43 - Correlações clínicas Berne - O hipotálamo e a hipófise

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O hipotálamo e a hipófise
Correlações clínicas
Berne
	 Células adeno-hipofisárias patologicamente funcionantes em tumores da hipófise podem ter receptores para peptídeos regulatórios hipotalâmicos não relacionados, enquanto as células adeno-hipofisárias normais geralmente não têm. Por exemplo, adenomas hipofisários anteriores que secretam GH podem ter receptores de TRH. Essas células tumorais respondem a esse peptídeo hipotalâmico com a secreção de GH. Essa resposta aberrante é um teste diagnóstico para a presença de tais adenomas. Células tumorais de tipos diferentes da linha secretora de GH podem ter receptores para o peptídeo somatostatina, que inibe GH. A presença de receptores de somatostatina nas células tumorais torna possível o uso de análogos desse peptídeo para tratar tais adenomas, reduzindo o tamanho desses tumores e interrompendo a hipersecreção de seu produto normal.
	 Mutações non sense no gene Pit-1 resultam em hipoplasia da hipófise anterior e na secreção deficiente de GH, prolactina e TSH. Mutações em outro gene de desenvolvimento, profeta da hipófise 1 (PROP-1), também causam deficiências combinadas de hormônios hipofisários anteriores. 
	 Quando a secreção de TSH é cronicamente hiperestimulada em resposta à função deficiente da glândula tireoidiana, os níveis circulantes tanto da subunidade beta quanto da subunidade alfa são elevados. Os níveis plasmáticos de unidades alfa também são elevados em pacientes que parecem ter tumores hipofisários não funcionantes. Esses tumores provavelmente surgem de células precursoras menos diferenciadas ou de células desdiferenciadas nas linhas das células tireotróficas ou gonadotróficas. 
	 A hiperatividade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal é característica de alguns tipos de doenças depressivas. As células corticotróficas hipofisárias são hiper-responsivas ao estímulo por CRH e sub-responsivos à supressão por cortisol. Portanto, o cortisol é secretado em leve excesso. Essas características sugerem um comando acentuado primário do sistema por neurônios de CRH no hipotálamo. 
	 A hipersecreção autônoma crônica de cortisol ou a administração a longo prazo de análogos do cortisol para tratar várias doenças leva à atrofia funcional do eixo CRH-ACTH-adrenal. A recuperação completa desse eixo após a influência supressiva ter sido removida pode levar até 1 ano. Durante esse tempo, o indivíduo frequentemente requer cortisol exógeno se uma situação de estresse médico ou cirúrgico surgir, porque uma resposta normal da glândula adrenal ao estresse não pode ser assegurada. 
	 A hiperpigmentação da pele caracteriza doenças em que aumentos muito grandes na secreção de ACTH ocorrem cronicamente. O excesso de ACTH e os efeitos de MSH resultam (1) de retroalimentação negativa, onde o córtex adrenal é destruído (doença de Addison, ou insuficiência adrenocortical primária) ou (2) de produção ectópica de ACTH por células malignas da crista neural. Um receptor mutante de MSH foi relatado em associação a pele clara e cabelos ruivos.
	 Algumas mulheres são estereis porque uma regulação hipotalâmica desordenada não produz a função gonadotrófica hipofisária e a ovulação apropriadas. Ciclos menstruais normais e ovulação normal podem ser restaurados apenas se GnRH exógeno for administrado a essas mulheres em pulsos que imitem o tempo, a amplitude e a frequência do gerador hipotalâmico normal. O mesmo é verdadeiro para espermatogênese em homens estereis. Em contraste, administração contínua do GnRH para quaisquer dos sexos ultimamente, regula para baixo o receptor do GnRH e produz deficiência de gonadotrofinas, com perda consequente da função gonadal. Essa técnica é empregada terapeuticamente, por exemplo, para suprimir menstruações dolorosas em mulheres com endometriose, ou para inibir o crescimento de câncer de próstata em homens. 
	 Anticoncepcionais orais usam os efeitos de retroalimentação negativa do estradiol (ou de seus análogos) mais progesterona (ou seus análogos supressores).para interferir com o tempo normal e as quantidades normais de secreção de LH e FSH. Como resultado, o estímulo delicadamente equilibrado dos ovários pelas duas gonadotrofinas é perdido e a ovulação é evitada.
	 Medidas caseiras de LH urinário por mulheres podem ajudá-las a antecipar a ovulação e auxiliar na concepção. A medida da gonadotrofina coriônica humana (HCG), a gonadotrofina da gravidez, pode detectar a gravidez precoce.
