Resumo Bioquímica II

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Metabolismo de Ácidos
Nucleicos/Nucleotídeos
Introdução: A síntese de purinas e pirimidinas pode 
ocorrer por duas vias: Via de síntese de novo e Via de 
salvação ou recuperação. Essa síntese requer fontes de 
carbono, nitrogênio e oxigênio, que são: Aminoácidos 
(glutamina, aspartato, glicina), folato, CO2 e ribose-5-
fosfato (PRPP). 
Síntese de novo de purina nucleotídeos:
Os nucleotídeos púricos precursores dos ácidos 
nucleicos são: 5'-monofosfato de adenosina (AMP ou 
Adenilato) e 5'-monofosfato de guanosina (GMP ou 
Guanilato). A síntese se inicia a partir do 5'-
fosforribosil-pirofosfato. O PRPP vem da via das 
pentoses na forma de ribose 5-fosfato que reage com 
ATP numa reação catalisada por PRPP sintetase, 
enzima que é inibida por ADP. O PRPP sofre 10 
reações para formar IMP que é o precursor de AMP e 
GMP. As atividades enzimáticas que catalisam boa 
parte dessas reações residem em domínios separados de
proteínas multifuncionais. Durante essas reações 
diferentes moléculas participam doando átomos. 
Aspartato doa 1 Nitrogênio
Glutamina doa 2 Nitrogênios
Glicina doa 2 Carbonos e 1 Nitrogênios
Tetra-hidrofolato doa 1 Carbono
HCO3- doa 1 Carbono
O IMP pronto pode agora seguir duas vias: formação de
AMP ou formação de GMP. 
IMP → AMP. Ocorrem duas reações para que o IMP 
seja aminado: na primeira o aspartato se adere a 
molécula de IMP usando energia proporcionada por 
GTP; na segunda reação, fumarato se solta da molécula.
IMP → GMP. Também ocorrem duas reações: na 
primeira, IMP é oxidado, formando NADH; na 
segunda, glutamina doa um nitrogênio que é anexado 
com gasto de energia advindo do ATP. 
A regulação ocorre em diferentes etapas da síntese:
• Enzima PRPP sintetase: ADP
• Glutamina-PRPP amidotransferase: (forma grande 
inativa). IMP, AMP e GMP x PRPP
• IMP → XMP na síntese de GMP 
(IMP desidrogenase)
• IMP → Adenilosuccinato na síntese de AMP
(adenilosuccinato sintetase) 
• Balanço entre ATP e GMP
Vias de salvação das purinas nucleotídeos:
A recuperação de nucleobases requer a atividade e 
fosforribosil transferases que utilizam PRPP como 
doador de ribose-5-fosfato. São elas: Hipoxantina-
guanina fosforribosil transferase ou HGPRTase e 
Adenina fosforribosil transferase ou APRTase. Essa via 
segue o esquena: Nucleobase + PRPP → AMP + Ppi.
Nucleosídeos (nucleotídeos sem o fosfato) são 
recuperados por quinases. 
Os eritrócitos não tem glutamina-PRPP 
amidotransferase e por conseguinte é totalmente 
dependente das vias de salvação das purinas. Vale 
ressaltar que as células também são capazes de 
interconverter nucleotídeos de guanina e adenina para 
suprir suas necessidades. 
Degradação das purinas:
AMP → Adenosina → Inosina → Hipoxantina → 
Xantina ...
GMP → Guanosina → Guanina → Xantina ...
>> Xantina → Ácido úrico
*Enzima Xantina Oxidase
Síntese de novo de pirimidina nucleotídeos:
Os nucleotídeos pirimídicos que precursores dos ácidos
nucleicos são: 5'-monofosfato de uridina (UMP ou 
Uridilato), 5'-monofosfato de citidina (CMP ou 
Citidilato) ou 5'-monofosfato de timidina (TMP ou 
Timidilato)Essa síntese ocorre na mitocôndria e no 
citosol das células. Diferentemente das purinas, a 
síntese das pirimidinas inicia com a formação do anel 
pirimídico para posteriormente adicionar a ribose. A 
síntese se incicia com a formação de Carbamoil fosfato 
a partir da reação entre glutamina + CO2 + 2 ATP 
(Carbamoil fosfato sintetase II). Segue-se então 6 
reações que envolvem a entrada de aspartato (doa 
carbono e nitrogênio), redução de NAD, formação de 
orotado com posterior entrada de PRPP e saída de CO2. 
Boa parte das atividades da via envolvem a participação
de proteínas multifuncionais como a proteína 
trifuncional (CAD) e UMP sintase. Nucleotídeo 
quinases convertem UMP em UTP que é substrato para 
a CTP sintetase. Essa enzima utiliza glutamina como 
doador de grupamento amino.
