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SNC - GABA E GLUTAMATO

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FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL
Neurotransmissão GABAérgica e Glutamatérgica
INTRODUÇÃO
Os neurotransmissores inibitórios e excitatórios regulam uma série diversificada de processos do comportamento, incluindo sono, aprendizagem, memória e sensação da dor. Também estão implicados em diversos processos patológicos.
As interações entre os canais iônicos, os receptores que regulam esses canais e os neurotransmissores de aminoácidos no sistema nervoso central (SNC) constituem a base molecular desses processos. 
CONSIDERAÇÕES GERAIS
O SNC apresenta altas concentrações de determinados aminoácidos que se ligam a receptores pós-sinápticos, atuando, assim, como neurotransmissores inibitórios ou excitatórios. 
Das duas classes principais de aminoácidos neuroativos:
O ácido gama-aminobutírico (GABA) é o principal aminoácido INIBITÓRIO.
O glutamato é o principal aminoácido EXCITATÓRIO.
Os neurotransmissores de aminoácidos produzem respostas inibitórias ou excitatórias através de uma alteração na condutância de um ou mais canais iônicos seletivos:
Os neurotransmissores inibitórios deflagram uma corrente de saída seletiva. Por exemplo, podem abrir os canais de K+ ou os canais de Cl- para induzir o efluxo de K+ ou o influxo de Cl-, respectivamente. Ambos os tipos de movimento de íons (a perda de cátions intracelulares ou o ganho de ânions intracelulares) resultam em hiperpolarização da membrana e diminuição da resistência da membrana.
Os neurotransmissores excitatórios produzem uma corrente efetiva de entrada. Podem abrir um canal específico de cátions, como o canal de sódio, causando um influxo efetivo de íons sódio que despolariza a membrana. Alternativamente, pode-se observar uma resposta excitatória (despolarizante) quando um neurotransmissor induz o fechamento de canais de extravasamento de potássio para reduzir o fluxo de saída de íons potássio. 
Os agentes farmacológicos que modulam a neurotransmissão GABAérgica, incluindo os benzodiazepínicos e os barbitúricos, formam classes de fármacos de grande importância clínica. 
Em contrapartida, os agentes farmacológicos cujo alvo consiste na neurotransmissão glutamatérgica ainda continuam, em grande parte, experimentais. 
FISIOLOGIA DA NEUROTRANSMISSÃO GABAÉRGICA
Os fármacos que modulam os receptores de GABA afetam a reatividade e a atenção, a formação da memória, a ansiedade, o sono e o tônus muscular. A modulação da sinalização GABA também constitui um mecanismo importante para o tratamento da hiperatividade neuronal focal ou disseminada na epilepsia.
METABOLISMO DO GABA
A síntese de GABA é mediada pela descarboxilase do ácido glutâmico (GAD), que catalisa a descarboxilação do glutamato a GABA nas terminações nervosas GABAérgica (ou seja, o glutamato é convertido em GABA pela GAD, transformando o principal neurotransmissor excitatório no principal transmissor inibitório).
A GAD necessita de fosfato de piridoxal (vitamina B6) como co-fator.
O GABA é acondicionado em vesículas pré-sinápticas por um transportador (VGAT), que é o mesmo transportador expresso nas terminações nervosas que liberam glicina, outro neurotransmissor inibitório. 
Em resposta a um potencial de ação, ocorre liberação de GABA na fenda sináptica por fusão das vesículas contendo GABA com a membrana pré-sináptica. 
O término da ação do GABA na sinapse depende de sua remoção do espaço extracelular. Os neurônios e a glia captam o GABA através de transportadores de GABA (GAT) específicos (foram identificados quatro GAT, os GAT-1 até GAT-4, exibindo, cada um deles, uma distribuição característica no SNC). 
No interior das células, a enzima mitocondrial amplamente distribuída, a GABA-transaminase (GABA-T), catalisa a conversão do GABA em semi-aldeído succínico (SSA), que é oxidado subsequentemente a ácido succínico, entrando, a seguir, no ciclo de Krebs, onde é transformado em alfa-cetoglutarato. A seguir, a GABA-T regenera glutamato através desse alfa-cetoglutarato.
RECEPTORES DE GABA
O GABA medeia seus efeitos neurofisiológicos através de sua ligação a receptores de GABA. 
Existem dois tipos de receptores:
Os receptores ionotrópicos (GABAA e GABAC): consistem em proteínas de membrana que se ligam ao GABA e que abrem um canal iônico de cloreto intrínseco. 
Os receptores metabotrópicos (GABAB): são receptores heterodiméricos acoplados à proteína G que afetam as correntes iônicas neuronais através de segundos mensageiros.
