Resumo de Farmacologia (P1)

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Introdução 
Farmacologia pode ser definida como a ciência que estuda a ação das substâncias químicas em um organismo vivo.
Droga: refere-se a qualquer substância química que age sobre o organismo vivo produzindo alterações maléficas ou benéficas.
Medicamento: é qualquer substância química empregada em organismo vivo capaz de provocar alterações benéficas.
Fármaco: designa uma substância química conhecida e de estrutura química definida dotada de propriedades farmacológicas.
Remédio: tudo que cura, alivia ou evita uma enfermidade. Este termo abrange não só agentes químicos (remédios) como também agentes físicos (ducha, massagens, etc...).
Nutracêutico: refere-se a todo produto nutricional que se alega ter valor terapêutico.
Farmacodinâmica: estudo o mecanismo de ação dos medicamentos;
Farmacocinética: estuda o caminho percorrido pelo medicamento no organismo;
Farmacognosia: trata-se da obtenção, identificação e isolamento dos princípios ativos;
Farmacotécnica: estudo o preparo, a purificação e a conservação dos medicamentos;
Imunofarmacologia: fármacos associados ao transplantes e órgãos.
Posologia: estudo das dosagens dos medicamentos com fins terapêuticos.
Dose: refere-se a quantidade do medicamento para promover a resposta terapêutica.
Dosagem: além da dose inclui a frequência de administração e a duração do tratamento.
Mecanismo de ação e relação dose-resposta
Além de estudar o mecanismo e ação dos medicamentos, a farmacodinâmica também realiza o estudo quantitativo, isto é a relação dose-resposta dos efeitos biológicos e terapêuticos dos medicamentos. Isto é importante para o entendimento dos efeitos farmacológicos adversos causados pelos medicamentos e fornecem informações adequadas sobre a forma mais adequada de tratar as intoxicações causadas por estes agentes.
Considerando o mecanismo de ação, os medicamentos podem ser divididos em 2 grandes grupos distintos: os estruturalmente inespecíficos e os estruturalmente específicos.
Os medicamentos estruturalmente inespecíficos são aqueles cujo o efeito farmacológico não decorre diretamente da estrutura química da molécula agindo em um determinado receptor, mas sim provocando alterações nas propriedades físico-químicas acarretando mudanças em mecanismos importantes das funções celulares e levando a desorganização de uma série de processos metabólicos. Os anestésicos gerais inalatórios, radiação e desinfetantes são exemplos característicos deste grupo.
Os medicamentos estruturalmente específicos são aqueles cuja ação biológica decorre essencialmente de sua estrutura química. Eles se ligam a receptores formando um complexo que leva a uma determinada alteração na função celular. Os medicamentos deste grupo apresentam certas características estruturais em comum, sendo elas fundamentais; pequenas variações nestas estruturas químicas podem resultar em alterações substanciais na atividade farmacológica. Além disso, a ação farmacológica destes medicamentos ocorre com concentrações menores do que as necessárias pelos estruturalmente inespecíficos.
Receptores:
O termo receptor foi criado para indicar um componente do organismo com o qual o agente químico presumivelmente interagia.
Os medicamentos possuem 3 características importantes:
Alta potência: maior efeito farmacológico em menor concentração;
Especificidade química: isômeros ópticos apresentando diferentes ações farmacológicas;
Especificidade biológica: ex: a epinefrina exerce um efeito acentuado sobre o músculo cardíaco, porém apresenta fraca ação sobre o músculo estriado.
O alvo de ligação de um medicamento no organismo animal são macromoléculas proteicas com a função de: enzimas, moléculas transportadoras, canais iônicos, receptores de neurotransmissores e ácidos nucleicos. A ligação dos medicamentos aos receptores envolve todos os tipos de interação química conhecidos, como, iônicas polares, pontes de hidrogênio, ligações covalentes, entre outras. Dependo do tipo de ligação entre o medicamento e o receptor, a duração do efeito poderá ser rápida ou prolongada. As ligações covalentes, por exemplo, são muito difíceis de se desfazerem, portanto esta será irreversível (organofosforado-enzima acetilcolinesterase).
Vários medicamentos exercem seu efeito por meio da interação com enzimas, atuando principalmente como inibidores destas. Um medicamento também pode sofrer alterações em sua estrutura química provocado pela interação com determinadas enzimas, transformando-se em um produto anormal que acarreta a desorganização de determinada via metabólica. Ex: metil-DOPA.
Alguns medicamentos exercem sua função interferindo com proteínas transportadoras, responsáveis por carrear algumas substâncias para dentro das células, como, glicose aminoácidos, íons e neurotransmissores. Estas proteínas transportadoras tem contém locais de reconhecimento que as torna específicas para identificar e transportar moléculas. Estes locais de captação são alvo da ação de alguns medicamentos, cuja a função é bloquear o sistema de transporte. Ex: cocaína, reserpina e glicosídeos cardíacos.
Os receptores celulares são receptores de substâncias endógenas como hormônios, neurotransmissores e autacoides. Sua função está ligada à transmissão de uma mensagem, de forma direta ou indireta, funcionando como integradores de informações extracelulares.
Relação dose-resposta:
Para a grande maioria das substâncias com efeito farmacológico, a intensidade do efeito produzido geralmente depende da quantidade administrada, esta relação é expressada pela curva de dose-resposta.
Segundo as teorias de Clark e Gaddun, a resposta farmacológica é diretamente proporcional ao número de receptores com os quais este agente efetivamente interage e que o efeito máximo é alcançado quando todos os receptores estão ocupados.
O termo agonista indica que uma determinada substância, ao ligar-se ao receptor, ativa-o acarretando efeito farmacológico. Em oposição, o termo antagonismo refere-se a uma substância que, ao combinar-se com o receptor não o ativa.
