40 Correlações clínicas Berne Metabolismo corporal total

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Metabolismo corporal total
Correlações clínicas
Berne
	 A produção acelerada de cetoácidos ocorre quando a ingesta de carboidratos é baixa ou quando o jejum é prolongado além do período noturno habitual. A cetose pode produzir uma severa acidose metabólica em humanos privados do hormônio chave insulina como no diabetes mellitus insulino-dependente ou tipo 1. 
	 A partir das considerações acima, a mistura do combustível pode ser alterada com vantagens para compensar a função respiratória clinicamente prejudicada. Pelo aumento na proporção da gordura, uma quantidade menor de CO2 é produzida pela mesma quantidade de O2 desprendida; isso é, a demanda da ventilação do indivíduo é reduzida. 
	 Quando o nível de glicose plasmática cai progressivamente abaixo de 60 mg/dl, a captação da glicose e a utilização do oxigênio diminuem paralelamente no cérebro. Se os mecanismos homeostáticos descritos no capítulo 39 fracassarem, a função do sistema nervoso central torna-se progressivamente prejudicada. Podem-se seguir convulsões, coma e morte.
	 Quando os tecidos são privados de oxigênio devido a uma circulação ou a uma respiração prejudicadas, o equilíbrio entre o lactato e o piruvato desvia-se enormemente na direção da molécula de lactato reduzida. As concentrações plasmáticas de lactato podem elevar-se até 30 mM e produzirem uma severa acidose metabólica (o pH sanguíneo pode cair até 6,8). Os sintomas gastrintestinais podem ser seguidos por uma perda progressiva da consciência e falência orgânica total e frequentemente pode chegar à morte.
	 O diabetes caracteriza-se pelas complicações a longo prazo envolvendo a retina, os rins, os nervos e o desenvolvimento precoce da aterosclerose. Essa operação excessiva da via poliol pode estar envolvida no dano hiperglicêmico dos tecidos. A hiperglicemia também leva a uma resistência funcional à ação da insulina no músculo e à captação reduzida da glicose por esse tecido. 
	 A deficiência de proteínas pode ocorrer em vários contextos, variando desde os países pobres do “Terceiro Mundo” até hospitais e casas geriátricas nos Estados Unidos. No primeiro caso, o suprimento disponível de proteína é muito baixo ou caro demais. No último caso, uma atenção insuficiente foi prestada ás considerações nutricionais durante um período de alimentação assistida ou artificial. A deficiência seletiva de proteínas, mas com ingestão calórica suficiente, leva ao kwashiorkor. Essa condição se manifesta com níveis de albumina plasmática abundantes, edema (retenção de líquidos), cabelos e pele frágeis, redução da cicatrização das feridas e a função imune celular deprimida, levando a aumento no número de infecções.
	 Os ligantes farmacológicos para o PPAR-alfa são os derivados do ácido fíbrico usados para reduzir os triglicerídeos séricos em pacientes com dislipidemias. O metabolismo da glicose é intensificado e a responsividade ao hormônio insulina é aumentada pelas drogas tiazolidinas, que ativam o PPAR-alfa. Essas drogas são usadas para diminuir a glicose plasmática em pacientes com diabetes tipo 2. 
	 Os fatores que influenciam nas proporções relativas de partículas LDL e HDL são de grande importância para a saúde pública, pois o colesterol captado do plasma com partículas LDL pelos macrófagos é um componente essencial das placas ateroscleróticas nos vasos sanguíneos principais. As partículas HDL ajudam a prevenir esse primeiro passo patogênico facilitando a captação do LDL por outras células. Os níveis de LDL são maiores em homens do que em mulheres, e os níveis são aumentados pelos andrógenos, tabagismo, obesidade, um estilo de vida sedentário, uma ingestão de gordura dietética altamente saturada e certas drogas. Os níveis de HDL são menores nos homens do que nas mulheres e eles são diminuídos por andrógenos, tabagismo, obesidade, uma dieta com alto teor de gordura poliinsaturadas, e diabetes tipo 2 (não-dependente de insulina). Os níveis de HDL são aumentados pelo estrógeno, condicionamento físico e ingestão moderada de álcool. Esses efeitos parcialmente explicam o fato que o sexo masculino, a falta de aptidão física, a obesidade e o tabagismo sejam importantes fatores de risco para a doença cardiovascular aterosclerótica prematura e para a morte. Após a menopausa, a proteção relativa que as mulheres gozam desaparece. Extremos esforços de saúde pública estão a caminho para: (1) rastrear indivíduos com uma relação LDL/HDK alta (maior que 4) e (2) reduzir a relação pela diminuição da ingestão de gordura saturada para menos de 30% das calorias totais, redução do peso, abandono do tabagismo e aumento dos exercícios.
