ICTERÍCIA

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ICTERÍCIA 
 
A icterícia é um dos problemas mais comuns no período neonatal e é secundária a níveis de bilirrubina indireta (BI) superiores a 1,5mg/dL ou de bilirrubina direta (BD) maior que 1,5mg/dL, desde que esta represente mais que 10% do valor de bilirrubina total (BT). Clinicamente se expressa como uma coloração amarelada da pele quando os níveis sanguíneo do pigmento excedem de 5 a 7 mg/dL. 
A bilirrubina é formada a partir do metabolismo do heme pigmento, resultante da remoção de hemácias envelhecidas (75%) e do catabolismo da mioglobina, proteínas e enzimas hepáticos. Esse pigmento sob ação da enzima heme oxigenase produz uma molécula de CO excretada pelos pulmões, uma molécula de biliverdina e uma molécula de ferro incorporada às reservas do organismo. A biliverdina por sua vez, já no sistema retículo-endotelial, sofre a ação da biliverdina redutase e se transforma em bilirrubina nativa (IXα Bilirrubina) que por sua vez se liga à albumina plasmática. O conjunto bilirrubina-albumina atinge o fígado, sendo que apenas a bilirrubina atravessa a membrana dos hepatócitos ligando-se a uma proteína denominada ligandina. No retículo endoplásmico liso do hepatócito a bilirrubina é conjugada com o ácido glicurônico pela ação da enzima UDP-glicuronil-transferase, em 2 passos, formando primeiro monoglicuronato, depois diglicuronato, que é a forma predominante. Esse processo deixa a bilirrubina, agora conjugada, hidrossolúvel, podendo ser excretada para os canalículos biliares. Através das vias biliares, atinge a luz intestinal e, sob a ação das bactérias da flora local, é transformada em urobilinogênio, o qual ou é reabsorvido e excretado pelas vias urinárias ou é transformado em estercobilinogênio e eliminado pelas fezes. Uma pequena parcela dos glucurônides de bilirrubina que atingem a luz intestinal pode ser hidrolisada pela β-glucuronidase e retorna à forma de bilirrubina nativa e ácido glucurônico. Essa bilirrubina, novamente não conjugada, atravessa a mucosa intestinal, retorna à circulação constituindo-se no chamado ciclo entero-hepático. Na prática, 98% dos RN apresentam níveis séricos de BI acima de 1mg/dL durante a primeira semana de vida, o que, na maioria das vezes, reflete a adaptação neonatal ao metabolismo da bilirrubina. É a chamada hiperbilirrubinemia fisiológica. 
 ICTERÍCIA FISIOLÓGICA OU PRÓPRIA DO RECÉM NASCIDO 
 Por ocasião da realização do Projeto Colaborativo Perinatal realizado pela Universidade John Hopkins, onde foram analisados 34.049 recém-nascidos com peso superior a 2.500 gramas entre 1955 e 1961, observou-se que 95% dessas crianças tiveram valores de bilirrubina total que não ultrapassava 12,9 mg/dl. Assim sendo, estes valores passaram a ser considerados como fisiológicos, presentes em cerca de 50% a 70% da população neonatal. Outro estudo realizado entre 1976 e 1980, em 2.297 recém-nascidos saudáveis, os valores de BT também não excediam a 13 mg/dL na maioria dos casos. É importante frisar que esses estudos foram realizados em RN com alimentação artificial, e não com leite materno. Os mecanismos responsáveis por esse aumento fisiológico da bilirrubina são: 
 aumento da massa de eritrócitos fetais com uma vida média de 45-90 dias, menor que a do adulto. Como o feto vive em um ambiente onde a pressão parcial de oxigênio para saturar seus eritrócitos é bastante baixa, ele consegue um transporte adequado desse gás, aumentando sua massa de eritrócitos. Assim ocorre um aumento de hemoglobina a ser transformada em biliverdina nos primeiros dias de vida. Com isso ocorre uma produção de bilirrubina a ser excretada, que chega a ser de 2-2,5 vezes maior que no adulto. 
baixa atividade das glucuronosil-transferases. Esse mecanismo é importante para que a bilirrubina produzida pelo feto não seja conjugada e assim seja excretada por meio da membrana dos tecidos placentários. Se a bilirrubina fosse conjugada ela seria hidrossolúvel, dificultando sua passagem via membranas placentárias
aumento da atividade da β-glucuronidase intestinal (em torno de 10 vezes os níveis do adulto), fazendo com que a porção de bilirrubina conjugada seja desconjugada no feto, reentrando na circulação e com acesso à placenta. 
