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Resumo Distúrbios dos eritrócitos normais

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Distúrbios hemorrágicos e dos eritrócitos
Resumo – Patologia dos sistemas de órgãos
Robbins
 Normal
	 Uma discussão completa da hematopoese normal está além do nosso espectro, mas alguns aspectos são úteis par o entendimento das doenças do sangue.
 Desenvolvimento normal das células do sangue
	 As células sanguíneas aparecem primeiramente na terceira semana do desenvolvimento embrionário fetal, a partir do saco vitelino, mas estas células são geradas por meio de uma população de células-tronco restrita á produção de células mieloides. A origem de células-tronco hematopoéticas definitivas, que dão origem ás células linfoides e mieloides, ainda é desconhecida. Muitos estudos sugerem que elas se originam do mesoderma intra-embrionário na região aórtica/gonadal/mesonéfrica (AGM), mas existem evidência de originaram-se de dentro de um pequeno conjunto de células derivadas do saco vitelínico. No terceiro mês da embriogênese, aproximadamente, células-tronco derivadas da região AGM e/ou do saco vitelínico migram em direção ao fígado, o qual é o principal sítio de formação de células sanguíneas até pouco antes do nascimento. No início do quarto mês de desenvolvimento embrionário, células-tronco migram em direção á medula óssea para iniciar a hematopoese nesse local. Ao nascimento, a medula presente em todo o esqueleto é ativa na hematopoese e praticamente a fonte exclusiva de células sanguíneas. Em bebês nascidos a termo, a hematopoese hepática reduz-se a quase zero, persistindo apenas numerosos e pequenos focos esparsos que se tornam inativos logo após o nascimento. Até a época da puberdade, a medula de todo o esqueleto permanece vermelha e hematopoeticamente ativa. Aproximadamente aos 18 anos apenas as vértebras, costelas, esterno, crânio, pélvis e regiões próximas ás epífises de úmero e fêmur conservam medula vermelha, e a medula restante se torna amarela, gordurosa e inativa. Assim, em adultos, apenas cerca da metade do espaço medular é ativo na hematopoese. 
 	Várias características desta sequência normal deveriam ser enfatizadas. Ao nascimento, a medula óssea é praticamente a única fonte de todas as formas de células sanguíneas, incluindo precursores de linfócitos. Na criança prematura, focos de hematopoese são frequentemente evidentes no fígado e, mais raramente, no baço, linfonodos ou timo. Hematopoese extra-medular importante em período pós-embrionário é anormal na criança a termo. Por exemplo, diante da deficiência de eritrócitos (anemia), a medula pode aumentar a sua produção (eritropoese) em mais de oito vezes. Se as células-tronco da medula e o micro-ambiente estão normais e os nutrientes necessários estão disponíveis (e.g., quantidades adequadas de ferro, proteínas e vitaminas), a perda prematura de eritrócitos (como ocorre em distúrbios hemolíticos) produz anemia apenas quando os mecanismos compensatórios medulares são ultrapassados. Sob essas circunstâncias, a hematopoese extra-medular pode reaparecer dentro do baço, fígado e, até mesmo, nos linfonodos.
 Origem e diferenciação de células hematopoéticas
	 Os elementos formadores do sangue – eritrócitos, granulócitos, monócitos, plaquetas e linfócitos – têm uma origem comum a partir de células-tronco pluripotentes hematopoéticas situadas no ápice de uma hierarquia complexa de progenitores. Muitos dos trabalhos que sustentam esse esquema vêm a partir de estudos realizados em ratos, mas acredita-se que a hematopoese em humanos ocorre de forma altamente semelhante. As células-tronco pluripotentes dão origem a dois tipos de progenitores multi-potentes, as células-tronco mieloides comuns e linfoides comuns. A célula-tronco linfoide comum pode, por sua vez, originar precursores de células T (pró-células T), células-B (pró-células B) e células natural killer. Os detalhes da diferenciação de linfócitos não serão discutidos aqui, mas é digno de nota que distinções morfológicas entre as células linfoides em vários estágios de diferenciação são muito sutis. Como resultado, anticorpos monoclonais que reconhecem antígenos específicos de estágios de diferenciação são utilizados amplamente para definir grupos de linfócitos normais. A partir da célula-tronco mieloide comum surgem pelo menos três tipos de células-tronco comprometidas capazes de diferenciação ao longo dos caminhos eritroide/megacariocítico, eosinofílico, e granulócito/macrófago. Em ensaios funcionais as células-tronco comprometidas são chamadas de unidades formadoras de colônia (CFU), devido ao fato de cada uma delas poder dar origem a colônias de progênies diferenciadas in vitro. A partir das várias células-tronco comprometidas iniciam-se estágios intermediários e, primariamente, os precursores morfologicamente reconhecíveis das células diferenciadas, tais como pro-eritroblastos, mieloblastos, megacarioblastos, monoblastos e eosinofiloblastos, os quais, por sua vez, dão origem á progênie madura. 
