SINDROME DO CROMOSSOMO X FRÁGIL PROJETO

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RETARDO MENTAL: A SINDROME DO CROMOSSOMO X FRÁGIL
Bruna Alves de Sousa1, Camila Gabriela Nogueira2 ,Dairla Silva Andrade2,Gizelia Bezerra de Moura3,Leticya Rhavena dos Santos de Moraes4, Gismare Gabriele de Lima Sousa5
Resumo:
Objetivo: objetivo reconhecer as principais causas da síndrome do cromossomo X frágil com ênfase em suas características genéticas e físicas. Metodologia: O presente artigo caracteriza-se como descritivo, o qual foi feita uma revisão bibliográfica, utilizando a base de dados SCIELO, onde foram pesquisados artigos da literatura em genética nas línguas portuguesa entre os anos 2002-2016. Introdução: O diagnóstico da síndrome do X frágil (SXF) é uma doença genética que pode estar associada a distúrbios comportamentais e características físicas típicas, com prevalência de 1/3000 (prevalência do alelo com a mutação completa) a 1/4000 (prevalência de casos sintomáticos) em ambos os sexos. A manifestação clinicamais comum da SXF é o retardo mental. Referencial teórico: A principal manifestação da síndrome do X frágil é o comprometimento intelectual a doença não se manifesta com traços físicos marcantes. No entanto existem algumas características típicas como face alongada, orelhas grandes, músculos flácidos, mandíbula projetada para frente, alterações oculares (estrabismo e miopia) e no sexo masculino, aumento do volume dos testículos ate a puberdade. O diagnóstico é realizado por meio do exame citogenético (cariótipo) pelo estudo do DNA realizado através de amostra de sangue que identifica portadores de pré-mutação e os de mutação completa, pelo risco de resultado falso negativo neste exame, é sugerido o exame de sangue (molecular). O aconselhamento genético é oferecido às famílias do indivíduo afetado onde a gestão é baseada nos sintomas e requer uma abordagem multidisciplinar. Conclusão: Após ter sido uma das principais causas que atraíram atenção ao estudo e entendimento do retardo mental, a síndrome do cromossomo X frágil se revelou como uma patologia onde não existe nenhuma terapêutica que possa suprir a falta da proteína deficiente nessa síndrome nem impedir a falha no cromossomo X e a consequente mutação do gene FMR1, contudo, conclui-se que por se tratar de uma doença com um padrão peculiar de herança, é possível identificar de forma relativamente simples os portadores da pré-mutação, que podem vir a ter descentes com a doença.
Abstract: 
 Goal: To recognize the main causes chromosome's X syndromes focusing in yours genetic and physical characteristics..Methodology: this article is literature review of portuguese genetic's articless between years of 2002-2016.Introduction: the X syndrome's diagnoses (SXF) is a genetic disease associeted with behavioral disorders and characteristics physical, prevalence of 1/3000(prevalence allele with mutation completed) and 1/4000(symptomatic's cases) both sexes. The clinicalal manifestation common is troubles minds,about mental retardation. Teoric referential: the manifestation of sxf is the intellectual impairment, there isn't physical characters visiblesm But there is characters like elongated face, big ears,jaw forward, muscles 'baggys', squint and in men testes rising the diagnoses is by cytogenetics exams for dna's studying for blood's samples, is recommended advices genetics for person's family basead iin symptoms. Conclusion: one of the main causes that vattracted attention for study and understanding retardation's mental the sxf it is present pathology there isn't therapeutic for lack of protein and without therapeutic for prevent failure in chromosome and the consequent mutation of gene FMR1, it concludes this is a legacy of disease, so is possible identify the carriers, patients who may have descendants.
Introdução
Nos últimos anos, a síndrome do X frágil (SXF) vem merecendo grande atenção não apenas por sua prevalência, mas também pelas peculiaridades de sua transmissão e pelos distúrbios de desenvolvimento a ela associados. (FRANÇA et al, 2011)
A Síndrome do X Frágil (SXF) é uma causa hereditária, produzida pela presença de uma alteração molecular ou mesmo de uma quebra do cromossomo X. É a segunda etiologia genética de retardo mental mais frequente, superada apenas pela Síndrome de Down. Trata-se de uma síndrome que os as alterações sintomáticas respondem bem aos medicamentos, porém necessita-se de uma equipe especializada e multidisciplinar para acompanhar estes pacientes, afim de que possa proporcioná-los uma vida o mais próximo possível do normal (CUNHA E SANTOS, 2012).
