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Genética e diagnóstico genético do câncer

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Genética e diagnóstico 
genético do câncer
Câncer
• O câncer tem uma base genética
• Propriedades:
– Predisposição genética
– Presença de anormalidades cromossômicas em
células neoplásicas
– Correlação entre comprometimento do reparo de
DNA e a ocorrência do câncer
– Associação íntima entre carcinogênese e
mutagênese
Genética molecular do câncer
• Sabe-se que o crescimento desregulado das células
cancerígenas resulta da:
– Aquisição sequencial de mutações somáticas em
genes que controlam:
• crescimento e diferenciação celulares
• Apoptose
• Manutenção da integridade do genoma
Mutações
• Podem estar presentes na linhagem
germinativa em indivíduos com predisposição
hereditária
• Podem ser produzidas por mutágenos
ambientais (químicos, radiação)
• Mais comum: erros espontâneos de replicação
e reparação do DNA
Transformações malignas
• Envolvimento de no mínimo 4-7 genes que sofreram
mutações para transformação de uma célula normal no
fenótipo maligno
• As células transformadas compartilham de
características biológicas comuns:
– Geração autônoma de sinais mitogênicos
– Insensibilidade a sinais anticrescimento exógenos
– Resistência a apoptose
– Potencial de replicação ilimitado
– Diferenciação bloqueada
– Habilidade em manter a angiogênese
– Capacidade de invadir tecidos circundantes
– Potencial de formar metástase
Classes principais de genes que sofrem 
mutação em diferentes tipos de câncer
PROTO-ONCOGENES GENES SUPRESSORES 
DO TUMOR
GENES DE REPARAÇÃO
•Regulam crescimento,
diferenciação e
sobrevida celulares
normais
•Produtos inibem a
proliferação celular
•Mantém a fidelidade da
replicação do DNA
Oncogenes, proto-oncogenes 
e câncer
• Oncogenes
– Versão mutante de proto-oncogenes (genes normais
envolvidos na regulação do crescimento)- ativação de
genes que promovem o crescimento celular
– Termo derivado de estudos tumorais de animais
(retrovírus trasnformadores) conferindo fenótipo
neoplásico a célula infectada por um vírus
• Oncogenes virais transformadores
– Denominados de genes v-onc
– Homólogos a sequência de DNA dos eucariontes (proto-
oncogenes)
– Capacidade de sofrer mutação (prefixo “c”)
Mecanismo de ativação dos 
proto-oncogenes
• Pode ser convertido (ou ativado) em oncogenes por:
1. Mutação pontual
2. Translocação cromossômica (tranferência de
uma porção do cromossomo)
3. Amplificação do gene (alterações cromossômicas
resultando em um aumento do número de
cópias)
Mecanismo de ação de 
oncogenes
Classificação de acordo com os papéis desempenhados 
pelos equivalentes normais (proto-oncogenes):
1. Oncogenes e fatores de crescimento
2. Oncogenes e receptores de fatores de crescimento
3. Oncogenes e proteínas sinalizadoras de não-
receptores
4. Oncogenes e proteínas reguladoras nucleares
5. Controle do ciclo celular
6. Bcl-2 e apoptose
Oncogenes e fatores de 
crescimento/ receptores
1. Fatores de crescimento extracelulares solúveis
ligam-se a receptores específicos de superfície
levando a célula a entrada no ciclo mitótico
2. Célula cancerosa: pode produzir fatores de
crescimento com atividade autócrina e parácrina
3. Mutações dos receptores de fatores de
crescimento podem provocar a ativação
descontrolada do receptor independente do ligante
Bcl-2 proto oncogene
• Envolvido em regular a morte celular programada ou
apoptose
• •É expresso em 27 a 68% dos tecidos neoplásicos
prostáticos
• •Está associado ao aumento do índice de Gleason e
estadiamento tumoral
• •Indicador de prognóstico ruim
Apoptose
• Índice apoptose
• •Pode ser indicador de ausência de doença
dentro de 5 anos mais do que volume e
agressividade tumoral
Genes supressores de tumor
• Malignidade pode decorrer da inativação de genes que
normalmente suprimem ou regulam negativamente o
crescimento celular
• Genes:
– Retinoblastoma (Rb)
• Mutações inativadora permitem a proliferação celular
desregulada (normal- permite a progressão do ciclo celular
de G1 para S)
– Gene p53
• Alteração genética mais comum no câncer humano
• Gene p53 impede que a célula entre na fase S do ciclo
celular se houver dano no DNA
• Caso a alteração não possa ser reparada o p53 aumenta a
transcrição de um gene que induz a apoptose da célula com
DNA lesado
Outros genes de supressão de 
tumor
• Maioria dos genes de supressão do tumor:
– inibe o crescimento celular desregulado pelo
controle da progressão do ciclo celular
– Reprime a transcrição de genes promotores do
crescimento
– Causam inativação contínua de receptores de
fator de crescimento
• Mutações ou deleções de genes de supressão
tumoral provocam a remoção da supressão.
Fatores epigenéticos no câncer
• Fatores que afetam a atividade de uma célula sem 
alterar diretamente a sequência de bases de seu DNA
• Modificações epigenéticas e reversíveis:
– Metilação de DNA
– Acetilação de histonas (aumento da atividade de 
transcrição)
Genes de reparação de DNA e 
câncer
• Podem ocorrer erros no DNA durante sua síntese:
– Processo de reparação de não-equivalência
localiza e remove pares de bases sem a
equivalência.
• Genes de reparação do DNA (genes de mutação ou
protetores) envolvidos na reparação de não-
equivalência.
• Perda da função destes genes:
a) DNA suscetível ao acúmulo progressivo de
mutações
b) Se afetarem proto-oncogenes de genes de
supressão de tumor determina o câncer
Telomerase
• Telômeros nas extremidades dos cromossomos se
encurtam na medida em que as células se dividem
• Telomerase é uma enzima que acrescenta
sequências teloméricas repetitivas para manter o
comprimento do cromossomo
• Células somáticas não expressam normalmente a
telomerase mas alguns cânceres sim
• Papel controverso no câncer
Vírus e câncer humano
• Infecções virais são responsáveis por cerca de 15% 
de todos os cânceres humanos.
– 01 retrovírus RNA – vírus da leucemia de células T 
humana-1
– Vírus DNA
• Papilomavírus humano (HPV)
• Vírus Epstein-Barr (herpesvírus disseminado-
linfócito B)
• Vírus da hepatite B
• Hespesvírus humano 8 (HHV8)
Angiogênese
• A habilidade do tumor crescer está
relacionada à habilidade de formar novos
vasos sanguíneos
• •Pode ser mensurado por histologia
Referência bibliográfica
KUMAR, V.; ABBAS, A.; FAUSTO, N.. Robbins; 
Cotran-Patologia – bases patológicas da 
doença- Elsevier2005. 1592pp.
RUBIN et al. RUBIN patologia- Bases 
clinicopatológicas da medicina. 4edição. 
Editora Guanabara Koogan S.A. 2005.
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