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12/05/2014 1 Universidade Federal de Pernambuco Centro de Ciências Biológicas Departamento de Fisiologia e Farmacologia Disciplina de Farmacologia ANTIDEPRESSIVOS E ESTABILIZANTES DO HUMOR Odair Alves da Silva Recife 2014 Fisiopatologia dos transtornos do humor Os fármacos antidepressivos são eficazes na remissão de sintomas característicos da síndrome depressiva. Também são empregados em transtornos psicóticos e transtornos mistos. O transtorno depressivo maior caracteriza-se por episódios recorrentes de depressão, enquanto o transtorno bipolar é definido pela presença de mania ou hipomania. 12/05/2014 16:58 UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO 2 Transtorno depressivo maior (TDM) • Depressão típica - diminuição do apetite, perda de peso e rompimento social. • Depressão atípica - maior apetite e hipersonia. • Depressão melancólica - O mais severo e incapacitante. Perda de interesse pelo seu entorno. Mania • Distúrbio mental definido como um período distinto, durante o qual existe um humor anormal e persistentemente elevado, expansivo ou irritável. Transtorno depressivo Teoria Monoamínica para a depressão – A base biológica da depressão começou a ser desvendada nas décadas de 1940 e 1950, quando se verificou que a imipramina, a iproniazida e a reserpina exerciam efeitos inesperados sobre o humor. – A teoria monoamínica da depressão sustenta que a depressão resulta de uma diminuição patológica na neurotransmissão de serotonina e/ou norepinefrina. – A serotonina (5-hidroxitriptamina ou 5HT) e a norepinefrina (NE) desempenham papéis críticos na modulação do humor, no ciclo de sono–vigília, na motivação, na percepção da dor e na função neuroendócrina. 12/05/2014 16:58 UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO 3 Transtorno depressivo Neurotransmissão serotoninérgica e adrenérgica central 12/05/2014 16:58 UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO 4 Agentes antidepressivos A transmissão serotoninérgica é modulada por uma ampla gama de agentes cujos alvos de ação consistem no armazenamento, degradação e captação de neurotransmissores e receptores de neurotransmissores. 12/05/2014 16:58 UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO 5 • Anfetamina Inibidores do Armazenamento da Serotonina • Inibidores Irreversíveis da MAO. Inibidores da Degradação da Serotonina (inibidores da MAO) • Antidepressivos Tricíclicos (ATC), inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS), inibidores da recaptação de serotonina–norepinefrina (IRSN) Inibidores da recaptação • Bupropiona, mirtazapina, trazodona, alprazolam Antidepressivos Atípicos Agentes antidepressivos Inibidores do Armazenamento da Serotonina – A anfetamina e drogas relacionadas (metanfetamina e o metilfenidato) interferem na capacidade das vesículas sinápticas de armazenar monoaminas, como a serotonina e a NE. Age de 3 formas: (1) Desloca as catecolaminas endógenas das vesículas de armazenamento (de modo semelhante à tiramina); (2) Atua como inibidor fraco da MAO; e (3) Bloqueia a recaptação de monoaminas. – Agentes de segunda linha para depressão atípica e para a depressão do idoso. 12/05/2014 16:58 UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO 6 Agentes antidepressivos Inibidores da Degradação da Serotonina (inibidores da MAO) – São conhecidos como IMAO e podem ser classificados com base na sua especificidade para as isoenzimas MAO-A e MAO-B e de acordo com a reversibilidade ou irreversibilidade de sua ligação. 12/05/2014 16:58 UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO 7 Principais agentes • Inibidores Irreversíveis da MAO-A • Iproniazida • Fenelzina • Isocarboxazida • Inibidores Reversíveis da MAO-A • Moclobemida • Befloxatona • Brofaromina • Inibidores seletivos para a MAO-B • Selegilina Efeitos adversos • Efeitos adversos mais proeminentes com os irreversíveis. • Agitação, insônia e irritabilidade • Efeito hipertensivo quando associado a tiramina. Farmacocinética • Hidrofóbicos e atravessam a BHE. Excreção por depuração renal Agentes antidepressivos Inibidores da recaptação Antidepressivos tricíclicos (ATC) – Estrutura química com três anéis sendo dois anéis aromáticos e um anel de ciclo-heptano. – Inibem a recaptação da 5HT e NE da fenda sináptica através do bloqueio dos transportadores de receptação. – Também são úteis no tratamento das síndromes de dor. 12/05/2014 16:58 UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO 8 Agentes antidepressivos Inibidores da recaptação Antidepressivos tricíclicos (ATC) – Os ATC também podem atuar como antagonistas nos receptores muscarínicos, histamínicos, adrenérgicos e dopamínicos. 12/05/2014 16:58 UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO 9 Efeitos colaterais • Efeitos anticolinérgicos - náusea, vômitos, anorexia, boca seca, visão turva, confusão, constipação, taquicardia e retenção urinária. • Efeitos anti-histaminérgicos - incluem sedação, ganho de peso e confusão (no idoso). • Efeitos antiadrenérgicos - consistem em hipotensão ortostática, taquicardia reflexa, sonolência e tonteira. Agentes antidepressivos Inibidores da recaptação Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina (ISRS) Os ISRS assemelham-se aos ATC quanto a seu mecanismo de ação, com a exceção de que os ISRS são significativamente mais seletivos para os transportadores da 5HT. Possuem estruturas químicas amplamente variáveis e a escolha do agente depende de certas questões, como custo e tolerabilidade dos efeitos adversos. 