doença Granulomatosa Crônica (DGC) afeta 1 criança em 1 milhão nos EUA e prevalece 
naquelas do sexo masculino (4:1). Este defeito pode estar associado ao cromossomo X (80-60% dos 
casos) ou pode ser autossômico (40-20% dos casos). As manifestações clínicas aparecem nos primeiros 
dois anos de vida e deve-se à falha das células dos sistemas Granulocítico Polimorfonuclear (neutrófilos 
e eosinófilos) e Fagocítico Mononuclear (monócitos-macrófagos) em produzir moléculas tóxicas 
oriundas do metabolismo do Oxigênio (ROI), principalmente, o ânion superóxido e o peróxido de 
hidrogênio. 
Desta forma, as pessoas que herdam este defeito são acometidas de infecções recorrentes de 
origem bacteriana e fúngica e formação excessiva de granulomas.Alguns microorganismos produzem 
peróxido de hidrogênio, tais como o Streptococcus pneumoniae e o S. pyogenes (catalase negativo) e 
não causam infecção porque suprem a deficiência das células fagocíticas. Os microorganismos que 
afetam estes pacientes geralmente são de baixa virulência e são catalase positivos (Staphylococcus, 
Klebsiella, Escherichia coli, Serratia, Pseudomonas). Estas infecções afetam a pele, tecido conjuntivo, 
sistema respiratório, linfonodos, fígado, baço e ossos. Os granulomas se formam na maioria destes 
tecidos porque como os microrganismos não são eliminados, ocorre indução de uma resposta imune 
celular crônica, com ativação de linfócitos T e macrófagos. 
CAP. 18 - IMUNODEFICIÊNCIAS PRIMÁRIAS 
 
241 
A produção de produtos tóxicos derivados do oxigênio (ROI), quando as células fagocíticas 
engolfam um patógeno, depende da ativação do complexo multi-enzimático NADPH 
(Nicotinamida\adenina-dinucleotídeo) oxidase ou phox (phagocyte oxidase). A NADPH oxidase em 
uma célula em repouso consiste de um flavocitocromo (citocromo b558) associado à membrana e 
constituído por duas proteínas a gp91phox e a p22phox (Figura 3a ). Quando a célula é ativada, a 
NADPH oxidase forma um complexo com as proteínas citosólicas p47phox, p67phox e uma proteína 
ligante de GTP, Rac-2 e cataliza a redução de um único elétron do oxigênio molecular (O2) para 
superóxido (O2
-) (Figura 3b). 
Como a NADPH oxidase é um complexo multi-enzimático pode ocorrer uma heterogeneidade 
no defeito molecular envolvido na DGC, apesar de todos os pacientes apresentarem um quadro clínico 
similar. A forma da doença granulomatosa associada ao cromossomo X caracteriza-se por um defeito na 
gp91. A forma autossômica mais comum resulta de defeito na p47. Falhas nos dois outros componentes 
são herdadas como desordens autossômicas e correspondem ao restante dos casos. 
Avaliação da função imunológica: o diagnóstico da doença granulomatosa crônica é feito 
pelo teste do NBT (Nitrobluetetrazolium). Este teste consiste em induzir a fagocitose pelas células na 
presença do corante NBT, que apresenta coloração amarela. Quando o burst respiratório ocorre é 
liberado um H do NADPH e este reage com o NBT, que reduzido apresenta uma coloração púrpura. No 
caso dos indivíduos com esta síndrome, não ocorre o burst respiratório e não há formação do 
precipitado púrpura do NBT. 
Outras alterações que podem ocorrer são o aumento no número de células do sangue 
(leucocitose), em decorrência do aumento no número de neutrófilos jovens e segmentados; anemia 
(geralmente, hipocrômica, microcítica ou ocasionalmente, normocítica), hipergamaglobulinemia. 
FILOMENA M. P. BALESTIERI - IMUNOLOGIA BÁSICA E APLICADA 
 
242 
Figura 3 – NADPH oxidase na célula fagocítica em repouso (A.) e na célula ativada (B.) 