	 Mutações ativas do receptor de FSH e do receptor de LH causam a puberdade precoce. Mutações inativantes levam a infertilidade através de (1) espermatogênese diminuída ou ausente (2) ruptura do processo de produção de óvulo, ou (3) falha em sustentar o zigoto/embrião em sua fase mais precoce de vida.
	 A secreção de GH começa a subir antes da puberdade e aumenta até 2 vezes na adolescência tardia. A amplitude e a duração do pulso aumentam, mas não o número de pulsos. No entanto, uma flutuação intrínseca maior da secreção de GH ao longo da semana se correlaciona a ganhos em curta prazo em altura e a uma eventual alta estatura. Além do mais, adultos especialmente altos demonstram maiores respostas GH ao GHRH do que adultos de altura média. Portanto, a altura final de humanos pode ser parcialmente determinada por sua capacidade secretória de GH inerente. Em crianças normais de baixa estatura uma deficiência sutil na secreção integrada de 24 horas de GH foi observada.
	 A deficiência de GH em crianças pode resultar de disfunção hipotalâmica, destruição hipofisária, um receptor de GHRH defeituoso, uma molécula receptora de GH ou um TH incompetente biologicamente, incapacidade de gerar somatomedinas normalmente, ou uma deficiência do receptor de GH. Baixa estatura e correspondente amadurecimento sexual e ósseo retardado são as consequências de deficiência de GH. Obesidade leve é comum e a puberdade é normalmente atrasada. Em adultos, a massa corporal magra total e a massa muscular, bem como a massa cardíaca e a função cardíaca, diminuem e uma redução da densidade óssea também pode ocorrer. O diagnóstico de deficiência de GH é estabelecido demonstrando baixos níveis de somatomedinas e baixos níveis plasmáticos de GH, que deixam de subir durante a noite ou após vários estímulos. O tratamento de reposição com GH causa retenção de nitrogênio, massa corporal magra aumentada, desempenho muscular esquelético e cardíaco aumentados, densidade óssea aumentada, conteúdo de cálcio aumentado, massa adiposa diminuída, sensibilidade à insulina diminuída, secreção de insulina diminuída e uma maior sensação de bem-estar. Em crianças, a taxa de crescimento aumenta, a pubescência ocorre e a fertilidade é estabelecida. 
	 A hipersecreção sustentada de GH resulta de tumores hipofisários e produz uma síndrome única chamada de acromegalia. Se a hipersecreção de GH começar antes da puberdade ser completada, o indivíduo cresce bastante e tem braços e pernas longas. Se a hipersecreção ocorrer após a puberdade, apenas o crescimento ósseo periosteal pode ser aumentado pelo GH. Esse crescimento ósseo causa alongamento dos dedos das mãos, dos dedos dos pés, das mãos e dos pés, bordas ósseas proeminentes acima dos olhos e uma mandíbula inferior proeminente. Características faciais se tornam grosseiras pelo acúmulo de tecido mole em excesso, também resultando em um nariz bulboso. A língua é alargada e a pele é grossa, ao mesmo tempo que a gordura subcutânea é rara. Virtualmente todos os órgãos são aumentados. Alargamento do coração, hipertensão e aterosclerose acelerada frequentemente levam a uma sobrevida diminuída. O efeito antagonístico de GH na insulina produz uma tolerância anormal a carboidratos ou até mesmo ao diabetes mellitus franco que requer tratamento com insulina. O diagnóstico de acromegalia é confirmado demonstrando níveis plasmáticos elevados de GH, que não são suprimidos quando a glicose é administrada. Níveis plasmáticos de somatomedinas também são altos. O tratamento definitivo requer aremoção cirúrgica do tumor. Análogos de somatostatina que diminuem a hipersecreção de GH também são úteis.
	 
	 As reatividades cruzadas entre insulina, IGF-1 e IGF-2 podem assumir importância biológica quando as concentrações tanto da IGF quanto da insulina são muito altas. Por exemplo, alguns pacientes com tumores que secretam IGF-2 desenvolvem hipoglicemia espontânea, porque o IGF-2 ativa os receptores de insulina e IGF-1 no fígado e em outros lugares. Em outros pacientes que têm deficiência de receptor de insulina e possuem (em compensação) níveis plasmáticos extremamente altos de insulina, os tecidos moles crescem excessivamente. Esse crescimento é mediado pela ativação de receptores de IGF e suas vias mitogênicas por insulina. Mutações no receptor de IGF-1 também retardam o crescimento intra-uterino. Mutações ativas do gene do IGF-2 ou a falência de inativação desse gene pela metilação produzem indivíduos com grandes tamanhos. O gene do IGF-2 normalmente mostra “impressão genética”, com apenas o alelo paterno sendo ativo na maioria dos tecidos. Se ambos os alelos dos pais forem ativos, os supercrescimento tissular e somático ocorrem.