12/05/2014 16:58 UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO 10 Agentes antidepressivos Inibidores da recaptação Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina (ISRS) Como os ISRS são mais seletivos do que os ATC em doses clinicamente efetivas, apresentam um número bem menor de efeitos adversos. 12/05/2014 16:58 UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO 11 Efeitos colaterais • Disfunção sexual • Síndrome da serotonina: hipertermia, rigidez muscular, mioclonus e flutuações rápidas do estado mental e dos sinais vitais. Agentes antidepressivos Inibidores da recaptação Inibidores da Recaptação de Serotonina–Norepinefrina (IRSN) — Bloqueia o transportador de recaptação de 5HT e o transportador de recaptação de NE através de um mecanismo que depende de sua concentração; — Em baixas concentrações, o fármaco comporta-se como um ISRS, ao passo que, em concentrações elevadas, aumenta também os níveis de NE. — Apresenta efeitos adversos e eficácia semelhante aos ISRS. 12/05/2014 16:58 UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO 12 Agentes antidepressivos Antidepressivos Atípicos São chamados atípicos pelo fato de não se enquadrarem convenientemente em outras categorias. 12/05/2014 16:58 UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO 13 Bupropiona – apresenta mecanismo de ação semelhante à anfetamina, útil no tratamento da depressão atípica, é o antidepressivo com menores efeitos adversos sexuais. Também apresenta ação antinicotínica Mirtazapina - bloqueia os receptores 5HT2A, 5HT2C e α2-adrenérgico. Potente sonífero, bem como estimulante do apetite, tornando-a um antidepressivo particularmente útil para a população idosa. Trazodona - é um forte antagonista de receptor 5HT2A, efeito provavelmente envolvido em sua ação antidepressiva e ansiolítica. Age com menor eficácia reduzindo a recaptação de 5HT e bloqueando receptores como α2-adrenérgico e 5HT1. Útil no tratamento da depressão atípica, é o antidepressivo com menores efeitos adversos sexuais. Alprazolam - é uma tiazolobenzodiazepina, apresenta bons resultados em pacientes com sintomas mistos de ansiedade e depressão. Agentes Estabilizantes do Humor Esses fármacos são empregados principalmente para a profilaxia do transtorno afetivo bipolar, entretanto, também são empregadosno em episódios de mania, transtorno depressivo recorrente, psicose esquizoafetiva, transtornos de personalidade, entre outros. Os principais agentes utilizados são: 12/05/2014 16:58 UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO 14 • Carbonato de lítio, Sulfato de lítio, Cloreto de lítio, Acetato de lítio, Citrato de lítio. Sais de lítio • Carbamazepina • Valproato de sódio • Topiramato • Gabapentina • Lamotrigina Antiepilépticos Agentes Estabilizantes do Humor Sais de Lítio - O lítio é um cátions monovalente (Li+) que pode substituir cátions endógenos nos mecanismos celulares. - Foram utilizados pela primeira vez para tratamento em 1949. - É o tratamento de eleição para a profilaxia do transtorno afetivo bipolar e episódios de mania. 12/05/2014 16:58 UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO 15 Mecanismo de ação • Mecanismo ainda incerto. • Age inibindo a formação de segundos mensageiros como AMPc, IP3 e DAG. • Aumenta a captação de triptofano pelos neurônios serotoninérgicos. Farmacocinética • Apresenta boa absorção por via oral. • Passagem lenta pela BHE • Apresenta baixo índice terapêutico, com necessidade de acompanhamento plasmático (0,6 – 1,2 mEq/L). • Excreção renal. Agentes Estabilizantes do Humor Sais de Lítio - Os efeitos adversos são mais proeminentes em pacientes com dieta hipossódica. - Os efeitos adversos surgem após a concentração plasmática de 1 mEq/L. - Em concentração plasmáticas acima de 1,5 mEq/L sinais e sintomas adversos expressivos. 12/05/2014 16:58 UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO 16 Efeitos Adversos Sistema nervoso Distúrbios neurológicos, distúrbios cognitivos, letargia, fadiga, fraqueza, tremor, ataxia, disartria. Sistema cardiovascular Alterações do ECG, arritmias, morte súbita. Sistema gastrointestinal Vômitos, náuseas, anorexia e cólicas Sistema urinário Poliúria, dificuldade em concentrar a urina. Sistema endócrino Bócio, diminuição dos hormônios tiroidianos, aumento do apetite. Pele Acne, psoríase, alopecia, foliculite Referências bibliográficas PENILDON SILVA, Tratado de Faromacologia. 8.ed Guanabara Koogan. 2010, pp. 474-491. HARDMAN, J.G.; LIMBIRD, L.E. Goodman & Gilman As Bases Farmacológicas da Terapêutica. McGraw Hill, 11ª ed. FARMACOLOGIA - RANG, DALE & RITTER (4a e 5a ed) Português. FARMACOLOGIA - KATZUNG (9ª ed) Português. 12/05/2014 UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO 17
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