Terapia: O aumento da sobrevivência dos pacientes depende do diagnóstico precoce e do 
tratamento das infecções com altas doses de antibióticos. 
Nos pacientes em que o gene estrutural da gp91 está presente e a sua transcrição reduzida, o 
tratamento com IFN-γ estimula a produção de superóxido, aumentando a transcrição não só da gp91 
como também de outros componentes do complexo. O IFN-γ reduz em mais de 70% o risco relativo de 
Membrana celular 
p22 
gp91 
Citosol 
GTP 
Rac2 
p47 
p67 
p40 
A. 
2 O2
- 2 O2 
Bactéria 
p22 
p47 gp91 
p67 
p40 Rac2GTP 
B. 
CAP. 18 - IMUNODEFICIÊNCIAS PRIMÁRIAS 
 
243 
infecções graves. O tratamento deve ser feito três vezes por semana, por via subcutânea e apresenta 
efeitos colaterais (febre, dores musculares e fatiga) entre 4 e 8 horas após a injeção. 
O transplante de medula óssea tem sido uma opção para eliminar a necessidade de tratamento 
constante das infecções. A terapia gênica tem sido estudada experimentalmente porque a sua utilização 
pode levar a uma cura permanente sem os riscos de transplante alogeneico. 
Deficiência de Glicose-6-Fosfato Desidrogenase 
A Glicose-6-Fosfato desidrogenase cataliza a primeira etapa da reação no desvio da hexose 
monofosfato, levando à produção de NADPH. A deficiência na produção desta enzima leva, como na 
Doença Granulomatosa Crônica, à falha na produção do ânion superóxido e peróxido de hidrogênio. Os 
pacientes são susceptíveis à infecção por Staphylococcus aureus e Escherichia coli. 
Avaliação da função imunológica: A deficiência de Glicose-6-Fosfato desidrogenase leva a 
sintomas clínicos semelhantes ao da Doença Granulomatosa Crônica, com teste do NBT com resultado 
anormal. 
Deficiência de mieloperoxidase 
A incidência da deficiência da mieloperoxidase é de 1 em 2.000 pessoas e está associada a 
herança autossômica recessiva. O defeito genético ocorre na fase de pré-tradução com conseqüente 
redução na quantidade de mRNA para a mieloperoxidase. 
A mieloperoxidase é uma enzima lisossômica presente nos grânulos azurofílicos dos 
neutrófilos e monócitos e bioquimicamente distinta da peroxidase dos eosinófilos. A sua função é 
catalizar a reação entre o H2O2 e os íons Cl
- e I- para produzir hipoclorito (OCl-) e hipoiodeto (OI-) 
(Capítulo 4). 
Estes produtos gerados pela ação da mieloperoxidase são tóxicos para uma série de 
microorganismos incluindo bactérias, vírus, fungos, Mycoplasma, Chlamydia, Leishmania donovani e 
Schistosoma mansoni . 
FILOMENA M. P. BALESTIERI - IMUNOLOGIA BÁSICA E APLICADA 
 
244 
A maioria dos pacientes não apresenta sintomas; os pacientes sintomáticos geralmente 
apresentam infecções recorrentes por Candida albicans em associação com diabetes mellitus ou 
doenças imunossupressivas. 
Avaliação da função imunológica: a quimiotaxia das células destes pacientes é normal 
enquanto que a produção do ânion superóxido está aumentada. A morte bacteriana in vitro pode estar 
um pouco reduzida para S. aureus e com redução maior na morte de Candida albicans. A avaliação das 
células para a presença de peroxidase revela perda da atividade enzimática nos neutrófilos embora esta 
esteja presente nos eosinófilos. 
Terapia: a terapia principal é o tratamento das infecções de origem fúngica. Os portadores da 
deficiência devem receber um aconselhamento genético caso queiram ter filhos. 
Síndrome de Chediaki-Higashi 
A síndrome de Chediaki-Higashi é uma imunodeficiência herdada de forma autossômica 
recessiva e caracteriza-se por infecções bacterianas piogênicas, albinismo oculocutâneo parcial e alta 
incidência de tumores linforeticulares. 