Potência: quanto menor a concentração ou dose do medicamento necessário para desencadear determinado efeito, mais potente é o medicamento. A potência in vivo sofre influência dos parâmetros farmacocinéticos como absorção, distribuição, biotransformação e excreção do medicamento, e parâmetros farmacodinâmicos, como a capacidade inerente de um medicamento de combinar-se com seus receptivos receptores. In vitro, as influências se restringem à capacidade do medicamento de se combinar com seus respectivos receptores. Medicamento com potência muito baixa apresentam como desvantagem a necessidade de doses elevadas. Por outro lado, medicamentos extremamente potentes devem ser manipulados com extremo cuidado, podendo acarretar intoxicações.
Eficácia máxima: determinada por propriedades inerentes à ligação medicamento-receptor e ilustrados como um platô na curva dose-resposta. Na prática os fatores que que limitam a eficácia de um medicamento são normalmente o aparecimento de efeitos colaterais. Na maioria das vezes, não há correlação entre eficácia e potência, sendo parâmetros independentes um do outro.
Inclinação: reflete o mecanismo de ação de um agente terapêutico, bem como sua ligação com o receptor. Grande inclinações da curva indicam que pequenas variações na dose levam a grandes variações na intensidade do efeito.
Efeitos anormais aos medicamentos:
Hiper-reativo: indivíduos que apresentam respostas a dose baixas de determinado medicamento que não causa efeito na grande maioria da população;
Hiporreativo: identifica indivíduos que necessitam de doses maiores do que as normalmente utilizada pela população para desencadear o efeito;
Tolerância: resulta de uma prévia exposição ao medicamento, o qual causa reações farmacocinéticas e/ou farmacodinâmica, promovendo, com o decorrer do tempo, uma resposta farmacológica menor.
Taquifilaxia ou dessensibilização: utilizadas para descrever hiporreatividade que se desenvolve em alguns minutos e não em vários dias ou semanas, como atolerância;
Idiossincrasias ou efeito incomum: representam o aparecimento de um efeito não esperado após uso de um medicamento e que ocorre em uma pequena porcentagem dos indivíduos;
Hipersensibilidade: este termo se restringe apenas aos fenômenos causados pelas reações alérgicas.
Interação medicamentosa:
As interações dos medicamentos podem levar ao aumento ou diminuição dos efeitos dos mesmos.
Sinergismo é o efeito de dois medicamentos ocorrendo na mesma direção, podendo ser:
Sinergismo por adição: o efeito combinado de 2 medicamentos é igual a soma dos efeitos isolados de cada um deles;
Sinergismo por potencialização: o efeito combinado de 2 medicamentos é maior que a soma dos efeitos isolados. Neste caso, uma das substâncias potencializa a outra por interferir na sua biotransformação, distribuição ou excreção.
Antagonismo é quando a interação de 2 medicamentos leva a diminuição ou anulação completa dos efeitos de um deles. O antagonismo farmacológico é quando há uma competição do agonista e do antagonista pelo mesmo receptor, e o antagonista impede ou dificulta a formação do complexo agonista-receptor. Os efeitos farmacológicos podem ser divididos em:
A.F. Competitivo: neste tipo, o antagonista compete com o agonista pelos mesmos locais receptores, formando com o mesmo um complexo inativo. Desta forma, é respeitada a lei da ação das massas, isto é, aumentando-se a quantidade de agonista, na presença de um antagonista, o primeiro desloca o segundo do receptor;
A.F. Parcial reversível: ambos os medicamentos são agonistas, porém com diferentes atividade intrínsecas. Portanto, o agonista menos eficaz nesta situação experimental atua como antagonista parcial do agonista principal;
A.F. Irreversível: ocorre quando o antagonista se dissocia muito lentamente ou não se dissocia, dos receptores. Portanto, mesmo aumentando a concentração do agonista, não é possível alcançar o efeito máximo.
O antagonismo fisiológico ocorre quando os 2 agonistas interagem em sistemas de receptores independentes, porém produzindo efeitos opostos que se anulam. Ex: A norepinefrina é potente em elevar a pressão arterial, enquanto a histamina, é potente em reduzir a pressão arterial, assim, as 2 atuam como antagonista fisiológicos, um vez que estas agem sobre os sistemas fisiológicos independentes para produzir ações que se equilibram.
No antagonismo químico, as 2 substâncias não reagem com os receptores do organismo, mas sim reagem quimicamente, em solução, entre si se antagonizando.
Farmacocinética
A farmacocinética é o estudo do movimento de uma substância química, em particular de um medicamento, no interior de um organismo vivo, ou seja, é o estudo dos processos de absorção, distribuição, biotransformação e excreção.
Absorção 
É uma série de processos pelos quais uma substância externa penetra em um ser vivo sem causar lesão traumática, chegando até o sangue.
Membranas celulares
A membranas celulares são formadas por uma dupla camada de lipídios, tendo como característica a impermeabilidade à maioria das moléculas polares e aos íons, sendo permeável às moléculas não polares, por se dissolverem em gordura, atravessando a membrana por difusão simples. Desta forma, medicamento lipossolúveis são facilmente absorvidos, enquanto aqueles com características hidrossolúveis precisam de processos especiais para atravessar a membrana.
Na maioria das vezes a absorção se dá por processos passivos. No entanto alguns medicamentos são absorvidos por processos ativos. A membrana biológica funciona como uma estrutura inerte e porosa, que as moléculas do medicamento transpõem por simples difusão, onde as moléculas vão a favor do seu gradiente de concentração, este processo ocorre apenas com molécula apolares e que apresentam peso molecular compatível com a dupla camada lipídica. Pode ocorrer também o processo de filtração, onde há transferência de substâncias muito pequenas através dos canais de membrana.
As substâncias também podem atravessar a membrana mediados por um carreador, através de uma difusão facilitada e transporte ativo. Na difusão facilitada não há gasto de energia, pois o substrato se move a favor do seu gradiente de concentração, e velocidade de difusão é maior do que na difusão simples. Já no transporte ativo, a substância é movida contra o seu gradiente e concentração, necessitando de gasto de energia através da hidrólise do ATP.
