02 imunidade adaptativa celular

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Universidade de São Paulo
Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto
Programa de Pós-Graduação em Imunologia Básica e Aplicada
Autores: Cássia Alves Sérgio e Luana Silva Soares
Imunidade Adaptativa Celular
A principal célula envolvida na imunidade adaptativa celular é o linfócito T. Ele se origina de precursores linfóides na medula óssea e migra para o timo, onde ocorrem maturação e seleção (link Mecanismos de Escape da Tolerância Imunológica e Compartimentos da Resposta Imune) destas células. O processo de maturação dos linfócitos T envolve a expressão de um receptor de célula T (TCR- T cell receptor) funcional e das moléculas CD4 e CD8. A geração dos receptores TCR, constituídos por duas cadeias protéicas diferentes, geralmente cadeia alfa e cadeia beta, consiste no rearranjo de vários segmentos gênicos de regiões denominadas variável (V), diversidade (D) e junção (J). Os segmentos gênicos V, D e J que compõem a cadeia beta localizam-se no cromossomo 7 humano, enquanto os segmentos V e J que compõem a cadeia alfa localizam-se no cromossomo 14. A recombinação entre esses diferentes segmentos é mediada pelas enzimas RAG1 e RAG2, que são expressas durante a fase de maturação dos linfócitos, gerando um repertório de linfócitos T em torno de 1016 (Figura 1). Este repertório possibilita o reconhecimento de diferentes moléculas denominadas antígenos, por serem capazes de induzir respostas imunológicas específicas. Finalizado o processo de maturação no timo, originam-se duas populações de linfócitos T, T CD4+, descritos como auxiliares, e T CD8+, denominados citotóxicos. Essas células atingem a corrente sanguínea e recirculam nos órgãos linfóides secundários, como linfonodos e baço, até encontrarem seu antígeno específico e serem ativadas. 
 Os linfócitos T somente reconhecem antígenos protéicos, processados e apresentados por moléculas de MHC (Major Histocompatibility Complex) na superfície de uma célula apresentadora de antígeno (APC, do inglês Antigen Presenting Cell). Existem dois tipos principais de MHC, as moléculas de classe I que estão expressas em todas as células nucleadas, e as moléculas de classe II que são encontradas nas APC, principalmente macrófagos, células dendríticas e linfócitos B. O linfócito T CD4+ auxiliar somente reconhece o complexo peptídeo-MHC de classe II, enquanto o linfócito T CD8+ citotóxico reconhece o complexo peptídeo-MHC de classe I. 
Para que ocorra a apresentação do complexo peptídeo-MHC na superfície celular é necessária a degradação dos antígenos oriundos dos microrganismos, evento denominado processamento antigênico. A localização do antígeno irá determinar por qual molécula de MHC ele será apresentado. Se os antígenos forem fagocitados, eles serão degradados em peptídeos, no interior de vesículas, e apresentados na superfície celular associado ao MHC de classe II. Por outro lado, se os antígenos estiverem no citosol das células, os mesmos serão clivados por complexos multienzimáticos e associados ao MHC de classe I.
O processo de reconhecimento dos antígenos pelos linfócitos T é altamente específico, com capacidade de distinguir diferenças sutis entre os antígenos. Este evento ocorre nos órgãos linfóides secundários, onde os linfócitos serão ativados e proliferarão após encontrarem as células dendríticas, APC que migram do sítio infeccioso. A resposta mediada por células T ocorre alguns dias após o contato inicial com o antígeno, tempo requerido para que os clones específicos proliferem-se e tornem-se células efetoras. Diferentemente da imunidade inata, composta por células que reconhecem o patógeno, em seu local de entrada no organismo, através de receptores de reconhecimento padrão (PRR, do inglês Pattern Recognition Receptors). Esses receptores ligam-se a estruturas compartilhas por diversos patógenos (PAMP, do inglês Pathogen Associated Molecular Patterns) ativando rapidamente as células naquele local.
Os linfócitos T que reconhecem o complexo peptídeo-MHC específico irão passar por diversas etapas de ativação até adquirir a capacidade efetora. A ativação dos linfócitos T compreende três etapas: 1° sinal - o reconhecimento inicial pelo TCR do complexo peptídeo-MHC, expresso na superfície da APC; 2° sinal - interação das moléculas co-estimuladoras, como B7-1 (CD80) e B7-2 (CD86), expressas nas APC com CD28, expresso nos linfócitos T; 3°sinal - secreção de citocinas pelas APC que atuam nos linfócitos. Após o 1° e 2° sinais, ocorrerá a produção da citocina IL-2 e a expressão do seu receptor de alta afinidade (CD25) que favorecerem a expansão dos linfócitos específicos (Figura 2). Com base nesse conhecimento, podem ser feitas algumas intervenções terapêuticas: utilização de anticorpos que bloqueiam CD25 e/ou moléculas co-estimuladoras, inibindo a proliferação e ativação dos linfócitos e, consequentemente, uma eventual resposta imune direcionada a enxertos em casos de transplante.