O nome desta síndrome se deve aos médicos Moisés Chédiak e Ototaka Higashi que 
descobriram nestes pacientes a mutação em um dos genes que controla o transporte intracelular de 
proteínas. Esta deficiência no transporte de proteínas interfere nas funções das células do sistema imune 
e de outras células. No caso dos neutrófilos, durante o processo de maturação, apresentam lisossomos 
gigantes, morrendo precocemente o que causa uma neutropenia leve. Os neutrófilos sobreviventes 
apresentam anomalias na produção de enzimas lisossômicas reduzindo a morte parasitária. Os grânulos 
gigantes dos neutrófilos são grânulos azurofílicos, que contém mieloperoxidase, a qual não é exocitada 
de forma normal quando estas células são ativadas. A deficiência na exocitose dos grânulos também 
interfere na atividade de células NK e LT citotóxicos, o que pode estar associado a alta incidência de 
tumores linforeticulares. A deficiência no transporte intracelular de proteínas afeta também os 
macrófagos e as células dendríticas em relação a apresentação antigênica. Outras células afetadas são os 
melanócitos, levando ao albinismo e as células de Schwann, com conseqüências neurológicas. 
Avaliação da função imunológica: estes pacientes podem apresentar anemia e leucopenia, 
quimiotaxia reduzida e em esfregaços do sangue periférico são observadas granulações citoplasmáticas 
gigantes nos leucócitos e plaquetas. 
CAP. 18 - IMUNODEFICIÊNCIAS PRIMÁRIAS 
 
245 
Terapia: a cura definitiva ocorre apenas com o transplante de medula óssea. 
Deficiência na adesão dos leucócitos 
Deficiência de adesão dos leucócitos - tipo 1 - (LAD-1) 
A LAD-1 é uma imunodeficiência de herança autossômica recessiva em que ocorre uma 
redução na expressão de moléculas importantes na adesão das células ao endotélio vascular e na 
interação com outras células do sistema imune. Esta deficiência resulta em infecções recorrentes 
principalmente por Staphylococcus, bactérias gram negativas entéricas e fungos. Periodontite é muito 
comum também nestes casos. 
Os pacientes portadores desta imunodeficiência apresentam uma mutação no gene da integrina 
β2 ou ausência do mRNA para a β2 integrina nos leucócitos. O gene da integrina β2 é responsável pela 
expressão da cadeia β (CD18) das moléculas: 
! LFA-1 (CD11a.CD18) 
! Mac-1 ou CR3 (CD11b.CD18) 
! p150,95 ou CR4 (CD11c, CD18) 
O LFA-1 é expresso em mais de 90% dos timócitos, em linfócitos T e B, granulócitos e 
monócitos. O seu ligante (ICAM-1 ou CD540) pode ser expresso por células endoteliais, fibroblastos, 
queratinócitos, linfócitos T e B. Outros ligantes do LFA-1 são o ICAM-2, expresso em células 
endoteliais e o ICAM-3, em linfócitos. A função principal do LFA-1 é a adesão das células ao endotélio 
vascular no processo de migração e na interação dos linfócitos com as células apresentadoras de 
antígeno (Capítulos 3 e 10), aumentando a expressão de genes das citocinas. As moléculas Mac-1 e 
p150,95 também são importantes no mecanismo de migração celular associando-se a moléculas no 
endotélio vascular (ICAM-1) e da matriz extracelular (fibrinogênio). A deficiência nestas moléculas 
resulta num acúmulo de células no sangue periférico pela ausência de migração para os tecidos. 
Avaliação da função imunológica: estes pacientes podem apresentar expressão anormal de 
CD18 na membrana dos leucócitos, o que pode ser detectado através de citometria de fluxo, 
imunofluorescência ou imunoperoxidase (Capítulo 20). Logo ao nascer, estas crianças podem apresentar 
retardo na perda do cordão umbilical e um processo de cicatrização anormal. Ocorre leucocitose 
FILOMENA M. P. BALESTIERI - IMUNOLOGIA BÁSICA E APLICADA 
 
246 
acentuada com contagens de células brancas do sangue periférico acima de 25.000/mm3. A quimiotaxia 
das células, a atividade citotóxica de células NK e LTc são anormais. 