 	As característica específicas de linhagens celulares raras situadas no topo da hierarquia estão ainda em debate. O que está aceito são certos temas importantes que se aplicam á hematopoese. Desde que elementos maduros do sangue são células definitivamente diferenciadas com intervalos finitos de vida, suas quantidades deem ser repostas constantemente. Isso sugere que células-tronco devem não apenas se diferenciar, mas também auto-renovarem-se, uma propriedade crucial das células-tronco. Células tronco pluripotentes possuem a maior capacidade de auto-renovação, mas normalmente a maioria não está em ciclo celular. Como o comprometimento de linhagens particulares prossegue, a auto-renovação se torna limitada, mas uma grande fração de células comprometidas se divide ativamente. Por exemplo, algumas células-tronco mieloides estão normalmente em ciclo celular, mas mais de 50% de CFU-GM (precursores de granulócitos e macrófagos) estão ativamente em divisão. Isto sugere que grupos de células diferenciadas são repostos principalmente por células-tronco linhagem específicas. Apesar de precursores morfologicamente reconhecidos (e.g., mieloblastos ou pro-eritroblastos) também proliferarem ativamente, eles não podem se auto-renovar, e, eventualmente, toda a sua progênie se diferencia e”morre”. Por definição, assim, elas não têm propriedades de células-tronco.
 	Muitos distúrbios da medula, incluindo falência medular (anemia aplásica) e neoplamas hematopoéticos (e.g., leucemias) são causados por disfunção de células-tronco. E existe assim grande interesse nos mecanismos fisiológicos reguladores da proliferação e diferenciação de células progenitoras. Esses recessos envolvem fatores solúveis e interações entre células do estroma na medula óssea. Entre os fatores de crescimento hematopoéticos, alguns, tais como fator de célula-tronco (também chamado de ligante c-KIT) e ligante FLT3, agem apenas sobre células-tronco muito jovens. Outros, tal como o fator estimulador de colônia de macrófagos (GM-CSF) agem sobre CFU-GM. Alguns fatores recombinantes são corriqueiramente usados para estimular a hematopoese, incluindo a eritropoetina, GM-CSF, G-CSF e trombopoetina.
 	Células-tronco derivadas da medula óssea possuem um número de propriedades surpreendente. Apesar de habitarem principalmente a medula, um grupo circula normalmente no sangue periférico. Assim, hematopoese ocorre na medula porque seu micro-ambiente especializado fomente abrigo, sobrevivência, e diferenciação para as células-tronco, mas não não por que elas estão restritas a esse local. O abrigo de células-tronco, o qual envolve adesão de moléculas de superfície, torna possível realizar transplante de medula óssea por simples infusão de células-tronco do doador no sangue periférico do receptor. Mais marcadamente, células-tronco circulantes derivadas de medula óssea podem “colonizar” outros tecidos e se desenvolver em células não hematopoéticas também. O mais bem caracterizado e amplamente aceito desses “destinos” alternativos é a diferenciação de células-tronco medulares em precursoras de células endoteliais(hemangioblastos), os quais, por sua vez, originam células endoteliais. Essa capacidade não é surpresa, dada a próxima relação funcional entre elementos do sangue e o sistema cardiovascular. De fato, muitos genes participantes no desenvolvimento das células hematopoéticas também agem no desenvolvimento de vasos sanguíneos e células endoteliais. Muitos estudos controversos sugerem que as células-tronco derivadas de medula óssea podem também se diferenciar em hepatócitos, células do ducto biliar, miocárdio, músculo esquelético, células endoteliais, glia, e talvez diretamente em neurônios. Outras explicações para estes resultados, tais como a fusão de células-tronco medulares a estes tipos celulares maduros ou contaminação de células-tronco hematopoéticas com outros tipos de células-tronco, ainda necessitam ser excluídas. Todavia, é esperado que células-tronco derivadas da medula possuirão plasticidade suficiente para permitir seu uso em uma variedade de terapias baseadas no uso de células-tronco.
	 Anatomia da medula óssea. A medula óssea fornece um micro-ambiente único para a proliferação, diferenciação e liberação ordenadas de células sanguíneas. Sob microscópio eletrônico, a cavidade medular é uma vasta rede de sinusoides de parede delgada, forrados ou uma única camada de células endoteliais envolvidas por uma outra camada descontínua de membrana basal e células adventícias. Dentro do interstício localizam-se grupos de células hematopoéticas e células adiposas. Células sanguíneas diferenciadas penetram nos sinusoides por migração trans-celular através das células endoteliais. A medula normal é organizada anatomicamente em refinados mas importantes caminhos. Por exemplo, megacariócitos localizam-se próximos aos sinusoides e produzem processos citoplasmáticos que se estendem ara dentro da corrente sanguínea produzindo plaquetas. De forma semelhante, formas granulocíticas imaturas mieloides normais estão concentradas próximas ao osso trabecular, enquanto granulócitos maduros estão localizados mais centralmente. Doenças que deformam a arquitetura medular, tais como depósitos de câncer metastático ou doença granulomatosa, atrapalham a função normal. Em tais casos, uma liberação anormal de precursores imaturos para o sangue periférico pode ocorrer, a qual é denominada “leucoeritroblastose”.

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