Outro meio das substâncias passarem para o meio intracelular é através da pinocitose e da fagocitose, que são processos de absorção no qual a membrana celular se invagina em torno de uma macromolécula ou de várias pequenas moléculas e as engloba junto com gotículas do meio extracelular, posteriormente, formam-se vesículas intracelulares que se destacam da membrana, sendo a fagocitose a absorção de partículas sólidas e a pinocitose a absorção de partículas líquidas.
Barreiras tissulares corporais:
Mucosa gastrointestinal: é revestido por células epiteliais muito unidas umas às outras, com bloqueio completo dos espaços intercelulares, forçando as substâncias químicas a se difundirem somente através das membranas celulares.
Barreiras epiteliais de pele, córnea e bexiga: são barreiras muito unidas, e a única forma de penetração é a via celular, por difusão, exclusivamente para substâncias químicas apolares.
Barreira hematoencefálica: formada basicamente por paredes continuas dos capilares, com poucas vesículas de pinocitose, associadas as células endoteliais, unidas por extensas junções íntimas e pequenas expansões das células de glia. Esta barreira impede que substâncias polares ou de peso molecular elevado penetre no SNC.
Barreira hematotesticular: as células de Sertoli funcionam como uma barreira que separa a lâmina germinativa basal do lúmen do túbulo seminífero no interior do testículo, apresentando junções intimas entre elas, sendo pouco permeável a proteínas, e a testosterona é incapaz de deixar o lúmen do túbulo, cumprindo sua função neste local. Ela também impede que o sistema imune entre em contato com proteínas constituintes dos espermatozoides. Desta forma, só penetram no interior destas estruturas substâncias pouco polares com capacidade de atravessar as membranas celulares por difusão ou transporte ativo.
Barreira placentária:
Na placenta epiteliocorial, encontrada em ruminantes, suínos e equinos, o epitélio coriônico e o epitélio mucoso uterino encontram-se dispostos lado a lado. Neste tipo de placenta há camadas tissulares suficientemente espessas para impedir a passagem de anticorpos maternos para o feto.
Na placenta endoteliocorial, encontrada em carnívoros, a penetração dos vilos na mucosa uterina ocorre juntamente com uma dissolução ampla de tecido; assim, o epitélio coriônico se coloca junta às paredes vasculares da mucosa uterina.
Na placenta hemocorial, encontrada em primatas e roedores, ocorre maior destruição tissular da mucosa uterina quando há penetração do vilos coriônicos. Assim, são abertos vasos da mucosa uterina, de tal forma que o epitélio coriônico mergulha em lacunas de sangue.
Tanto nas placentas do tipo hemocorial quanto endoteliocorial, as substâncias químicas de baixo peso molecular e lipossolúveis, atravessam as camadas celulares que separam o feto da mãe por simples difusão, podendo também fazer uso da difusão facilitada, transporte ativo ou pinocitose. De modo geral, qualquer medicamento com alto grau de lipossolubilidade tem a capacidade de atravessar as barreiras placentárias e causar efeito no feto, porém sensibilidade do feto ao medicamento pode ser bastante diferente daquela encontrada na mãe, sendo, em geral, mais sensíveis, e uma dose que não apresentaria toxicidade a mãe pode ser letal para o feto.
Vias de administração de medicamentos:
Vias digestivas: 
Para que um medicamento seja absorvido e passe pela circulação sistêmica, é necessário que ele seja liberado da sua forma farmacêutica, isto é, que ocorra a dissolução do mesmo. São vias digestivas: oral, sublingual, real e ruminal.
O intestino delgado é o principallocal de absorção de todos os medicamentos administrados por via oral, por apresentar uma extensa área com rica vascularização.
Em relação a cavidade bucal, a absorção é facilitada pela existência do epitélio estratificado pavimentoso não queratinizado, e rica vascularização; a absorção é muito rápida principalmente na zona sublingual. Uma grande vantagem da absorção na cavidade bucal, é que a circulação venosa desemboca na veia jugular e, desta maneira, os medicamentos absorvidos neste local não passam pelo fígado, o que poderia inativa-los devido ao efeito de primeira passagem. Ainda, deve-se considerar que muitos medicamentos podem ser inativados pelo conteúdo gástrico e a absorção na cavidade bucal evita tal efeito.
O esôfago é revestido pelo epitélio cornificado, que promove uma barreira que dificulta a absorção de substâncias.
No estômago, embora o revestimento da mucosa estomacal seja simples, sem queratina, o permite a absorção intensa de medicamentos neste local, em monogástricos deve-se considerar a presença de muco, que pode comprometer a absorção de medicamentos. Em animais poligástricos, o rúmen, na maioria das vezes impede o uso da via oral, pois seu volume funciona como um compartimento diluidor alterando a velocidade de diluição de determinados medicamentos. Além disso, o pH do rúmen varia entre 5,5 e 6,5, podendo reter medicamentos de caráter básico. A microbiota também pode inativar medicamentos por meio de transformações metabólicas de natureza hidrolítica ou redutora.
Em carnívoros e onívoros, a velocidade de esvaziamento gástrico representa o fator fisiológico mais importante no controle da velocidade de absorção de medicamento, pois é o intestino delgado o principal local de absorção.
O efeito de primeira passagem refere-se à passagem de substâncias químicas absorvida no sistema gastrointestinal pelo fígado através da veia porta, na qual é biotransformada, para posteriormente poder alcançar o resto do organismo. Em geral, este efeito é inconveniente pois é necessária uma dose maior quando o medicamento é administrado por via oral. Este efeito ocorre em todos os animais, no entanto, os herbívoros apresentam maior capacidade de biotransformação de substâncias químicas, assim, os efeitos de primeira passagem neles são maiores do que em onívoros e carnívoros.