Terapia: a terapia de uso é o transplante de medula óssea. 
Deficiência de adesão dos leucócitos - tipo 2 (LAD-2) 
Esta imunodeficiência foi identificada em pequeno número de pacientes, oriundos de 
casamentos consangüíneos, e está associada a um defeito autossômico recessivo. O gene alterado é 
provavelmente o que codifica a enzima fucosiltransferase, importante na síntese do sialyl-Lewis X, 
componente dos ligantes de E e P-selectinas (Capítulo 3). Estes ligantes são glicoproteínas que 
apresentam o tetrasacarídeo sialyl-Lewis X (CD15s) e estão presentes no endotélio vascular. Nestes 
pacientes, ocorre uma redução na fase inicial de adesão das células ao endotélio vascular (fase de 
rolamento) com conseqüentes infecções recorrentes bacterianas similares às que ocorrem em pacientes 
com LAD-1. Além da reduzida respostainflamatória os portadores desta síndrome apresentam retardo 
mental, estatura pequena e a expressão de antígenos Bombay na membrana das hemácias. 
Avaliação da função imunológica: estes pacientes, durante um processo inflamatório, podem 
apresentar leucocitose com contagens de células brancas que variam entre 30.000 a 150.000 
células/mm3. Em estudos in vitro os neutrófilos apresentam motilidade anormal. 
Defeitos no sistema complemento 
A importância do sistema complemento reside na sua atividade lítica tanto na ausência quanto 
na presença de anticorpos IgM e IgG, pela ativação das vias alternativa e clássica, respectivamente. 
Além da lise bacteriana, a ativação do sistema complemento leva a opsonização, ao aumento da resposta 
inflamatória e à retirada de complexos imunes da circulação (Capítulo 10). 
A maioria das deficiências de ativação do sistema complemento está associada a herança 
autossômica recessiva e para que um indivíduo apresente deficiência total de um dos componentes do 
sistema complemento é necessário que os genes, oriundos de ambos os parentais, sejam defeituosos. 
Este fato reflete-se no pequeno número de casos de pacientes com defeitos na ativação deste sistema. 
Um indivíduo que apresente apenas um dos genes defeituoso pode produzir a metade dos níveis 
normais de um dos componentes do complemento, o que na maioria das vezes, é assintomático. 
CAP. 18 - IMUNODEFICIÊNCIAS PRIMÁRIAS 
 
247 
Deficiência nos componentes exclusivos da via alternativa 
A ativação do sistema Complemento pela via Alternativa é um dos mecanismos de resistência 
natural interno porque, na maioria dos casos, os seus componentes podem ser ativados sem que o 
indivíduo tenha tido um contato prévio com o patógeno. A primeira molécula ativada por esta via é o 
C3 e como esta é comum à via clássica será discutida a parte. 
A deficiência dos fatores da Via Alternativa é pouco freqüente e quando ocorre é mais 
prejudicial do que a deficiência de fatores da via Clássica provavelmente por permitir a proliferação 
inicial de bactérias piogênicas, na fase em que anticorpos não estão presentes e a via Clássica não é 
ativada. 
Deficiência dos fatores B e D e Properdina 
Não existem casos relatados de deficiência isolada do fator B, molécula que leva à formação 
da C3 convertase (C3Bb), podendo esta deficiência estar associada à de C2 da via clássica (ver abaixo). 
A deficiência no Fator D [que cliva o Fator B em Ba e Bb, com a formação da C3 convertase 
(C3bBb)] leva a um aumento de infecções piogênicas. 
A deficiência de Properdina, molécula que estabiliza as C3 e C5 convertases, é a única das 
imunodeficiências do complemento, identificadas até o momento, cuja herança está associada ao 
cromossomo X. A ausência desta molécula também aumenta o número de infecções piogênicas, 
principalmente por Neisseria, podendo levar à meningite fulminante. Os pacientes são susceptíveis a 
estas infecções, pela deposição insuficiente de C3 na superfície dos parasitas, resultando em 
opsonização deficiente. 