A manifestação clinica mais comum da SXF é o retardo mental, entre outros sinais como dimorfismos faciais (face alongada e mandíbula proeminente), anomalias de pavilhão auricular (grandes e/ou de abano), além de macroorquidia (aumento de volume testicular), que não são obrigatórios e costumam se tornar mais evidentes a partir da puberdade. As manifestações comportamentais desses indivíduos se assemelham as do autismo, como, por exemplo, dificuldade de interação social, ansiedade e estereotipia. Muitas crianças portadoras de SXF apresentam alterações da fala e da linguagem (CUNHA E SANTOS, 2012).
A doença é muito mais frequente em meninos que em meninas, talvez porque no homem há apenas 1 cromossomo X, portanto, sendo este X defeituoso, não haverá outro X sadio para compensar como ocorre na mulher que tem 2 cromossomos deste tipo. (FRANÇA, 2011). O presente artigo tem como objetivo reconhecer as principais causas da síndrome do cromossomo X frágil com ênfase em suas características genéticas e físicas.
Metodologia
O presente artigo caracteriza-se como descritivo, o qual foi feita uma revisão bibliográfica, utilizando a base de dados SCIELO, onde foram pesquisados artigos da literatura genética nas línguas portuguesa entre os anos 2002-2016.
Descritores
Síndrome do Cromossomo X Frágil, Deficiência Intelectual, Alterações cromossômicas, FMR1, fragilidade.
Referencial Teórico
ASPECTOS GENETICOS E MOLECULARES DA SINDROME DO X FRÁGIL E SUAS CAUSAS 
Nos últimos anos, a Síndrome do X Frágil (SXF) obteve grande atenção do campo científico devido a sua alta prevalência, peculiaridade de transmissão e distúrbios do desenvolvimento associados (FRANÇA et al., 2011). A Síndrome do X Frágil é uma condição genética herdada produzida pela presença de uma alteração molecular ou mesmo uma quebra na cadeia do cromossomo X (deleção), no ponto denominado braço longo (PINTO E COUTINHO, 2014). Essa alteração molecular consiste em uma mutação por repetição de uma sequência de DNA em maior número do que em pessoas normais.
A alteração molecular fundamental desta síndrome se estabelece no gen denominado FMR1. A mutação consiste na repetição de uma seqüência de DNA em maior número que nos indivíduos normais, os quais apresentam de 6 a 54 copias. 
Nas pessoas apenas portadoras dessa anomalia cromossômica mas sem a doença clinicamente manifesta (normalmente mulheres), esta seqüência se repete de 55 a 230 vezes, e nas pessoas afetadas pela doença a amplificação aumenta até 4000 copias. A mutação sendo completa, confere a este gene a ausência de seu produto proteico, o FMRP. Esta proteína está presente em muitos tecidos e, mais abundantemente, no citoplasma de neurônios. Ela é também de primordial importância para a conexão sináptica. É muito provável que a causa da deficiência mental produzida por essa doença seja consequente à carência dessa proteína na junção sináptica. (DRESCH, 2015)
 Essa alteração molecular acontece na extremidade 5’ do gene FMR1. O aumento do numero de repetições acontece ao longo das gerações. Nos indivíduos normais da população, o numero de cópias desta sequencia de CGG(citosina, guanina e guanina) varia de 6 a 40 e o gene está ativo, produzindo quantidades normais de proteína FMRP. Na Zona Gray, ou chamada limítrofe, o número de repetições varia de 40 a 55 cópias. Estes indivíduos em geral, não têm deficiência intelectual, mas podem apresentar alterações na aprendizagem, na área comportamental e emocional. Já de55 a 200 cópias existe uma etapa chamada de pré-mutação. Nesta etapa, os indivíduos podem apresentar um comprometimento emocional, como ansiedade e depressão, e 20% das mulheres apresentam menopausa precoce, antes dos 40 anos de idade. (CHRISTOFOLINI et al, 2009). A síndrome se caracteriza especificamente por uma mutação no gene FRM1 (Fragile Retadation Mental), que apresenta sequências repetidas de nucleotidios CGG. Em pacientes normais essa repetição varia de 10 a 50 pares de bases. Indivíduos que possuem repetições entre 50 e 200 cópias têm a pré-mutação e, podem ou não, expressarem caracteres da síndrome; aqueles portadores de sequências repetidas acima 200 pares de base são considerados afetados pela doença (GUIMARÃES E SILVA, 2015).
