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Genética e diagnóstico genético do câncer Câncer • O câncer tem uma base genética • Propriedades: – Predisposição genética – Presença de anormalidades cromossômicas em células neoplásicas – Correlação entre comprometimento do reparo de DNA e a ocorrência do câncer – Associação íntima entre carcinogênese e mutagênese Genética molecular do câncer • Sabe-se que o crescimento desregulado das células cancerígenas resulta da: – Aquisição sequencial de mutações somáticas em genes que controlam: • crescimento e diferenciação celulares • Apoptose • Manutenção da integridade do genoma Mutações • Podem estar presentes na linhagem germinativa em indivíduos com predisposição hereditária • Podem ser produzidas por mutágenos ambientais (químicos, radiação) • Mais comum: erros espontâneos de replicação e reparação do DNA Transformações malignas • Envolvimento de no mínimo 4-7 genes que sofreram mutações para transformação de uma célula normal no fenótipo maligno • As células transformadas compartilham de características biológicas comuns: – Geração autônoma de sinais mitogênicos – Insensibilidade a sinais anticrescimento exógenos – Resistência a apoptose – Potencial de replicação ilimitado – Diferenciação bloqueada – Habilidade em manter a angiogênese – Capacidade de invadir tecidos circundantes – Potencial de formar metástase Classes principais de genes que sofrem mutação em diferentes tipos de câncer PROTO-ONCOGENES GENES SUPRESSORES DO TUMOR GENES DE REPARAÇÃO •Regulam crescimento, diferenciação e sobrevida celulares normais •Produtos inibem a proliferação celular •Mantém a fidelidade da replicação do DNA Oncogenes, proto-oncogenes e câncer • Oncogenes – Versão mutante de proto-oncogenes (genes normais envolvidos na regulação do crescimento)- ativação de genes que promovem o crescimento celular – Termo derivado de estudos tumorais de animais (retrovírus trasnformadores) conferindo fenótipo neoplásico a célula infectada por um vírus • Oncogenes virais transformadores – Denominados de genes v-onc – Homólogos a sequência de DNA dos eucariontes (proto- oncogenes) – Capacidade de sofrer mutação (prefixo “c”) Mecanismo de ativação dos proto-oncogenes • Pode ser convertido (ou ativado) em oncogenes por: 1. Mutação pontual 2. Translocação cromossômica (tranferência de uma porção do cromossomo) 3. Amplificação do gene (alterações cromossômicas resultando em um aumento do número de cópias) Mecanismo de ação de oncogenes Classificação de acordo com os papéis desempenhados pelos equivalentes normais (proto-oncogenes): 1. Oncogenes e fatores de crescimento 2. Oncogenes e receptores de fatores de crescimento 3. Oncogenes e proteínas sinalizadoras de não- receptores 4. Oncogenes e proteínas reguladoras nucleares 5. Controle do ciclo celular 6. Bcl-2 e apoptose Oncogenes e fatores de crescimento/ receptores 1. Fatores de crescimento extracelulares solúveis ligam-se a receptores específicos de superfície levando a célula a entrada no ciclo mitótico 2. Célula cancerosa: pode produzir fatores de crescimento com atividade autócrina e parácrina 3. Mutações dos receptores de fatores de crescimento podem provocar a ativação descontrolada do receptor independente do ligante Bcl-2 proto oncogene • Envolvido em regular a morte celular programada ou apoptose • •É expresso em 27 a 68% dos tecidos neoplásicos prostáticos • •Está associado ao aumento do índice de Gleason e estadiamento tumoral • •Indicador de prognóstico ruim Apoptose • Índice apoptose • •Pode ser indicador de ausência de doença dentro de 5 anos mais do que volume e agressividade tumoral Genes supressores de tumor • Malignidade pode decorrer da inativação de genes que normalmente suprimem ou regulam negativamente o crescimento celular • Genes: – Retinoblastoma (Rb) • Mutações inativadora permitem a proliferação celular desregulada (normal- permite a progressão do ciclo celular de G1 para S) – Gene p53 • Alteração genética mais comum no câncer humano • Gene p53 impede que a célula entre na fase S do ciclo celular se houver dano no DNA • Caso a alteração não possa ser reparada o p53 aumenta a transcrição de um gene que induz a apoptose da célula com DNA lesado Outros genes de supressão de tumor • Maioria dos genes de supressão do tumor: – inibe o crescimento celular desregulado pelo controle da progressão do ciclo celular – Reprime a transcrição de genes promotores do crescimento – Causam inativação contínua de receptores de fator de crescimento • Mutações ou deleções de genes de supressão tumoral provocam a remoção da supressão. Fatores epigenéticos no câncer • Fatores que afetam a atividade de uma célula sem alterar diretamente a sequência de bases de seu DNA • Modificações epigenéticas e reversíveis: – Metilação de DNA – Acetilação de histonas (aumento da atividade de transcrição) Genes de reparação de DNA e câncer • Podem ocorrer erros no DNA durante sua síntese: – Processo de reparação de não-equivalência localiza e remove pares de bases sem a equivalência. • Genes de reparação do DNA (genes de mutação ou protetores) envolvidos na reparação de não- equivalência. • Perda da função destes genes: a) DNA suscetível ao acúmulo progressivo de mutações b) Se afetarem proto-oncogenes de genes de supressão de tumor determina o câncer Telomerase • Telômeros nas extremidades dos cromossomos se encurtam na medida em que as células se dividem • Telomerase é uma enzima que acrescenta sequências teloméricas repetitivas para manter o comprimento do cromossomo • Células somáticas não expressam normalmente a telomerase mas alguns cânceres sim • Papel controverso no câncer Vírus e câncer humano • Infecções virais são responsáveis por cerca de 15% de todos os cânceres humanos. – 01 retrovírus RNA – vírus da leucemia de células T humana-1 – Vírus DNA • Papilomavírus humano (HPV) • Vírus Epstein-Barr (herpesvírus disseminado- linfócito B) • Vírus da hepatite B • Hespesvírus humano 8 (HHV8) Angiogênese • A habilidade do tumor crescer está relacionada à habilidade de formar novos vasos sanguíneos • •Pode ser mensurado por histologia Referência bibliográfica KUMAR, V.; ABBAS, A.; FAUSTO, N.. Robbins; Cotran-Patologia – bases patológicas da doença- Elsevier2005. 1592pp. RUBIN et al. RUBIN patologia- Bases clinicopatológicas da medicina. 4edição. Editora Guanabara Koogan S.A. 2005. 20
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