 Assim, o aumento da pressão parcial de oxigênio na vida extrauterina, o que reduz a necessidade de grande volume de hemácias e faz com que a quantidade de bilirrubina produzida seja diminuída progressivamente; o rápido aumento da capacidade de glucuronidização hepática, uma redução de β-glucuronidase com a colonização intestinal e aumento do trânsito intestinal que diminui o contacto da β-glucuronidase com a bilirrubina conjugada, promovem gradualmente a normalização da excreção da bilirrubina formada. 
 HIPERBILIRRUBINEMIA INDIRETA NEONATAL 
 As causas de hiperbilirrubinemia indireta podem ser devidas à sobrecarga de bilirrubina ao hepatócito ou as decorrentes da conjugação hepática deficiente. 
SOBRECARGA DE BILIRRUBINA AO HEPATÓCITO 
Doenças hemolíticas: 
• Hereditárias 
Imunes: incompatibilidade Rh (antígeno D), ABO, antígenos irregulares (c, e, E, Kell, outros) 
Deficiências enzimáticas: deficiência de G-6-PD, piruvato-quinase, hexoquinase Distúrbios na membrana eritrocitária: esferocitose, eliptocitose Hemoglobinopatias: alfa-talassemia 
• Adquiridas: Infecções bacterianas (sepse, infecção urinária) ou virais 
Coleções sanguíneas extravasculares: 
Hemorragia intracraniana, pulmonar, gastrintestinal Cefalo-hematoma, hematomas, equimoses 
Policitemia: RN pequeno para a idade gestacional RN de mãe diabética Transfusão feto-fetal ou materno-fetal 
Circulação êntero-hepática aumentada de bilirrubina: Anomalias gastrintestinais, como obstrução, estenose hipertrófica do piloro Jejum oral ou baixa oferta enteral Icterícia por oferta inadequada de leite materno 
 DEFICIÊNCIA OU INIBIÇÃO DA CONJUGAÇÃO DE BILIRRUBINA 
Hipotiroidismo congênito 
Síndrome da icterícia pelo leite materno 
Síndrome de Gilbert 
Síndrome de Crigler Najjar tipos 1 e 2 
 
 
DIAGNÓSTICO 
 Do ponto de vista laboratorial para a elucidação diagnóstica devem-se obter: 
Bilirrubina total e frações indireta e direta 
Hemoglobina, hematócrito, morfologia de hemácias, reticulócitos e esferócitos 
Tipagem sanguínea da mãe e RN – sistemas ABO e Rh (antígeno D) 
Coombs direto no sangue de cordão ou do RN 
Pesquisa de anticorpos anti-D (Coombs indireto) se mãe Rh (D ou Du) negativo 
Pesquisa de anticorpos maternos para antígenos irregulares (anti-c, anti-e, anti-E, anti-Kell, outros) se mãe multigesta/transfusão sanguínea anterior e RN com Coombs direto positivo
Dosagem sanguínea quantitativa de glicose-6-fosfato desidrogenase 
Dosagem sanguínea de hormônio tireoidiano e TSH (teste do pezinho) 
 Em cerca de 50% dos casos o diagnóstico etiológico pode não ser bem estabelecido. De qualquer forma há necessidade de se tentar estabelecer o mais rapidamente possível o diagnóstico das doenças hemolíticas que determinam rápido aumento de bilirrubina e podem, se não tratadas adequadamente, colocar em risco a integridade do recém-nascido. De forma geral sempre que se observar icterícia com aparecimento antes de 24 horas de vida, ou história pregressa que sugira tal diagnóstico, devem-se realizar determinação de grupo sanguíneo, fator Rh, Coombs direto, contagem de reticulócitos e esfregaço de sangue periférico. Doenças como Síndrome de Gilbert e deficiência de G-6-PD necessitam de exames mais elaborados e que ainda não constam da rotina da maioria dos serviços de neonatologia. 
 AVALIAÇÃO DA ICTERÍCIA 
 A icterícia por hiperbilirrubinemia indireta apresenta progressão cefalocaudal. Uma das formas de se avaliar a icterícia é por meio das zonas de Kramer: 
Zona 1: icterícia somente na faceestá associada a valores de BI inferiores a 5mg/dL; 
Zona 2: icterícia desde a cabeça até a cicatriz umbilical corresponde a valores desde 5 até 12mg/dL. 