A complexa microbiota presente no rúmen e reticulo de ruminantes, ou no ceco-cólon de equídeos, ocasiona na biotransformação de medicamentos, antes mesmo deles serem absorvidos, contribuindo também, significativamente, com a quantidade de medicamento que é absorvida. Vale lembrar que a utilização de alguns medicamentos, como, por exemplo, alguns antimicrobianos, podem causar a morte de parte dessa microbiota, causando um desequilíbrio, permitindo o desenvolvimento de microrganismos, algumas vezes, patogênicos.
Via oral:
Bem mais segura do que por vias parenterais e evita que haja irritação tissular no local de injeção.
Via retal:
Essa via tem como desvantagens absorção irregular e incompleta e irritação da mucosa retal, sendo de utilização restrita em medicina veterinária.
Administração parenteral
As mais usuais são a intravenosa, intramuscular, e subcutânea. Em animais de produção quando da escolha da via de administração, deve-se atentar para o propósito da administração, latência de tempo entra a administração e o aparecimento do efeito desejado, bem como o período de carência e o custo de tratamento. A possibilidade do uso de um medicamento por via parenteral em uma determinada espécie animal depende também da formulação farmacêutica. O volume administrado e a vascularização sanguínea no local de administração também podem interferir na taxa de absorção do medicamento.
Via intravenosa:
Tem como vantagens a obtenção rápida de efeitos farmacológicos, a possibilidade de administração de grandes volumes, em infusão lenta, e de substâncias irritantes, devidamente diluídas, e ainda possibilita melhor controle de dose administrada. Tem como desvantagens riscos de embolias, infecções por contaminação, sendo imprópria para administração de substâncias oleosas ou insolúveis.
Via intramuscular:
Esta via oferece a conveniência de ser de fácil emprego e pela considerável quantidade de preparações parenterais produzidas com formulação de longa duração. A vantagem é a absorção relativamente rápida, sendo adequada para administração de volumes moderados e de veículos aquosos. Suas desvantagens são a dor e o aparecimento de lesões musculares por processos inflamatórios. O local de administração intramuscular pode afetar sobremaneira a concentração plasmática e, consequentemente, a biodisponibilidade. Essa variação se deve as diferenças regionais no fluxo sanguíneo no músculo esquelético e a área de superfície de absorção. Outra desvantagem dessa via é a deposição errática do medicamento no tecido adiposo ou planos faciais intermusculares e a produção de dano tissular com persistência do medicamento no local de injeção.
Via subcutânea:
É apropriada para administração de medicamentos que necessitam ser absorvidos lentamente e continuamente; é bastante utilizada em cães e gatos. É necessário que o pH e a osmolaridade do medicamento a ser aplicado seja próximo aqueles presentes no tecido, para evitar aparecimento de escaras ou lesões no local de administração. Os medicamentos são absorvidos por difusão, atravessando grandes poros e fenestrações entre as células endoteliais, até chegar aos capilares venosos ou vasos linfáticos. Uma maneira de prolongar o efeito de um medicamento aplicado por essa via, é emprega-lo sob uma forma relativamente insolúvel, de liberação lenta. Esta via tem como vantagem a absorção constante para soluções e lenta para suspensões e pellets; tem como desvantagem a facilidade de produzir sensibilização e, ainda, dor e necrose na utilização de substâncias irritantes.
Outras vias:
Intradermal: usada para o diagnóstico, como por ex a tuberculina, e para identificação de alergênicos;
Intraperitoneal: usada quando é necessário a aplicação de grandes volumes de solução, além disto também é utilizada para aplicação de medicamentos em animais de laboratório;
Intracárdica: utilizada eventualmente para eutanásia em animais de laboratório;
Intratecal: envolve a penetração de membranas que envolvem o SNC. Tem utilização restrita para diagnóstico radiológico;
Epidural: utilizada em cirurgias abdominais em grandes animais;
Intra-articular: utilizada quando se necessita de efeito anti-inflamatório localizado em uma determinada articulação.
Vias transmucosas ou tópicas:
São utilizadas normalmente para obtenção de efeitos terapêuticos não sistêmicos, isto é, localizados. É uma via bastante segura, porém pode haver intoxicação. Outro fator a ser levado em consideração, é a existência de lesões na pele, onde o medicamento foi aplicado, podendo acarretar em lesão cutânea, absorção de quantidades consideráveis do princípio ativo, levando a efeitos sistêmicos indesejáveis. Quando aplicados sobre a pele, as formulações farmacêuticas de uso transdérmico liberam o medicamento continuamente, em uma velocidade que fornece a concentração plasmática desejável para uma duração específica.
Aplicação tipo pour-ou ou spot-on
Utilizada principalmente para o controle de ectoparasitas em pequenos e grandes animais. O medicamento é aplicado sobre o dorso (pour-ou) ou cernelha (spot-on) do animal. São aplicadas substâncias lipossolúveis que se difundem pela camada gordurosa existente sobre a epiderme, agindo em toda a superfície corpórea.
Via inalatória:
Pode ser utilizada quando o agente terapêutico é um gás, sendo restrita, em medicina veterinária, a anestesia inalatória. Uma das principais características farmacológicas desses anestésicos é a sua potência.
Biodisponibilidade de medicamentos
A biodisponibilidade mede a quantidade de um medicamento, contido em determinada forma farmacêutica, que ao ser administrado a um organismo vivo atinge a circulação sanguínea de forma inalterada. Biofase é a quantidade de medicamentoque atinge não só a circulação sanguínea como também o local de ação.
Os dados de biodisponibilidade são utilizados para determinar:
A quantidade de um medicamento absorvido a partir de uma determinada forma farmacêutica;
A velocidade de absorção;
A permanência do medicamento nos líquidos do organismo e sua correlação com as respostas farmacológicas e/ou tóxicas.