Após a ativação e expansão clonal dos linfócitos T nos órgãos linfóides secundários ocorre a diferenciação destes linfócitos em células T efetoras e aquisição de moléculas de adesão que permitem o seu endereçamento para o sítio infeccioso. Além disso, essa migração é dependente de quimiocinas secretadas no sítio infeccioso. Neste local, os linfócitos reconhecem novamente o complexo peptídeo-MHC para desempenharem sua função efetora de acordo com o seu padrão de diferenciação, ampliando os mecanismos efetores da imunidade inata (Figura 3).
Até o presente, são bem caracterizadas quatro populações de linfócitos T CD4+: Th1 (Th, do inglês T helper), Th2, T reguladoras e Th17. Os linfócitos T CD4+ do padrão Th1 secretam IFN(, principal citocina envolvida na ativação de macrófagos, importante no controle de infecções por patógenos intracelulares. As células T CD4+ de padrão Th2 secretam IL-4 e IL-5, e estão associadas com as doenças alérgicas e infecções por helmintos. Os linfócitos T CD4+ de padrão Th17 secretam IL-17, que possui importante papel na inflamação, por induzirem o recrutamento de neutrófilos (Figura 3). Evidências clínicas e experimentais sugerem que algumas doenças autoimunes, como esclerose múltipla e artrite reumatóide, estejam relacionadas à produção exacerbada de IL-17. E por fim, as células T CD4+ reguladoras (Treg) têm a função de evitar o desenvolvimento de doenças autoimunes, além de minimizar respostas imunes exacerbadas que provoquem lesão tecidual. Essas células atuam por diferentes mecanismos, sendo um deles a secreção de citocinas com função antiinflamatória, como a IL-10 e o TGF-β. 
Além dos linfócitos T CD4+ atuarem sobre as células da imunidade inata, eles também influenciam na proliferação e diferenciação dos linfócitos B e T CD8+. Os linfócitos T CD8+ atuam de forma mais direta na célula-alvo através da secreção do conteúdo de seus grânulos: perforinas e granzimas (Figura 3). Essas enzimas induzem a morte da célula alvo basicamente por dois mecanismos: necrose e apoptose. As células T CD8+ estão envolvidas principalmente nas respostas antivirais e também possuem atividade antitumoral. Após migrarem para o local da infecção, serem ativados e desempenharem sua função efetora, os linfócitos T morrem por apoptose, permanecendo no organismo as células T de memória. Células de memória serão importantes numa próxima exposição àquele mesmo antígeno porque são ativadas mais rapidamente, e portanto, serão capazes de gerar resposta imune mais intensa e eficiente.
Imunidade Adaptativa Celular e Implicações Clínicas
A integridade das células que compõem tanto a imunidade inata como a adaptativa é necessária para estabelecer uma resposta imune eficiente contra os agentes patogênicos. A falha em algum componente desse sistema pode levar a imunodeficiências e a quadros de imunossupressão. A imunodeficiência é uma desordem do sistema imunológico caracterizada pela incapacidade de se estabelecer uma imunidade efetiva contra patógenos. Os indivíduos acometidos por tal quadro apresentam uma crescente susceptibilidade a infecções e a certostipos de câncer.
As imunodeficiências podem ser subdivididas em: primárias e secundárias. A primária geralmente é oriunda de defeitos genéticos, podendo acometer a imunidade inata através do comprometimento da fagocitose ou do complemento, ou a adaptativa, levando a falhas no desenvolvimento, ativação ou funcionamento dos linfócitos. A síndrome de DiGeorge (SDG) é um exemplo de imunodeficiência primária causada pela deleção de uma região do cromossomo 22, o que resulta em alterações na formação do embrião. A malformação do embrião tem como consequência tais anomalias: malformação cardíaca, dimorfismos facias e hipoplasia do timo. A hipoplasia do timo induz a uma maturação defeituosa de todos os linfócitos T, levando a números reduzidos ou ausentes na corrente sanguínea. Os indivíduos não eliminam de forma eficaz os patógenos intracelulares, como por exemplo, micobactérias e vírus, mas são capazes de enfrentar as infecções causadas por bactérias extracelulares. 
A imunodeficiência secundária ou adquirida pode ser consequência da desnutrição, envelhecimento, uso de quimioterápicos e aquisição de doenças específicas, como a infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV, do inglês Human Immunodeficiency Virus) ou mesmo alguns tipos de câncer, particularmente aqueles que afetam as células geradas na medula óssea. O HIV infecta principalmente os linfócitos T CD4+ auxiliares causando sua redução no indivíduo. Dessa forma, a resposta imune desses indivíduos fica comprometida devido à ausência da função auxiliar que essas células exercem sobre várias células do sistema imunológico.
Diferente das imunodeficiências relacionadas à redução do número de linfócitos T seja por alteração no órgão onde ocorre maturação dessas células ou por infecção, também existem as doenças associadas com excesso de proliferação dos precursores dos linfócitos T, que originam as doenças neoplásicas. Dentre elas,Many specific diseases directly or indirectly impair the immune system. a leucemia linfocítica aguda (LLA), na qual a proliferação constante dos precursores leva ao acometimento de toda a medula óssea, reduzindo a hematopoese. Consequentemente, indivíduos acometidos por essa doença apresentam números reduzidos de linfócitos, hemácias e plaquetas, sendo susceptíveis a quadros variáveis de infecção, anemia e sangramento.