Zona 3: icterícia até os joelhos e cotovelos podem apresentar valores de 8 a 16mg/dL.
 Zona 4: icterícia empernas e braços corresponde a valores de 10 a18 mg/dL 
Zona 5; icterícia em planta de pés e palma das mãos apresentam valores acima de 15 mg/dL 
Essa ampla variabilidade de valores encontrada em cada zona demonstra que não existe boa concordância entre avaliação clínica da icterícia por médicos e/ou enfermeiros e valores de bilirrubina sérica. A visualização da icterícia depende, além da experiência do profissional, da pigmentação da pele do RN e da luminosidade, sendo subestimada em peles mais pigmentadas e em ambientes muito claros, e prejudicada em locais com pouca luz. Desta forma, a dosagem da bilirrubina pode ser necessária. A determinação adequada da bilirrubina sérica depende de instrumentos laboratoriais constantemente calibrados com soro humano enriquecido com bilirrubina não conjugada próxima a 25mg/dL. A disponibilidade de micrométodo permite fazer a análise com 50μL de sangue, em tubo capilar heparinizado. Com centrífuga de micro-hematócrito, separa-se o plasma (5 minutos), sendo feita a leitura do hematócrito e, a seguir, a medição da coloração do plasma em bilirrubinômetro, com determinação da BT. 
A avaliação da bilirrubina transcutânea é realizada, de preferência, na região esternal. Atualmente estão disponíveis equipamentos de fabricação americana (BiliCheck® – Respironics) e japonesa (JM-103 – Minolta/Hill-Rom Air-Shields). Esses instrumentos apresentam coeficiente elevado de correlação (0,91 a 0,93) com a BT sérica até valores de 13 a 15mg/dL em RN a termo e pré-termo, independentemente da coloração da pele. Entretanto, valores iguais ou maiores que 14mg/dL devem ser confirmados pela mensuração sérica de BT. 
 TRATAMENTO 
Exsanguineotransfusão: foi o primeiro tratamento proposto e que se mostrou eficiente no combate à hiperbilirrubinemia do neonato porque: 
- promove rápida redução dos níveis sanguineos de bilirrubina;
 - remove grande parte das hemácias ligadas a anticorpos e prestes a sofre hemólise;
 - substitui a albumina ligada a bilirrubina circulante do RN por albumina de adulto, passível de ligar-se à bilirrubina livre formada. 
 -repõe as hemácias removidas por outras livres da ação dos anticorpos maternos. 
A escolha do tipo de sangue para a exsanguineotransfusão depende da etiologia da icterícia. Para a doença hemolítica por incompatibilidade Rh, utiliza-se o tipo sanguíneo do RN, Rh (antígeno D e variante Du) negativo, ou tipo O Rh negativo. No caso de incompatibilidade ABO, as hemácias transfundidas podem ser as do tipo sanguíneo da mãe (O) e o plasma Rh compatível com o do RN ou hemácias tipo O com plasma AB Rh compatível. Quando a etiologia não for a hemólise por anticorpos, pode-se utilizar o tipo sanguíneo do RN. 			A exsanguineotransfusão deve ser realizada em ambiente asséptico, com o RN sob calor radiante, em monitorização contínua da temperatura e das frequências cardíaca e respiratória. As trocas devem ser lentas com duração preconizada de 60– 90 minutos, sem ultrapassar a velocidade de troca de 1 a 2mL/kg/min, e volume de troca recomendado de 160mL/kg (cerca de duas volemias). Ao final do procedimento, o RN deve ser mantido em fototerapia com infusão contínua de glicose (4–6mg/kg/min), gluconato de cálcio 10% (2mL/kg/dia) e sulfato de magnésio 10% (1mL/kg/dia). Devem ser monitorizados: glicemia, eletrólitos (Na, K, Ca e Mg), pH e HCO3, bilirrubinas, hemoglobina, leucograma, contagem plaquetária. A realização de exsanguineotransfusão acompanha-se de elevada morbidade, que inclui complicações metabólicas, hemodinâmicas, infecciosas, vasculares, hematológicas, além das reações pós-transfusional e enxertohospedeiro. Portanto, esse tipo de procedimento deve ser indicado com precisão e praticado exclusivamente por equipe habilitada em cuidados intensivos neonatais. 										Com os progressos havidos no emprego da fototerapia, a utilização da exsanguineotransfusão tem se tornado cada vez mais rara. Sua indicação se restringe aos casos onde a BT>25, após terem sido utilizadas as fototerapias de alta intensidade ou em casos suspeitos de encefalopatia bilirrubínica. 