A mutação pode ser completa, quando a amplificação de nucleotídeos CGG aumenta para até 4000 cópias, resultante na ausência do produto protéico (FRMP); ou incompleta, quando há indivíduos portadores de até 200 cópias de trinucleotídeos (CGG), normalmente nestes casos as mulheres são mais acometidas (FRANÇA et al., 2011). 
O estudo de formas autossômicas recessivas de DI(deficiência intelectual) e retardo mental tem sido intimamente associados à caracterização de famílias raras, muitas vezes provenientes de regiões onde a taxa de homozigose é alta na população. Esta relativa baixa na diversidade genética é oriunda de fenômenos genético-populacionais e tradições culturais tais como efeito do fundador, baixo fluxo gênico, eventos migratórios e casamentos consanguíneos. (OLIVEIRA,2014)
A cada 250 mulheres e um a cada 700 homens são portadores da pré-mutação. A respeito dos portadores da síndrome na forma completa há uma incidência de 1:4000 em homens e 1:6000 em mulheres. No Brasil acredita-se que 8% dos homens e 4% das mulheres com deficiência mental sejam portadores da SXF. Todos os dados afirmam que é a segunda causa genética de retardo mental, depois da Sindrome de Down. E, o que todos os autores compartilham é que há maior prevalência da síndrome no sexo masculino (FRANÇA et al., 2011; CUNHA e SANTO, 2012; OLIVEIRA, 2014).
CARACTERISTICAS FÍSICAS
Pessoas afetadas pela Sindrome do X frágil gozam de boa saúde e sua aparência pode ser semelhante á de outras pessoas. Algumas das características anormais físicas e cognitivas que estão associados à SXF são: alterações comportamentais, dismorfismos faciais, anormalidades no tecido conjuntivo, prolapso da válvula mitral, pés planos, hipotonia muscular, aumento do volume testicular em homens em idade pós-puberal (macroorquidia) e falha prematura ovariana em mulheres. No que diz respeito as alterações faciais é comum a presença de face alongada, palato alto, orelhas proeminentes, hiperextensibilidade das articulações, estrabismo, fronte proeminente (AMARAL et al., 2012). Vale ressaltar que recém-nascidos não apresentam indícios de aparência física que antecipem uma suspeita precoce dessa síndrome, de forma semelhante a outros quadros clínicos, apresentam macrocefalia (perímetro da cabeça maior que o normal) e hipotonia (baixo tônus muscular), podendo esta revelar-se na ausência de força para sugar na mamada. (BARBOSA E MULLER, 2008)
RETARDO E SINDROME DO CROMOSSOMO X
Indivíduos portadores de deficiência intelectual geralmente possuem dificuldades adaptativas, intelectuais, de autocuidado, trabalho e de um modo geral, interagir de forma produtiva com a sociedade na qual está inserido. Um componente importante do diagnóstico de DI é a avaliação do quociente de inteligência (QI). Embora se convencione que um indivíduo com QI abaixo de 70 possui um comprometimento intelectual significativo, deve-se evitar o diagnóstico de DI para indivíduos que, a despeito desse resultado, consigam interagir de maneira bem sucedida com a sociedade e possuam um alto rendimento intelectual. Nesse caso, o resultado do teste de QI seria considerado como “falso positivo”. (OLIVEIRA, 2014)
	O conhecimento da etiologia genética, não só da deficiência intelectual, mas também de todas as outras classes de condições genéticas, possui um impacto direto no aconselhamento genético de famílias afetadas por essas alterações, permitindo uma orientação clínica mais precisa. Além disso, esse conhecimento permite que se possa compreender mecanismos moleculares fundamentais que, quando alterados, ocasionam tais alterações genéticas, abrindo oportunidades para intervenções terapêuticas (SOUZA et al, 2010).