Receptores Ionotrópicos:
Os receptores de GABA mais abundantes no SNC consistem nos receptores ionotrópicos GABAA, que são membros da superfamília de canais iônicos regulados por neurotransmissores rápidos. 
O receptor GABAA é uma estrutura pentamérica. Cada receptor é constituído de cinco subunidades: duas subunidades alfa, duas subunidades beta e uma subunidade gama. Foram também identificados receptores GABAA “extra-sinápticos” em dendritos, axônios e corpos celulares neuronais.
As cinco subunidades dos receptores GABAA circundam um poro iônico central seletivo para o cloreto, que se abre na presença de GABA. 
As correntes inibitórias pós-sinápticas (CIPS) rápidas consistem em respostas ativadas por surtos muito breves (de alta frequência) de liberação de GABA nas sinapses. 
A ocupação prolongada dos sítios agonistas pelo GABA também leva a uma dessensibilização do receptor GABAA, uma transição para um estado inativo ligado ao agonista. 
Durante o disparo do surto (ou disparo fásico), a membrana nervosa pré-sináptica libera GABA por exocitose das vesículas sinápticas, resultando em potenciais inibitórios pós-sinápticos (PIPS) de grande amplitude. 
O GABA em concentrações crescentes induz maiores correntes de Cl– e uma dessensibilização mais rápida do receptor. Em baixos níveis também pode produzir uma corrente inibitória basal em muitos neurônios.
Como a concentração interna de cloreto de neurônios maduros é mais baixa que a do Cl- extracelular, a ativação dos canais seletivos de cloreto (condutância crescente) desvia a voltagem transmembrana neuronal para o potencial de equilíbrio do Cl- (ECl 70 mV). Esse fluxo de Cl- hiperpolariza ou estabiliza a célula pós-sináptica próximo a seu potencial de membrana em repouso normal (Vm 65 mV), reduzindo a probabilidade de que estímulos excitatórios possam iniciar potenciais de ação 
Os canais de Cl- abertos atenuam a mudança de potencial de membrana produzida por correntes sinápticas excitatórias, um efeito denominado shunting. Esse processo fornece a explicação molecular para os efeitos inibitórios da sinalização do GABA através dos receptores GABAA.
Certas moléculas endógenas modulam de modo alostérico a atividade dos receptores GABAA. O metabolismo dessas moléculas no cérebro produz neuroesteróides. Em lugar de atuar através de receptores nucleares, como o fazem muitos hormônios esteróides, esses compostos alteram a função dos receptores GABAA através de sua ligação a sítios alostéricos na proteína do receptor, produzindo aumento na ativação do receptor GABAA.
Outra substância endógena que intensifica a atividade dos receptores GABAA é a oleamida, uma amida de ácido graxo encontrada no líquido cefalorraquidiano de animais com privação do sono. 
Outro grupo de receptores ionotrópicos de GABA, GABAC, é formado por três subunidades que não são encontradas nos receptores GABAA. Os receptores GABAC também são canais pentaméricos de cloreto regulados por ligantes, cuja distribuição no SNC é restrita. Esses receptores estão principalmente expressos na retina. Os receptores GABAC exibem propriedades farmacológicas distintas, que diferem daquelas da maioria dos receptores GABAA. No momento atual, não existe nenhum fármaco disponível dirigido para os receptores GABAC.
Receptores Metabotrópicos:
Os receptores GABAB são expressos em concentrações mais baixas que os receptores GABAA, principalmente na medula espinal. 
Atuam como heterodímeros de subunidades GABAB1 e GABAB2. 
Ativam proteínas G que estão acopladas diretamente aos canais de K+ ou de Ca2+ ou ligadas a sistemas de segundosmensageiros, como a adenilil ciclase (AC) ou a fosfolipase C (PLC). O efluxo aumentado de K+ resulta em potenciais inibitórios pós-sinápticos lentos e de longa duração. O influxo reduzido de Ca2+ pode permitir a inibição da liberação pré-sináptica de neurotransmissor por auto-receptores GABAB.
CLASSES E AGENTES FARMACOLÓGICOS QUE AFETAM A NEUROTRANSMISSÃO GABAÉRGICA
Os agentes farmacológicos que atuam sobre a neurotransmissão GABAérgica afetam o metabolismo do GABA ou a atividade de seu receptor (atuam, em sua maioria, sobre o receptor GABAA ionotrópico).
Os receptores GABAA são regulados por diversas classes de fármacos, que interagem com os
sítios de ligação do GABA ou com sítios alostéricos. 
Os agentes terapêuticos que ativam os receptores GABAA são utilizados para sedação, ansiólise, hipnose, neuroproteção após acidente vascular cerebral ou traumatismo cranioencefálico e controle da epilepsia. 
INIBIDORES DO METABOLISMO DO GABA
TIAGABINA:
É um inibidor competitivo dos transportadores de GABA nos neurônios e na glia, onde pode atuar seletivamente sobre o GAT-1. 