Fototerapia: a ação da fototerapia sobre a bilirrubina ocorre por dois mecanismos: 
 1-Foto-oxidação: que transforma a bilirrubina em produtos de degradação incolores, não tóxicos e que são excretados na urina. Este processo tem papel pouco importante na redução dos níveis sanguíneos. 
2-Fotoisomerização: que transforma a bilirrubina em isômeros mais polares, hidrossolúveis, passíveis de serem excretados na bile sem a necessidade de glucuronização. Dois tipos de isômeros são formados: um configuracional, com vida média bastante longa e que, uma vez chegando à luz intestinal, reverte em grande parte à configuração anterior, perdesua hidrossolubilidade, atravessa a mucosa intestinal e reentra nacirculação; uma pequena fração é excretada, sendo pouco importante na queda dos níveis de bilirrubinemia; outro, estrutural, tem vida média bastante curta e, ao chegar ao intestino, é completamente eliminado, sendo o principal responsável pela redução dos níveis plasmáticos de bilirrubina17. 
 A eficácia da fototerapia é influenciada por três características: 
1) o comprimento de onda da energia emitida que deve estar na faixa entre 425 e 475 nm na qual a bilirrubina é absorvida. 
2) a irradiância, isto é, a energia emitida pela fonte. Sabe-se que, quanto maior, melhores os resultados em reduzir os valores de bilirrubina. 3) área irradiada, sendo que quanto maior a área irradiada, melhores serão os resultados.. 
 Atualmente, os equipamentos de fototerapia mais eficazes utilizam como fonte irradiante as lâmpadas fluorescentes que podem apresentar diferentes faixas de emissão. Apresentam a grande vantagem de irradiar áreas significativamente grandes de pele. A irradiância apresenta uma distribuição muito mais uniforme na área irradiada. As lâmpadas mais usadas são: as do tipo luz do dia, que apresentam irradiação numa ampla faixa do espectro, porém com valores entre 425 e 475 nm, muito próximos aos limites inferiores da efetividade; as azuis comuns com emissão semelhante às luz do dia, porém com emissão mais significativa na faixa de 425 a 475 nm; as azuis especiais são equipamentos de emissão quase que exclusiva na faixa desejada de 425 a 475 nm e com efetividade muito maior que as anteriores, e, finalmente, as lâmpadas verdes emitem em faixa não específica de absorção da bilirrubina e de eficácia não consensual. Esses equipamentos utilizam de forma convencional quatro a dez lâmpadas colocadas sobre o recém-nascido a uma distância de 15 a 50 cm. Eles apresentam uma irradiância espectral de baixa a média intensidade, na dependência da distância e do tipo de lâmpadas usadas. Em uma variante do convencional, as lâmpadas são colocadas sob um berço de acrílico, com ou sem a interposição de colchão. Este tipo de aparelho necessita refrigeração das lâmpadas e, como a distância das mesmas do dorso do neonato fica muito reduzida, a irradiância aumenta consideravelmente. Dependendo do tipo de lâmpada usada podemos obter irradiâncias desde média até alta. Finalmente, há os equipamentos de fototerapia dupla, total ou intensiva, que são constituidos por duas plataformas refrigeradas, com sete lâmpadas cada. Uma das plataformas é colocada superiormente e a outra próxima ao fundo do berço. O conjunto é dotado de cortinas de reflexão laterais. Equipados com lâmpadas azuis especiais, podem atingir valores extremamente elevados de irradiância, superiores a 60 µW/cm2/nm. Outra modalidade de fonte radiante é a constituída pelos diodos emissores de luz (leds). Recentemente desenvolvidos, os de nitrito de gálio apresentam emissão na faixa do azul, sendo sua faixa de emissão bastante estreita sem radiações residuais na faixa do ultravioleta e do infravermelho. Além de consumirem menos energia que as lâmpadas fluorescentes, têm durabilidade bastante maior. Já existe no mercado nacional aparelho utilizando leds de alta radiação cuja performance equivale à dos aparelhos convencionais usando oito lâmpadas azuisespeciais. Os equipamentos que utilizam lâmpadas halógenas estão em desuso pois apresentam irradiância média com valores muito mais baixos e a área irradiada é muito reduzida quando comparada com a das lâmpadas fluorescentes. 