Esta informação tem importância para determinação da posologia de um medicamento e sua forma farmacêutica. Também tem grande importância para adequação da dose utilizada em pacientes portadores de insuficiência renal ou hepática. 
A aplicação do conhecimento de biodisponibilidade em estudos comparativos de duas ou mais formulações diferentes, contendo o mesmo princípio ativo, administrado na mesma dose, pela mesma via e na mesma espécie animal, é denominado bioequivalência. Estes estudos são utilizados para avaliação entre especialidades farmacêuticas com o mesmo princípio ativo, porém de fabricantes diferentes (medicamentos genéricos).
Entre as várias espécies animais, existem diferenças na biodisponibilidade de um medicamento e elas são marcantes quando são comparadas espécies monogástricas e poligástricas.
Distribuição de medicamentos
Após sua absorção, um medicamento pode ficar sob a forma livre no sangue, ligar-se a proteínas plasmáticas ou, ser sequestrado para depósitos no organismo. É importante lembrar que apenas medicamentos na forma livre são distribuídos para os tecidos. Sendo a distribuição, o fenômeno em que um medicamento, no sangue, sai deste compartimento e vai para seu local de ação. 
A velocidade com que a concentração de um determinado medicamento na forma livre demora para se equilibrar entre o plasma e o líquido dos demais compartimentos depende basicamente do grau de vascularização de um determinado tecido. Este equilíbrio ocorre rapidamente em órgãos bem perfundidos como coração, fígado, rins e cérebro, denominados órgãos de compartimento central, quando comparados com pele, ossos ou depósitos de gordura, denominados de compartimento periférico.
As diferenças nas concentrações em tecidos distintos podem ser explicadas por afinidades diversas dos medicamentos pelos vários tecidos ou pela presença de transporte especializado.
O equilíbrio da distribuição entre os vários compartimentos depende: da capacidade de um medicamento atravessar barreiras teciduais de cada compartimento.
Ligação a proteínas plasmáticas
Uma quantidade significativa de medicamento absorvido por um organismo tende a ligar-se de forma reversível às proteínas plasmáticas. Porém, somente a fração livre tem a capacidade de deixar o plasma para alcançar seu local de ação. Entre a fração ligada a proteínas e a ligação livre, existe um equilíbrio dinâmico. Quando a fração livre abandona a circulação, uma nova porção do medicamento ligado se libera das proteínas, refazendo o equilíbrio. Desta forma, conclui-se, que a ligação com proteínas funciona como um reservatório circulante do medicamento potencialmente ativo. Mudanças nos níveis de proteínas plasmáticas, como hipoproteinemias, causa o aumento da toxicidade de medicamentos que apresentam alta afinidade a essas proteínas. Ex: cães com hipoproteínuria não devem ser tratados com anti-helmíntico, podendo causar uma superdosagem do medicamento, matando grande quantidade de helmintos, causando êmbolos nos vasos.
A administração concomitante de dois medicamentos com alta porcentagem de ligação plasmática pode ocasionar um aumento da atividade ou toxicidade de um deles. Uma vez que, os dois medicamentos vã competir pelos mesmos sítios de ligação das proteínas, havendo o deslocamento de um deles para forma livre, responsável pelos efeitos farmacológicos e/ou tóxicos. Ex: anti-inflamatórios e anticoagulantes orais, conjuntamente, leva a um aumento significativo no tempo de coagulação.
A albumina plasmática é a mais importante proteína plasmática envolvida na ligação com medicamentos apesar de não ser a única, há também a beta globulina e a glicoproteína ácida; parece haver preferência de medicamentos básicos pela beta globulina e glicoproteína, e medicamentos ácidos pela albumina. Vale lembrar, que comparativamente aos mamíferos, as aves apresentam menor concentração de albumina plasmática.
Uma porcentagem de ligação de um medicamento a proteínas plasmáticas acima de 80% restringe sua distribuição extra vascular e pode retardar ou facilitar sua eliminação, dependo dos processos envolvidos.
Acumulação e estoque de medicamentos nos diversos compartimentos
Certo medicamento, por características intrínsecas, tem maior afinidade por determinadas estruturas orgânicas, tanto que isto pode ser utilizado terapeuticamente. Porém, na maioria das vezes, os medicamentos se acumulam de maneira inadequada, causando alterações indesejáveis. Os conhecimentos sobre acumulação e estoque de medicamentos no organismo são importantes para o cálculo da dose necessária para se obter a concentração de medicamento livre, suficiente para causar o efeito terapêutico desejado, e não os efeitos adversos. Essas informações têm importância principalmente quando há utilização de doses repetidas.
 Meia vida de eliminação
É definida como o tempo necessário para que a concentração plasmática de um determinado agente terapêutico se reduza a metade. O cálculo da meia-vida é feito a partir de uma única dose de um medicamento injetado por via IV e, com o decorrer do tempo., tomam-se medidas seguidas da concentração sanguínea desta substância.
 A meia-vida de eliminação é importante para estimar:
A duração de ação após uma única dose (> meia-vida = > tempo de ação);
O tempo necessário para a eliminação plasmática do medicamento (5-4 meia-vidas);
A frequência da dose;
O tempo necessário para alcançar o equilíbrio dinâmico: calculado em medicamentos de administração prolongada, onde a quantidade de medicamento eliminado tem que ser igual a quantidade de medicamento administrado, indicando que a concentração plasmática está em equilíbrio dinâmico;
Biotransformação de medicamentos
A biotransformação consiste na transformação química de medicamentos ou agentes tóxicos, no organismo vivo, visando favorecer a sua eliminação. Este processo permite a formação de metabólitos que são habitualmente mais polares e menos lipossolúveis do que a molécula original, além de, resultar na inativação farmacológica da substância.
Os animais terrestres desenvolveram mecanismos enzimáticos localizados no fígado responsáveis pela biotransformação de compostos lipossolúveis. Toda substância química absorvida pelo sistema gastrointestinal vai obrigatoriamente até o fígado através da veia porta, no qual é biotransformada, para posteriormente alcançar o restante do organismo. Nos processos de biotransformação de medicamentos há 2 etapas, as reações de fase I e de fase II.