A regulação ocorre em poucas etapas:
• Carbamoil fosfato sintetase II: CTP, UTP, ATP e
PRPP
• Aspartato transcarbamoilase (ATCase): CTP
• OMP descarboxilase: UMP
• CTP sintetase: CTP
A via de salvação das pirimidinas segue o esquema:
Pirimidina + PRPP → pirimidina nucleosídeo 5'-
monofosfato + Ppi
Degradação das pirimidinas:
Fosfatases convertem nucleotídeos em nucleosídeos. 
Uracil é degradado a β-alanina, que não é produto 
Glutamina
GlicinaAspartato
C1-H4folato
CO2
exclusivo dessa via. Já Timina é degradada a ácido β-
aminoisobutírico ou β-aminoisobutirato que é 
exclusivo. A exclusividade dos produtos finais é um 
fator relevante para estimar o turnover dos nucleotídeos
pela dosagem da molécula na urina. 
RNA → CMP → Citidina → Uridina [...]
RNA → UMP → Uridina → Uracil → β-alanina
DNA → dCMP → dUMP → dTMP → Deoxitimidina 
→ Timina → β-aminoisobutirato 
11 reações 
Vale acrescentar que β-alanina pode ser convertida a 
Acetil-CoA e β-aminoisobutirato por ser convertido a 
Propionil-CoA. 
Nucleotídeos monofosfatados são convertidos:
A adenilato cinase fosforila AMP em ADP que poderá 
receber o próximo fosfato da fosforilação oxidativa ou 
via reações catalisadas por enzimas glicolíticas. O ATP 
também participa das demais fosfatações catalisadas 
por nucleosídeo-monofosfato cinases específicas para 
cada base. Os nucleosídeos difosfatados são 
convertidos nos seus equivalentes trifosfatados pela 
ação de uma enzima ubíqua, nucleosídeo-difosfato-
cinase não específica, que catalisa a reação NTPD + 
NDPA → NDPD + NTPA
Formação de desoxirribonucleotídeos:
A quantidade dNTP varia de acordo com o ciclo celular
e está no seu auge durante a fase S, onde ocorre síntese 
de DNA e posterior reparo do mesmo. A 
ribonucleotídeo redutase catalisa a reação que converte 
ribonucleosídeos em desoxirribonucleosídeos. É uma 
enzima composta por duas subunidades diferentes 
codificadas por genes de cromossomos separados. A 
redução da porção D-ribose de um ribonucleosídeo
difosfatado em 29-desóxi-D-ribose requer um par de 
átomos de hidrogênio, que são doados, em última 
análise, pelo NADPH, via uma proteína carreadora de 
hidrogênios intermediária, a tiorredoxina.
Síntese de Desoxitimidilato 
dTMP é formado a partir de dUMP em uma reação 
catalisada pela timidilado sintase. Nessa reação ocorre a
transferência de um carbono do N5,N10-metileno 
H4folato formando um grupo metil. Daí a relevância da 
ingestão de ácido fólico, especialmente por gestantes. 
Patologias associadas ao metabolismo de 
nucleotídeos:
➔ Deficiência da PRPP sintetase: 
• ligada ao cromossomo X
• Causa retardo mental, atrofia óptica, atraso no 
desenvolvimento motor
• Hipoxantina indetectável na urina
• Baixos níveis de ácido úrico na urina
➔ Gota
• Superprodução de purina nucleotídeos ou 
excreção diminuída de ácido úrico
• Cristais de urato de sódio se depositam nas 
articulações das extremidades 
• O problema pode estar relacionado a alta 
atividade da PRPP sintetase ou baixa atividade 
da HPRTase
• Alopurinol (inibidor competitivo de xantina 
oxidase) e seu metabólito aloxantina (inibidor 
não-competitivo)
➔ Síndrome de Lesch-Nyhan 
• Deficiência grave na HGPRTase 
• Relacionada ao cromossomo X
• Retardo mental, automutilação
• GTP → Tetra-hidrobiopterina, cofator 
necessário a síntese de neurotransmissores e 
óxido nítrico
• Sem tratamento
➔ Deficiência de Adenosina deaminase
• Imunodeficiência combinada em células T e B
• Mutações nonsense 
• Altas concentrações de dATP → inibe → DNA
• Tratamento com transfusão de sangue, 
transplante de medula óssea, reposição da 
enzima e terapia gênica
➔ Acidúria Orótica Hereditária
• Defeito na síntese de novo de pirimidinas
• Anemia, retardo, maior excreção de ác. Orótico
• Defeito na proteína bifuncional UMP sintase
• Tratamento com uridina exógena