	 As principais anormalidades nos níveis de lipoproteínas também são causadas por defeitos genéticos nas vias de metabolismo lipídico. Uma deficiência na atividade da lipase lipoproteica leva a níveis excessivos e prolongados de quilomícrons e triglicerídeos após refeições contendo gorduras; isso pode causar uma inflamação grave do pâncreas. As mutações que causam receptores LDL deficientes ou de baixa afinidade na superfície celular levam a níveis de colesterol LDL plasmático extremamente altos, depósitos visíveis de colesterol na pele e nos tendões e doença arterial coronariana prematura (hipercolesterolemia familiar). A síntese de uma apoproteína E anormal, que não pode direcionar eficientemente as partículas de lipoproteínas para interagirem com os receptores celulares, leva ao acúmulo de remanescentes de quilomícrons e IDL no plasma. Nessa situação, tanto os níveis de colesterol quanto de triglicerídeos estão elevados. Outras causa dessa anormalidade dual é a produção excessiva de apoproteína B100 (hiperlipidemia combinada familiar). Reciprocamente, uma deficiência na apoproteína B leva a níveis muito baixos de quilomícrons, VLDL e LDL no plasma, mas a um acúmulo patológico nos intestinos e no fígado.
	 Uma classe importante de drogas (estatinas) emergiu para o tratamento de indivíduos com níveis elevados de colesterol LDL. Essas drogas inibem o passo limitante na síntese do colesterol, uma ação que regula para cima os receptores LDL da membrana plasmática. O colesterol sérico e os níveis de triglicerídeos caem e os eventos ateroscleróticos declinam em frequência.
	 Várias doenças que afetam a função muscular e a capacidade de exercício resultam de defeitos genéticos nos passos geradores de energia. (1) Na doença de McArdle ou deficiência da fosforilação muscular, o glicogênio não pode ser rapidamente degradado a glicose-6-fosfato e, portanto, ocorrem dor e fraqueza mesmo durante um exercício breve. O prejuízo na glicólise por falta de substrato é demonstrado por uma falha na elevação dos níveis de lactato em uma veia de drenagem após exercício anaeróbico do antebraço com a circulação arterial ocluída. (2) Na doença de von Gierke, ou deficiência de glicose-6-fosfatase, a liberação hepática de glicose é prejudicada; e isso limita o suprimento de glicose durante a fase precoce do exercício. (3) Deficiências das enzimas da beta-oxidação ou da carnitina ou carnitina palmitoil transferase (necessárias para transferir AGL para dentro das mitocôndrias) impedem o uso eficiente de AGL. Isso restringe a capacidade do exercício e produz fraqueza muscular e dor. As condições (2) e (3) também levam à hipoglicemia durante o jejum, pois a produção hepática de glicose está diminuída. 
	 Os humanos que sofrem danos ao hipotálamo por neoplasias ou distúrbios infiltrativos como a sarcoidose algumas vezes ganham muito peso. Reciprocamente, na disfunção hipotalâmica da anorexia nervosa, o peso é mantido a níveis muito baixos, ameaçadores à vida.
	 O acúmulo patológico de gordura (e.g., a obesidade) é um grande problema de saúde pública em vários países. Nos Estados Unidos, um terço da população agora satisfaz a definição de “acima do peso” ou obesos. Um peso corporal 20% acima do ideal eleva o risco de distúrbios como o diabetes, hipertensão e doença cardiovascular; um peso corporal 40% a 50% acima do ideal elevaenormemente o risco de morte. Um excesso de peso corporal é melhor expresso pelo índice de massa corporal (IMC), definido como um peso corporal em quilos dividido pela altura em metros, elevada ao quadrado. Um IMC maior que 25 é definido como acima do peso, e um IMC maior que 27 como obesidade. A morbidade e a mortalidade aumentam progressivamente com um IMC maior que 30. O acúmulo de gordura nos depósitos abdominais e, particularmente, viscerais, confere um risco especialmente grande. A prevalência do diabetes está crescendo de maneira epidêmica nos Estados Unidos e em outros países, conforme a prevalência da obesidade aumenta. 