O conhecimento da etiologia genética, não só da deficiência intelectual, mas também de todas as outras classes de condições genéticas, possui um impacto direto no aconselhamento genético de famílias afetadas por essas alterações, permitindo uma orientação clínica mais precisa. Além disso, esse conhecimento permite que se possa compreender mecanismos moleculares fundamentais que, quando alterados, ocasionam tais alterações genéticas, abrindo oportunidades para intervenções terapêuticas. Portanto, em todos os casos, seja penetrância genética completa ou incompleta há a necessidade de aconselhamento genético para prevenir a SXF. (RIBEIRO et al 2013)
INATIVAÇÃO DO CROMOSSOMO X
A inativação do cromossomo X consiste num processo de inativação de um dos dois cromossomos X que as mulheres possuem, por meio de processos epigenéticos. Este silenciamento ocorre através do aumento de metilação do cromossomo a ser inativado. A inativação de um dos cromossomos X é um evento aleatório, sendo que podem ser inativados tanto o cromossomo de origem paterna, quanto o de origem materna. Este processo ocorre em todas as células no início do desenvolvimento embrionário, tornando assim as mulheres mosaicos, ou seja, possuem as duas linhagens celulares ativas. A inativação de um ou outro cromossomo X, em média, deve ocorrer na mesma proporção, no entanto foi observado que nas mulheres portadoras de mutações deletérias ou patogênicas há uma tendência da inativação do cromossomo X mutado, apresentando assim desvios grandes ou mesmo totais de inativação para compensar os efeitos do alelo mutado. (PINTO E COUTINHO, 2014)
Desvios no padrão de inativação do X podem ser observados em mulheres portadoras de mutações patogênicas nesse cromossomo e foram descritos associados a diversas mutações em genes associados à deficiência intelectual, principalmente nos casos de alterações cromossômicas como as que ocorrem na síndrome do cromossomo X. (COSTA, 2016)
DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO
As pessoas com a SCXF, na maioria das vezes, não são identificadas por suas características clinicas. Portanto o teste laboratorial para diagnostico da síndrome esta indicado sempre que a pessoa tiver comprometimento intelectual de causa desconhecida, seja do sexo masculino ou feminino. O diagnóstico é realizado pelo estudo do DNA para detectar a Síndrome do X Frágil. (SALZANO E FACCINI, 2002) 
É feito através de amostra de sangue, analisada em laboratório de genética. Este teste identifica tanto portadores de pré-mutação como de mutação completa. Esse exame é do tipo citogenético (cariótipo) que pode diagnosticar a Síndrome do X Frágil porem, tendo em vista a possibilidade de resultado falso negativo neste teste, ele não é definitivo quando o resultado é negativo. Além disto, exames citogenéticos não identificam portadores da pré-mutação. Se o resultado do teste for positivo, deve-se procurar aconselhamento genético. (MARIS E TROTT, 2011)
Quando se sabe que um membro da família é portador da síndrome, os outros familiares devem ser testados. Mulheres que pretendem engravidar devem fazer o teste, se qualquer membro da família apresentar traços característicos do X Frágil. O planejamento familiar precisa considerar os riscos de transmissão do gene alterado. O diagnóstico pré-natal já pode ser realizado. O estudo do DNA das células das vilosidades coriônicas, permite o diagnóstico de fetos portadores da mutação completa no primeiro trimestre de gestação. Só o diagnóstico conclusivo permite definir estratégias de atendimento mais adequadas para o desenvolvimento dos indivíduos afetados pela Síndromedo X Frágil. Aspectos sociais e de saúde pública são relevantes e confirmam a necessidade de diagnóstico preciso e precoce. Na Síndrome do X Frágil prevenção é o melhor tratamento. (CORDTS, 2010)
CONCLUSÃO
A síndrome do X frágil (SXF) é a forma mais comum de atraso mental herdado. Que ocorre na mutação do gene X frágil que fabrica a proteína FMR1 essencial para o cérebro se desenvolver, porém quando o cérebro fabrica pouca ou nenhuma dessa proteína há o desenvolvimento dos sintomas dessa síndrome, onde se faz uma abordagem terapêutica e um eficaz diagnostico com um estudo de neurotransmissores o que se torna imprescindível para saber que tipo de alteração bioquímica se deve corrigir, dependendo desses estudos, inicia-se um tratamento que se ajustará as particularidades de cada caso. Conclui-se então que os pacientes com histórico de síndrome do X frágil na família devem procurar aconselhamento genético, para reconhecer a probabilidade de ter filhos com a doença. Os homens com cariótipos XY, se forem afetados podem transmiti-lo apenas para suas filhas, nunca para seus filhos uma vez que o gene recebido pelos meninos é o Y, e esse não apresenta nenhuma alteração relacionada com a doença.
REFERÊNCIAS 
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