Reações de fase I
O citocromo P-450 é o componente primordial para a biotransformação de substâncias químicas. As reações de fase I acontecem no sistema microssomal hepático no interior do retículo endoplasmático liso. Estas reações em geral convertem o medicamento original em metabólitos mais polares por oxidação, redução ou hidrólise, os metabólitos resultantes podem ser mais ativos do que a molécula original (pro fármacos ou pro-medicamento), menos ativos ou inativos.
Reações do tipo II
Essas reações também podem ser denominadas de rações sintéticas ou de conjugação, e envolvem o acoplamento entre o medicamento ou seu metabólito a um substrato endógeno, como ácido glicurônico, radicais sulfatos, acetatos ou aminoácidos.
Os produtos das oxidações originados da fase I podem, na fase II, sofrer reações mais profundas que inativam os medicamentos quando estes ainda apresentam atividade farmacológica, levando frequentemente a um aumento na sua hidrossolubilidade.
Excreção de medicamentos
Basicamente, um medicamento pode ser excretado após biotransformação ou mesmo na sua forma inalterada. Os três principais órgãos responsáveis pela excreção são: rins, nos quais são eliminadosos medicamentos hidrossolúveis; o fígado, onde os medicamentos são excretados, após biotransformação, pela bile; e os pulmões, responsáveis pela excreção de medicamentos voláteis. Pequenas quantidades de medicamentos também podem ser eliminados pela saliva ou suor, e em animais de produção, pelo leite e pelo ovo.
Excreção renal
Constitui o principal processo de eliminação de medicamentos, principalmente os polares ou pouco lipossolúveis em pH fisiológico. Alguns fatores podem interferir na excreção renal, como por exemplo, alta ligação com proteínas plasmáticas, que impossibilita ao medicamento ligado atravessar os poros das membranas do glomérulo. Alguns medicamentos com capacidade de penetrar no líquido tubular, via filtração glomerular e excreção tubular proximal, podem apresentar também uma baixa taxa de excreção renal, devido a reabsorção que eles sofreram na porção distal do néfron. Medicamentos com características de ácidos orgânicos fraco (pK=3), quando dissolvidos em pH ácido da urina, de cães ou gatos, encontram-se em maior proporção na forma molecular, e são facilmente reabsorvidos por difusão passiva, de volta para o interior do organismo. Este fato fornece a base para tratamentos e intoxicações de animais que sofreram ingestão excessiva de medicamentos, pois é pela alcalinização da urina que ocorre o aumento da excreção de ácidos fracos, e é por meio da acidificação da urina, que se excreta medicamentos de caráter básico. Carnívoros, normalmente, apresentam pH urinário ácido, já nos herbívoros o pH urinário tende a ser alcalino, porém, cabe ressaltar, que em qualquer espécie animal o pH urinário poderá oscilar fora do proposto de acordo com os hábitos alimentares do animal.
A administração simultânea de dois medicamentos que sirvam de substrato para o mesmo processo de excreção mediada por transportador tende a prejudicar a excreção de um deles.
A eliminação de um medicamento pode ser expressa pela depuração renal, que é definida como o volume de plasma que contém a quantidade de substância que é removida pelo rim por unidade de tempo. A depuração renal varia acentuadamente para diferentes medicamentos e é fundamental para determinação da dosagem. Essa depuração é o resultado de 3 processos: 
Filtração glomerular;
Secreção ativa nos túbulos proximais: esses túbulos contêm pelos menos 2 tipos de transportes ativos, um para ácidos fracos e um para bases fracas, permitindo que haja competição para a excreção;
Reabsorção passiva da urina para o sangue ao longo de todo o túbulo renal: a depuração varia de acordo com a concentração do medicamento no filtrado, bem como com o pH urinário.
Excreção biliar
Alguns medicamentos e seus respectivos metabólitos são eliminados por via hepática por intermédio da bile. Vários fatore determinam a excreção biliar, como o peso molecular e a polaridade de moléculas do medicamento a ser eliminado, sendo o principal o tamanho da molécula. Estudos mostram que há uma correlação positiva entre o aumento do peso molecular e a excreção preferencial biliar. A excreção urinária é preferencialmente para a eliminação de quase todos os medicamentos com peso molecular menor que 250. A via preferencial de eliminação pode variar bastante entre as espécies, em função da maior ou menor excreção biliar. Assim, as espécies podem ser classificadas em pobres, intermediárias e boas excretoras. 
Algumas substâncias eliminadas na bile, ao alcançarem o intestino, podem ser reabsorvidos. Este fato dependerá da lipossolubilidade, ou da conjugação destes medicamentos com glicuronídeos. Este processo de reabsorção é denominado de ciclo êntero-hepático, que quando ocorre de forma significativa, é responsável pelo retardo na excreção total de determinados medicamentos, que muitas vezes serão encontrados na urina vários dias após a administração da última dose.
Excreção pelo leite
O epitélio secretor da glândula mamária tem características de membrana lipídica e separa o sangue do leite. O leite tem um pH levemente inferior ao do sangue, o que facilita a excreção de medicamentos de caráter básico pelo leite. 
Após a administração de um agente terapêutico na mãe, a concentração deste será similar no plasma e no leite, isso pode ser prejudicial aos recém-nascidos que não possuem o sistema de biotransformação hepático completamente desenvolvido, sendo mais suscetíveis aos efeitos adversos dos diferentes medicamentos. Já para os seres humanos, o leite bovino contaminado com medicamentos ou agentes tóxicos pode ocasionar em contaminação da população humana. Ex: passagem de praguicida organoclorado através do leite, contaminando os seres humanos.
Autacoides:
Histamina, serotonina e seus antagonistas
O termo autacoide refere-se a substâncias químicas normalmente encontradas no organismo ou que podem nele ser sintetizadas.