	O efeito inibitório da dopamina na secreção da prolactina é útil terapeuticamente. A hipersecreção patológica de prolactina por tumores, por exemplo, é prontamente suprimida por agonistas da dopamina. Eles podem até mesmo encolher tais tumores. Em contraste, numerosos análogos dopaminérgicos, usados para tratar distúrbios psiquiátricos, elevam os níveis de prolactina e aumentam os efeitos biológicos do hormônio.
	 Em mulheres, a deficiência de prolactina, causada pela destruição da hipófise anterior, resulta na inabilidade de amamentar. O excesso de prolactina resulta de disfunções hipotalâmicas ou de tumores hipofisários. Em mulheres, a hipersecreção de prolactina causa infertilidade e, até mesmo, uma perda completa das menstruações. Menos frequentemente a lactação não associada à gravidez (galactorreia) ocorre. Em homens, a secreção reduzida de testosterona e a produção diminuída de esperma resultam do excesso de prolactina. O estímulo de desenvolvimento da mama é incomum e a lactação é rara. Em ambos os sexos, a libido é diminuída. O diagnóstico de excesso de prolactina é estabelecido demonstrando um alto nível plasmático de prolactina. Se a remoção cirúrgica de um tumor lactrófico não é necessária, drogas dopaminérgicas reduzem a secreção de prolactina aos níveis normais e restauram a fertilidade.
	A ruptura mecânica do trato neuro-hipofisário por trauma, tumor ou cirurgia causa temporariamente deficiência de ADH (e de OTC), que pode desaparecer com a regeneração dos axônios. No entanto, se a ruptura ocorrer em um nível alto o suficiente, os corpos celulares no hipotálamo morrem e a deficiência de ADH é permanente. 
	 A deficiência de ADH é causada pela destruição ou disfunção dos núcleos supra-ótico e paraventricular do hipotálamo. A inabilidade para produzir urina concentrada é o pilar da deficiência de ADH; a condição é chamada diabetes insipidus. Em indivíduos normais, a privação de água pode ser compensada por um aumento na osmolaridade da urina para 1.000 a 1.400 mOsm/kg. Indivíduos que não têm ADH não podem atingir osmolaridades maiores do que aquela do plasma (290 mOsm/Kg) e, em casos severos, não podem exceder 50 mOsm/Kg. Uma vez que uma dieta típica gera cerca de 900 mOsm de soluto por dia, que devem ser excretado spelo rim, volumes de urina podem ser tão altos quanto 18 litros podia dia em pacientes com diabetes insipidus, em contraste com o 1 a 3 litros normais. Pacientes, portanto, que urinam frequentemente, tanto de dia quanto de noite, devem também beber líquidos em excesso para repor a perda de água. Apesar dessa ingestão de água, a elevação crônica da osmolaridade sérica (maior que 290 mOsm/Kg) e da concentração sérica de sódio (maior que 145 mEq/L) podem ocorrer. A reposição com ADH ou análogos de longa ação alivia a micção frequente e a sede e previne uma desidratação desastrosa. 
	 ADH em excesso, inapropriado tanto para osmolaridade quanto para o volume dos líquidos corporais, pode resultar de (1) secreção aumentada causada por doença do sistema nervoso central, trauma ou psicose; (2) secreção aumentada, mediada por citocinas que são liberadas durante infecções ou outros estresses médicos e cirúrgicos; (3) produção ectópica de hormônio por tumores; ou (4) potencialização da secreção hormonal ou de sua ação por drogas. A redução na depuração de água livre causada pelo ADH, combinada com uma ingestão de água voluntária ou involuntária, leva à retenção de água. A concentração plasmática de sódio e a osmolaridade são significativamente diminuídas, enquanto a osmolaridade urinária é aumentada.
	 Caracteristicamente, a excreção de sódio na urina também é aumentada, apesar da hiponatremia, como resultado de um aumento compensatório na secreção de ANP. Tanto os volumes de líquido extracelular quanto intracelular são expandidos. O edema das células cerebrais e a hipoosmalaridade podem causar cefaleias, náuseas, letargia, sonolência, convulsões e coma, quando a osmalaridade plasmática cai abaixo de 250 mOsm/kg e os níveis plasmáticos de sódio caem abaixo de 125 mEq/L. A restrição de água é um tratamento agudo lógico e eficaz. Ocasionalmente, esse tratamento deve ser suplementado com drogas que induzem uma diurese hipotônica ou com soluções de cloreto de sódio hipertônico para aumentar a osmolaridade mais rapidamente.