Deficiência nos componentes exclusivos da via clássica (C1, C4 e C2). 
A característica comum a todos os pacientes deficientes nas moléculas de C1 (principalmente 
C1q), C4 e C2 é a ocorrência de síndrome similar ao Lupus Eritematoso Sistêmico (LES). A ocorrência 
de LES parece estar associada à redução na fagocitose de células apoptóticas, com a expressão 
aumentada de autoantígenos na superfície das vesículas destas células e nas modificações da estrutura 
dos antígenos durante certas formas de morte apoptótica. A molécula C1q parece ser essencial na 
FILOMENA M. P. BALESTIERI - IMUNOLOGIA BÁSICA E APLICADA 
 
248 
eliminação das células apoptóticas por macrófagos, porque em sistemas in vitro foi observada a 
associação de C1q a queratinócitos apoptóticos. 
A deficiência de C2 e de C4 causa síndrome similar ao da deficiência de C1q porque impede a 
continuação da ativação da via clássica, e a expressão de C3b e C4b, reconhecidos por receptores na 
membrana de macrófagos. A deficiência destas moléculas também reduz a solubilidade dos complexos 
imunes aumentando a sua deposição nos glomérulos renais e vasos sanguíneos, com o desencadeamento 
de resposta inflamatória típica de hipersensibilidade do tipo III (Capítulo 12). Outras doenças auto-
imunes, tais como a artrite reumatóide, espondilite anquilosante, glomerulonefrite e vasculites cutâneas, 
também estão associadas à deficiência destas moléculas. 
Os pacientes que apresentam deficiência nos primeiros componentes da via clássica podem 
também apresentar uma maior susceptibilidade a infecções bacterianas apesar de apresentarem a 
ativação da via alternativa normal. A infecção pelo pneumococo, por exemplo, pode ocorrer apesar da 
cápsula bacteriana ser capaz de ativar a via alternativa do complemento. No entanto, na ausência de 
anticorpos anti-cápsula estas bactérias não são aderidas de forma eficiente aos receptores CR1 e CR3 
dos macrófagos, podendo escapar à opsonização. 
Embora estas síndromes e infecções sejam comuns em pacientes deficientes das moléculas 
referidas, cerca de 50% dos pacientes podem ser saudáveis. Estudos têm demonstrado que nestes 
indivíduos, pode ocorrer um aumento nas moléculas da via alternativa, como por exemplo o fator B, em 
pacientes deficientes de C2, o que propicia mecanismos mediados pela via alternativa. 
A deficiência de C2 é uma das mais freqüentes na Europa, com uma incidência de 1 a 3 
indivíduos deficientes dentre 10.000 pessoas. A deficiência de C1r ocorre geralmente concomitante à de 
C1s porque os genes para as duas moléculas encontram-se muito próximos no cromossomo 12. 
Deficiência no componente C3 
O C3 é a principal molécula do eixo comum de ativação das vias Alternativa e Clássica do 
Complemento (Capítulo 10). Desta molécula depende: 
! a formação do complexo de ataque à membrana, responsável pela lise. 
! a opsonização de partículas revestidas de C3b ou de seus fragmentos. 
CAP. 18 - IMUNODEFICIÊNCIAS PRIMÁRIAS 
 
249 
Esta síndrome é caracterizada por graves infecções piogênicas recorrentes causadas por 
bactérias encapsuladas, logo na fase inicial da infância. Podem ocorrer síndromes tipo LES, pela 
deposição dos complexos imunes nos glomérulos renais. 