Histamina
Foi sintetizada no século 20, mas suas propriedades farmacológicas foram descobertas mais tarde. Em tecidos animais, a função da histamina foi primeiramente caracterizada como mediadora dos processos inflamatórios e, posteriormente sua participação também foi confirmada como um modulador importante de numerosos processos fisiológicos, incluindo as reações alérgicas, proliferação celular, angiogênese, permeabilidade vascular, anafilaxia na secreção gástrica.
A histamina é uma amina primária sintetizada no organismo a partir do aminoácido histidina, uma enzima que se expressa nas células de todo o organismo. Apesar desta enzima estar presente em diversos tipos de células e em bactérias da flora intestinal, acredita-se que a histamina ingerida ou produzida por estes microrganismos não contribua para seu estoque orgânico. Além disso, a administração oral não produz nenhum efeito farmacológico, já que é rapidamente biotransformada no fígado e pelas bactérias do intestino.
A histamina está amplamente distribuída nos tecidos, sendo que sua concentração varia de acordo com o tecido e espécie animal. Ela também está presente como componente de venenos e nas secreções de picaduras de insetos.
Após sua síntese, a histamina é armazenada em associação iônica com resíduos de glicosaminoglicanos, heparina e proteases, formando um complexo inativo. As principais células que contém estes grânulos são os mastócitos teciduais e basófilos presentes na circulação (90%). No interior dessas células a histamina é produzida lentamente e a sua taxa de renovação é baixa; entretanto, fora destes locais, ela é sintetizada e liberada continuamente, sendo pouco estocada e apresentando efeitos farmacológicos e fisiológicos diferentes daqueles apresentados pelas histaminas presentes nos basófilos e mastócitos.
A histamina é um dos mediadores da inflamação, sendo liberada principalmente de mastócitos nos tecidos lesionados ou de basófilos sanguíneos após estimulo desencadeado pela reação inflamatória, danos físicos ou reações alérgicas. Sua liberação promove a sensação de dor e de prurido. Em neurônios histaminérgicos localizados no SNC, a histamina funciona como um neurotransmissor e, em nervos histaminérgicos eferentes periféricos, produz a vasodilatação, além disso, ela pode intensificar a resposta inflamatória por ser quimiotática para eosinófilos e neutrófilos.
As IgE, tem grande afinidade de ligação a mastócitos e basófilos. Assim, quando a reação Ag-Ac ocorre com Ig já ligadas a mastócitos ou basófilos, há ruptura destas células e liberação de seus grânulos. Sendo assim, após estimulo a liberação da histamina e dos demais mediadores dos seus locais de armazenamento pode promover uma resposta alérgica localizada ou generalizada, pois se a liberação de histamina for lenta, permitindo sua inativação antes dela cair na circulação, a reação será localizada, porém, se a liberação for rápida o bastante para impedir a inativação, a reação será generalizada.
A histamina estimula a secreção do pâncreas e das glândulas salivares, lacrimais e brônquicas, e a mais importante, a secreção gástrica.
No sistema cardiovascular, a histamina promove a vasodilatação, sendo a hipotensãoo efeito resultante geralmente observado na maioria das espécies. Os vasos de maior calibre, no entanto, tendem a contrair-se pela ação da histamina. Assim, a ação final da histamina nos vasos vai depender da espécie animal e do balanço final entre vasoconstrição em vasos de maior calibre, e vasodilatação em vasos de menor calibre, porém quando administrada localmente, promove a vasodilatação na maioria dos tecidos. Esse efeito vasodilatador local associado à sua capacidade de aumentar a permeabilidade capilar com consequente extravasamento de fluido e de proteínas plasmáticas para os tecidos, promove o aparecimento do edema.
Na musculatura lisa extravascular, a ação em receptores H1 promove a contração da musculatura lisa dos brônquios na maioria dos mamíferos. Em ovinos, a histamina, relaxa a musculatura lisa através dos receptores H2, e em gatos ocorre o relaxamento da musculatura lisa da traqueia. Na maioria das espécies, a histamina também promove contração uterina e contração intestinal.
Já no SNC, entre as funções estão controle do estado de vigília-sono, controle do apetite, aprendizado e memória, comportamento agressivo e emoção.
Antagonistas da histamina
Os anti-histamínicos são agentes capazes de interagir de maneira reversível com os receptores de histamina impedindo sua ação, sem estimular estes receptores. Este antagonismo é do tipo competitivo, e o bloqueio pode ser revertido quando for aumentada a concentração de histamina ou de outro agonista desses receptores. Estes anti-histamínicos podem ser classificados de acordo com seu local de ação em 4 categorias: antagonistas de receptor H1, H2, H3 e H4, sendo que apenas os antagonistas de receptor H1 e H2 são usados na medicina veterinária.
Antagonistas de receptores H1:
A estrutura química destes agentes é resultado de modificações da própria molécula de histamina, podendo também ser classificados de acordo com sua estrutura química, ou como agentes de primeira (atravessam a barreira hematoencefálica, dando sono), ou de segunda geração (não atravessam a barreira).
Estes antagonistas são bem absorvidos pela vi oral de monogástricos. Apresentam alta lipossolubilidade e alguns deles podem penetrar na barreira hematoencefálica podendo causar sedação. Por isso, a via IV deve ser evitada em alguns casos, devido à alta possibilidade de ocorrência de efeitos centrais. 
As principais propriedades farmacológicas destes anti-histamínicos incluem o controle de alguns tipos de reações inflamatórias e alérgicas, como as promovidas pela picada de insetos, rinites alérgicas e urticária; da cinetose (náuseas por movimento); e no caso em que a sedação e a indução do sono sejam indicadas.