	 As causas exatas de obesidade humana são desconhecidas. Alguns indivíduos obesos comem demais e estão conscientes dos excessos calóricos, frequentemente com um padrão diário. No entanto, a maioria dos indivíduos obesos relata ingestões calóricas menores do que as que realmente ingerem. Devido ao estrito controle fisiológico de quantas calorias podem ser armazenadas como carboidratos ou proteínas, uma ingestão excessiva de gordura é mais fácil de se visualizar como fonte de calorias, se a obesidade resultar de uma anormalidade do lado da ingestão na equação da energia. A oxidação do ácido graxo é independente da ingestão de gordura, enquanto a oxidação dos carboidratos e das proteínas é estimulada pelas suas respectivas ingestões.
	 Muitos indivíduos obesos comportam-se como se eles tivessem um ponto de ajuste elevado para as reservas energéticas; eles defendem esse ponto de ajuste tenazmente, desproporcionalmente diminuindo o gasto de energia quando a ingestão calórica é reduzida pela dieta e o peso é perdida. Em alguns estudos, bebês não-obesos ou adultos com TMBs baixas apresentam maiores riscos de futuro ganho de peso. No entanto, uma vez que esteja presente a obesidade e ela seja estática, a TMB, que permanece proporcional à massa corporal magra, geralmente é igual ou maior do que a TMB de indivíduos de peso normal, assim como a termogênese induzida pela dieta e o custo energético do exercício. Além do mais, a resposta termogênica a um excesso de calorias é limitada a 25% da ingestão calórica em experimentos de hiperalimentação maciça. Portanto, um déficit contínuo no gasto energético é uma explicação isolada improvável para a obesidade.
	 Em humanos obesos, o perfil de certos hormônios (insulina aumentada e hormônio de crescimento diminuído) geralmente favorecem o depósito de gorduras, e esse achado pode indicar o envolvimento desse neuropeptídeo na estimulação central do apetite. Além do mais, o tecido adiposo dos humanos obesos contém níveis elevados de lipase lipoproteica, a enzima-chave que transfere triglicerídeos circulantes via AGL para dentro das células. No entanto, nenhuma dessas anormalidades provou ser a causa primária da obesidade comum em humanos.
	 Os estudos iniciais da leptina em humanos obesos sugeriram que a deficiência absoluta da leptina é uma causa extremamente rara da sua obesidade. Os seus níveis plasmáticos de leptina são elevados e correlacionam-se com o aumento da massa de gordura, assim como os níveis do RNA mensageiro para a leptina nas suas células adiposas. Então, parece que um sinal periférico indicando que as reservas energéticas são grandes demais está sendo gerado mas não está sendo percebido ou processado normalmente no hipotálamo. Portanto, a resistência à ação da leptina parece uma causa mais provável de obesidade humana. O transporte defeituoso de leptina para dentro do cérebro, passo inicial na ação da leptina no SNC, ainda não foi adequadamente explorado como uma causa de obesidade. Um receptor de leptina funcionalmente inativo foi relatado como uma causa rara de obesidade em humanos. Foi identificada uma resistência em uma célula-alvo da leptina causada por um gene PMOC defeituoso ou por um gene convertase-1 pró-hormônio defeituoso, cada um deles levando à perda de alfa-MSH e do seu efeito anoréxico. A resistência em uma célula hipotalâmica secundária, isto é, um gene receptor MC4R alfa-MSH também foi relatada. Todos esses raros exemplos são muito importantes pois eles confirmam a importância da leptina e da via da leptina-PMOC-MSH-MC4R na ingestão calórica normalmente restrita. No entanto, uma experiência com terapia com a leptina na obesidade comum, na esperança de superar a resistência à leptina mesmo se ela se originar em uma via a jusante, não forneceu resultados satisfatórios nas doses experimentadas. 
	 O tratamento da obesidade pela dieta, pelo exercício disciplinado, pela modificação do comportamento e por drogas (e.g., inibidores da recaptação da serotonina, análogos da anfetamina), que podem agir favoravelmente em algum ponto desse complexo sistema que ajusta as reservas de energia, é essencialmente paliativo, mas não uma cura. A redução do volume gástrico ou a cirurgia de bypass é eficaz em reduzir o peso corporal em um terço durante um período de 1 a 2 anos. Com essa perda de peso, o diabetes, a hipertensão e o padrão de lipídios séricos aterogênicos que frequentemente acompanham a obesidade melhoram enormemente. As complicações cirúrgicas, e uma taxa de mortalidade baixa, porém definida, limitaram a popularidade dessa abordagem terapêutica. O seu uso atualmente só é indicado em indivíduos muito obesos com IMC maior que 35 ou 40 e complicações médicas concomitantes à obesidade.