 
Alguns cuidados são necessários durante o uso de fototerapia: 
- Verificar a temperatura corporal frequentemente, para detectar hipotermia ou hipertermia.
 - Verificar o peso diariamente. 
- Aumentar a oferta hídrica, pois a fototerapia pode provocar elevação da temperatura, da frequência respiratória e do fluxo sanguíneo na pele, com maior perda insensível de água. - Proteger os olhos com cobertura radiopaca. 
- Não utilizar ou suspender a fototerapia se os níveis de BD estiverem elevados ou se houver colestase, para evitar o aparecimento da síndrome do bebê bronzeado. 
- Cobrir a solução parenteral e o equipo com papel alumínio ou usar extensores impermeáveis à luz, pois a exposição de soluções de aminoácidos ou multivitamínicas ao comprimento de luz azul reduz suas quantidades. Adicionalmente, a solução de lipídeos é altamente susceptível à oxidação quando exposta à luz, originando hidroperóxidos de triglicérides citotóxicos. 
 
As indicações para fototerapia são: 
 
- Recém-nascido pré-termo < 34 semanas. Pela ausência de definição dos valores de bilirrubina total (BT) que podem ser lesivos para RN prematuros internados em unidades neonatais, introduz-se a fototerapia assim que houver expressão clínica de icterícia. Mantém-se a criança com fototerapia convencional com lâmpadas fluorescentes azuis especiais (Philips 20WT52 ou Westinghouse 20W/BB). Controle de BT diário. Se BT continuar ascendendo investigar hemólise e introduzir fototerapia de alta intensidade. Caso contrário, manter fototerapia por no mínimo 96 horas e propor suspensão quando a BT <10mg/dL. 
 - Ictericia nas primeiras 24 horas de vida Considerando que a primeira hipótese é de doença hemolítica do RN por incompatibilidade sanguínea (Rh, ABO, grupos raros) e deficiência de G6PD, níveis de BT maiores ou iguais a 8 mg/dL (valor do percentil 95 para 24 horas em uma curva de referência para RN a termo e próximo do termo normais) indicam o tratamento, enquanto é completada a investigação para doença hemolítica. Outra opção é aguardar 6-8 horas e repetir dosagem de BT, se houver aumento maior que 0,2 mg/dL/hora indicar fototerapia. Esta segunda opção depende das facilidades locais para rápida obtenção de nova dosagem de BT e da disponibilidade de fototerapias de alta intensidade. Considerando o risco de doença hemolítica indicar a fototerapia dupla com 14 lâmpadas fluorescentes azuis especiais (Philips 20WT52 ou Westinghouse 20W/BB) ou aparelhos de fototerapia com superleds acoplados à fototerapias com luz azul especial. Estes sistemas devem apresentar irradiância de pelo menos 30 µW/cm2/nm, caracterizando fototerapias de alta intensidade. Controlar BT após 6 horas de início da fototerapia. A suspensão do tratamento deve levar em consideração 3 aspectos: nível de BT <10 mg/dL associado ao tempo de vida do RN de menor probabilidade de rebote importante (pelo menos após o 3º-4º dia no RN a termo e 5º-6º no RN prematuro) e ausência ou presença de doença hemolítica. Na indicação precoce de fototerapia é obrigatória a avaliação do rebote da BT 24 horas após suspensão da terapêutica, sobretudo quando se confirmar a presença de doença hemolítica e nos RN prematuros. 
- RN com idade gestacional > 34 semanas e icterícia após 24 horas de vida A Academia Americana de Pediatria utiliza fototerapia com valores de BT que variam com o tempo de vida e com a presença de fatores de risco para impregnação de sistema nervoso central (ver Figura). Indica-se fototerapia de alta intensidade. Realizar controle de BT 6 horas após o início da fototerapia e, se níveis claramente decrescentes, controlar a BT a cada 12 ou 24 horas. Manter em fototerapia por pelo menos 24 horas e suspender quando BT < 10 mg/dL . Após 24 horas de suspensão da fototerapia pode-se colher BT para avaliar possível rebote (menos frequente que nas indicações precoces de fototerapia).