 Os antagonistas de receptores de H1 são capazes de antagonizar a vasodilatação ou a vasoconstrição mediada pela histamina, além do aumento da permeabilidade vascular do prurido promovidos por esta amina. Também impedem a secreção de diversas glândulas, com exceção da secreção de gastrina, onde estão envolvidos os receptores H2. Devido a capacidade de alguns anti-histamínicos de atravessarem a barreira hematoencefálica, promovendo efeitos depressores, eles podem potencializar os efeitos depressores de outros medicamentos, como tranquilizantes e anestésicos.
A sedação é o efeito colateral mais comum observado. Porém, podem ocorrer também incoordenação motora e prostração e, em doses elevadas, alucinações, excitação, ataxia, convulsões, hipertermia, colapso cardiorrespiratório e morte. Outros efeitos colaterais que podem ocorrer com o uso destes medicamentos são distúrbios do sistema gastrointestinal (náuseas, êmese, constipação intestinal ou diarreia) e reações de sensibilidade. Além disso, alguns destes medicamentos podem apresentar efeitos anticolinérgicos, causando midríase, taquicardia e boca seca.
Antagonistas de receptores H2:
Apresentam pouca ou nenhuma afinidade pelos receptores H1. 
A cimetidina foi o primeiro fármaco de importância clínica.
Seu principal uso terapêutico é a redução da secreção gástrica no tratamento de gastrinas, úlceras, diminuindo a acidez e acelerando a cicatrização. Foram desenvolvidos outros antagonistas de H2 como a ramitidina (ação de 10 a 5X > que a cimetidina), a nizatidina (semelhante a ramitidina) e a famotidina (20-50X > cimetidina, 3-20X > ramitidina). Estes agentes também podem ser divididos em agentes de primeira (cimetidina), de segunda (ranitidina), ou terceira geração (nizatidina, famotidina).
Apesar da ampla distribuição dos receptores H2 no organismo, os antagonistas destes receptores praticamente não interferem com outras funções do organismo. No entanto, o uso destes agentes pode interferir na absorção de medicamentos pH-dependentes. Além disso, a ramitidina e a nizatidina possuem efeito pró-cinético por apresentarem também o efeito anticolinesterásico, aumentando a motilidade gastrointestinal e podendo agravar os quadros em que há obstrução do sistema digestório.
Entre os efeitos colaterais destes medicamentos estão as náuseas, diarreia ou constipação intestinal, prurido e perda da libido. Efeitos no SNC, como alucinações, podem ocorrer em pacientes idosos ou após a administração por via IV. A cimetidina pode interferir na biotransformação de vários fármacos, causando o aumento da concentração sérica destas substâncias; além disso, a dosagem de cimetidina deve ser reduzida nos indivíduos com insuficiência renal e hepática. Fármacos que dependem de meio ácido para absorção podem ter sua eficácia reduzida quando há administração concomitante com antagonistas de H2.
Serotonina
A serotonina foi descoberta na década de 1930 e atualmente é reconhecida como reguladora da função da musculatura lisa do sistema gastrointestinal e cardiovascular, bem como agente que aumenta agregação plaquetária e um neurotransmissor no SNC. Deste modo, não é de se estranhar que a 5-HT seja encontrada em altas concentrações nas células enterocromafins por todo o sistema gastrointestinal, em grânulos de armazenamento nas plaquetas e largamente no SNC. Embora tenha sido implicada como reguladora de inúmeros processos fisiológicos, apenas 4 dos 7 subtipos de receptores tem função definida.
A serotonina é derivada do triptofano. Sua biotransformação pode ocorrer no fígado ou no seu tecido de origem.
Além da produção da serotonina nas terminações nervosas serotoninérgicas, a maior parte de serotonina presente no organismo é sintetizada e armazena nas células enterocromafins da mucosa gástrica, constituindo a principal fonte serotonina circulante. Cabe ressaltar que ela não é sintetizada nas plaquetas, sendo apenas captada a partir da circulação e armazenada em grânulos secretores por transporte ativo.
A serotonina está envolvida com a regulação de vários mecanismos relacionados ao comportamento, incluindo sono, percepção de dor, depressão e atividade sexual, bem como a regulação da motilidade do sistema gastrointestinal e hemostasia.
De fato, a serotonina é uma amina vasoativa que exerce efeitos sistêmicos no sistema cardiovascular, musculatura lisa e promoção de agregação plaquetária.
Conforme já citado, a serotonina age como um neurotransmissor do SNC, relacionado principalmente ao sistema límbico, controlando reações de ansiedade, medo, sono e percepção à dor. Sabe-se que a redução nos níveis de serotonina aumenta a sensibilidade para dor, o comportamento exploratório, a atividade locomotora e o comportamento agressivo e sexual. Distúrbios psíquicos são associados a alterações das funções da serotonina, como agressividade, comportamento obsessivo e também déficit de atenção.
A diminuição de serotonina resulta no ganho de peso, e o excesso de serotonina produz anorexia.
A regulação farmacológica da função serotoninérgica concomitantemente com o manejo do ambiente e modificação comportamental é empregada no tratamento de doenças de animais de companhia e cavalos, como depressão, ansiedade, agressividade, desordem obsessiva compulsiva e fobia social.
Embora existam diversos agonistas e antagonistas de receptores serotoninérgicos,poucos são aqueles com prática em animais.
A cisaprida, um agonista 5-HT, era comumente empregada no tratamento do íleo paralítico em equinos e, em pequenos animais, no refluxo gastresofágico, regurgitação associada ao megaesôfago idiopático, gastroparesia e megacólon em gatos. Este fármaco foi substituído com sucesso, depois de sua comercialização ter sido proibida, pelo tegaserode, no tratamento do íleo paralítico em equinos.
A ondansetrona, um antagonista 5-HT, tem indicação clínica de pequenos animais no controle da êmese induzida pela quimioterapia.
A trazodona demonstrou ser de grande valia durante a fase pós-cirúrgica ortopédica, quando há necessidade de tranquilizar o animal, devido ao grande tempo de restrição de movimento.