Deficiência nos componentes terminais 
Os componentes C5, C6, C7, C8 e C9 fazem parte do complexo de ataque à membrana, que 
propicia a formação de poros na superfície dos microorganismos, após a ativação do sistema 
complemento pelas vias alternativa e clássica (Capítulo 10). Os pacientes com deficiência em uma 
destas moléculas apresentam falha, em diferentes proporções, na lise bacteriana pelas duas vias de 
ativação do sistema Complemento. Embora o mecanismo de lise esteja deficiente, a opsonização pode 
ocorrer normalmente, porque as moléculas C3b e C4b, importantes para este mecanismo estão 
presentes. No entanto, estes pacientes apresentam maior susceptibilidade à infecções por Neisseria 
meningitidis e N. gonorrhoeae, provavelmente por serem bactérias encapsuladas cujo principal 
mecanismo de morte é a lise. 
Os pacientes com deficiência de C5 também apresentam uma tendência a desenvolver 
síndromes tipo LES. 
Um caso particular é a deficiência de C9, comum no Japão, com a ocorrência de 1 pessoa 
afetada a cada 1000. No entanto, a ativação do sistema complemento até C8 é suficiente para a 
formação dos poros (o C9 propicia o aumento no seu tamanho), o que leva estes pacientes a 
apresentarem uma menor incidência de infecções por Neisseria que os indivíduos deficientes das outras 
moléculas terminais do Complemento. 
Deficiência dos inibidores séricos das vias alternativa e clássica 
O Fator H é uma proteína sérica que se associa ao ácido siálico, presenteem altas 
concentrações nas células dos mamíferos, e ao C3b. A associação do Fator H ao ácido siálico impede 
que células saudáveis ativem o sistema complemento pela via alternativa enquanto que a ligação ao 
C3b, impede que a molécula B se associe e forme a C3 convertase desta mesma via (Capítulo 10). A 
deficiência deste fator ocasiona uma ativação excessiva da via alternativa o que ocasiona uma 
deficiência de C3, com o surgimento de infecções por bactérias piogênicas e glomerulonefrite. 
FILOMENA M. P. BALESTIERI - IMUNOLOGIA BÁSICA E APLICADA 
 
250 
O Fator I cliva C3b e C4b regulando assim as duas vias de ativação do sistema complemento. 
Este fator é importante na clivagem basal, contínua e normal do C3b pela via alternativa. A sua 
deficiência também propicia uma ativação excessiva do sistema complemento, ocasionando um quadro 
similar ao da deficiência do Fator H. 
O Inibidor de C1 associa-se ao C1r e C1s, impedindo a ligação do C1q e conseqüentemente, a 
ativação da via clássica. Além da associação ao C1r-C1s, esta molécula também regula a ativação do 
Fator de Hageman e da calicreína, que ativadas aumentam a formação de bradicinina, importante no 
aumento da permeabilidade vascular (Capítulo 3). A deficiência desta molécula portanto, causa um 
desequilíbrio na ativação da via clássica, com aumento na clivagem de C4 e C2 e na formação de 
bradicinina. A clivagem de C2 gera o C2b, que também é uma cinina, e que juntamente com a 
bradicinina, leva ao edema característico desta síndrome conhecida como Edema Angioneurótico 
Hereditário (HANE). Esta síndrome caracteriza-se por crises recorrentes de edema que geralmente 
inicia-se na boca, espalha-se pelo pescoço e faces, podendo também afetar os intestinos. Embora o 
edema não possa ser previsto, existe uma relação entre o stress mental (por isso angioneurótico), a 
fadiga excessiva ou trauma físico e o surgimento dos sintomas. O edema geralmente persiste até o C1 
sérico ser todo consumido;o que pode ocorrer entre 48-72 horas ou mesmo uma semana. Após a 
redução do C1, o edema desaparece mas a elevação na concentração de C1pode levar a uma nova crise 
de edema. O diagnóstico é sugerido pela história familiar, pela ocorrência de edema, sem prurido e 
urticária, cólicas gastrointestinais e edema de laringe. No período de crise, normalmente a concentração 
de C4 está reduzida. O tratamento consiste na administração de esteróides anabólicos ou androgênios 
atenuados, dentre eles o danazol, que atuam sobre os hepatócitos aumentando a síntese do Inibidor de 
C1. 
Deficiência dos inibidores de membrana das vias alternativa e clássica 
O DAF é uma proteína de membrana associada ao glicofosfatidilinositol expressa em células 
endoteliais e hemácias. A deficiência de uma das enzimas, importante na formação de ligações proteína-
lipídeos, leva a falha de expressão de moléculas tais como o DAF e a CD59. A deficiência destas 
moléculas leva a uma doença chamada Hemoglobinúria paroxismal noturna. Esta doença é 
caracterizada por crises recorrentes de hemólise intravascular pela ativação descontrolada do sistema 
complemento na superfície das hemácias. 
CAP. 18 - IMUNODEFICIÊNCIAS PRIMÁRIAS 
 
251 
O CD59, assim como o DAF, é uma proteína de membrana associada a glicofosfatidilinositol 
expressa em várias células normais. Ela é incorporada ao complexo de ataque a membrana, inibindo a 
lise celular. 
As deficiências nos receptores de Complemento (CR3 e CR4) foram abordadas anteriormente, 
como a síndrome de Deficiência de Adesão do Leucócito tipo 1 (LAD-1). 
Outras imunodeficiências 
Nas últimas décadas, várias deficiências, em que os linfócitos T apresentam função alterada, 
embora estejam presentes em número normal ou reduzido, têm sido identificadas. Estas 
imunodeficiências podem não causar infecções letais, mas levam ao surgimento de doenças auto-
imunes, tumores, alergias e infecções. Dentro deste grupo, existe uma grande heterogeneidade de 
anomalias: deficiência na expressão de subunidades de CD3, na expressão da tirosina quinase ZAP70, 
na síntese de citocinas, no influxo de Cálcio intracelular, na expressão de Fas e outras. 
	IMUNODEFICIÊNCIAS PRIMÁRIAS
	Figura 1 – Incidência das Imunodeficiências Primárias
	DEFICIÊNCIAS DE LINFÓCITOS B
	Agamaglobulinemia associada ao cromossomo X (Síndrome de Bruton)
	Hipogamaglobulinemia transitória da infância
	Figura 2 – Produção de Igs na infância
	Deficiência seletiva de subclasses de IgG
	Deficiência seletiva de IgA
	Deficiência de IgG e IgA com Hiper-IgM
	DEFICIÊNCIA DE LT.
	Síndrome de DiGeorge ou aplasia tímica congênita
	Candidíase muco-cutânea crônica
	DEFICIÊNCIAS COMBINADAS DE LT E LB
	Imunodeficiência severa combinada (SCID – Severe Combined Immunodeficiency Disease)
	Imunodeficiência Severa Combinada Associada ao X (XSCID)
	Deficiência de adenosina desaminase (ADA)
	Deficiência de purina nucleosídeo fosforilase (PNP)
	DEFICIÊNCIA NA EXPRESSÃO DE MOLÉCULAS DO MHC-CLASSE I E II
	Deficiência na expressão de moléculas do MHC classe I
	Deficiência na expressão de moléculas do MHC classe II - ou síndrome do linfócito nu (bare).
	DEFEITOS NA RESPOSTA DE FAGÓCITOS E OUTRAS CÉLULAS DA RESISTÊNCIA NATURAL
	Doença granulomatosa crônica
	Figura 3 – NADPH oxidase na célula fagocítica em repouso (A.) e na célula ativada (B.)
	Deficiência de Glicose-6-Fosfato Desidrogenase
	Deficiência de mieloperoxidase
	Síndrome de Chediaki-Higashi
	Deficiência na adesão dos leucócitos
	Deficiência de adesão dos leucócitos - tipo 1 - (LAD-1)
	Deficiência de adesão dos leucócitos - tipo 2 (LAD-2)
	Defeitos no sistema complemento
	Deficiência nos componentes exclusivos da via alternativa
	Deficiência dos fatores B e D e Properdina
	Deficiência nos componentes exclusivos da via clássica (C1, C4 e C2).
	Deficiência no componente C3
	Deficiência nos componentes terminais
	Deficiência dos inibidores séricos das vias alternativa e clássica
	Deficiência dos inibidores de membrana das vias alternativa e clássica
	Outras imunodeficiências

Outros materiais