Ao inibir a recaptação de GABA, ela aumenta as concentrações de GABA tanto sinápticas quanto extra-sinápticas. O resultado consiste em agonismo inespecífico dos receptores ionotrópicos e metabotrópicos de GABA, sendo os principais efeitos observados nos receptores GABAA.
A principal indicação clínica consiste no tratamento da epilepsia. 
É uma medicação oral de rápida absorção.
O metabolismo é hepático. 
Os efeitos adversos são aqueles produzidos por uma alta atividade do GABA: confusão, sedação, amnésia e ataxia. 
Potencializa a ação dos moduladores dos receptores GABAA, como o etanol, os benzodiazepínicos e os barbitúricos.
VIGABATRIN:
É um “inibidor suicida” da GABA transaminase. 
A administração desse fármaco bloqueia a conversão do GABA em semi-aldeído succínico, resultando em concentrações intracelulares elevadas de GABA e aumento da liberação sináptica de GABA. 
Não é seletivo. 
É utilizado no tratamento da epilepsia e está sendo investigado para o tratamento da adicção de drogas, transtorno do pânico e transtorno obsessivo-compulsivo. 
Os efeitos adversos consistem em sonolência, confusão e cefaléia. Foi relatado que o fármaco provoca defeitos bilaterais dos campos visuais associados a atrofia difusa irreversível da camada periférica de fibras nervosas da retina.
AGONISTAS DOS RECEPTORES GABAA
MUSCIMOL:
É derivado de cogumelos alucinogênicos da espécie Amanita muscaria. O muscimol purificado não provoca alucinações, que são provavelmente causadas por outros fatores presentes em Amanita muscaria. Agonista integral.
É utilizado primariamente como instrumento de pesquisa. 
GABOXADOL:
Em altas concentrações é um agonista parcial nos receptores GABAA sinápticos; em baixas concentrações, ativa seletivamente os receptores extra-sinápticos que contêm as subunidades. 
Foi inicialmente aprovado para o tratamento da epilepsia e da ansiedade, porém a sua administração em doses terapêuticas foi associada a ataxia e sedação. 
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES GABAA
A biculina e a gabazina são antagonistas competitivos que se ligam aos sítios do GABA nos receptores GABAA. 
A picrotoxina, derivada de uma planta venenosa, é um inibidor não-competitivo dos receptores GABAA. 
Todos esses antagonistas do GABAA produzem convulsões epilépticas e são utilizados exclusivamente para pesquisa.
MODULADORES DOS RECEPTORES GABAA
Os benzodiazepínicos e os barbitúricos são moduladores dos receptores GABAA que atuam em sítios de ligação alostéricos, aumentando a neurotransmissão GABAérgica. 
São drogas que causam sono e reduzem a ansiedade (ansiolíticos e sedativos).
BENZODIAZEPÍNICOS:
São um grupo de fármacos utilizados como ansiolíticos (Exercem este efeito através da inibição das sinapses no sistema límbico, que se caracteriza por uma elevada densidade de receptores GABAA), sedativos (efeito calmante e reduz a ansiedade), hipnóticos (soníferos), antiepilépticos (anticonvulsivante), amnésia anterógrada (dificuldade de lembrar de fatos recentes) e relaxantes musculares, bem como para o tratamento dos sintomas de abstinência do etanol. Não possuem capacidade de induzir anestesia, caso utilizados isoladamente.
Modificam a percepção de dor e perigo, não afetando a condução dos estímulos, mas relativizando-os emocionalmente (o doente sente a dor ou o perigo, mas já não o incomodam).
São frequentemente adequados como sedativos para procedimentos desconfortáveis e de curta duração associados a dor aguda mínima, como endoscopia. Entretanto, quando associados a opióides, pode ocorrer uma potencialização sinérgica da sedação e da depressão respiratória.
Devido ao potencial de desenvolvimento de tolerância, dependência e adicção, o uso dos benzodiazepínicos deve ser intermitente. 
A capacidade de causar depressão no SNC destes fármacos é limitada, todavia em altas doses, podem causar hipnose e levar ao coma (estupor).
Eles substituíram largamente os barbitúricos em muitas áreas. Ao contrario deles, os benzodiazepínicos não têm ação depressora no centro respiratório, sendo mais seguro e além de terem maior especificidade sobre a sintomatologia ansiosa.
São fármacos de alta afinidade e altamente seletivos. 
Mecanismo de ação: atuam sobre receptores acoplados aos receptores GABAA, favorecendo e facilitando o acoplamento do neutransmissor GABA ao seu receptor mesmo em pequenas quantidades, aumentando, desta forma, o influxo de cloreto a atividade do GABA endógeno (Eles aumentam a frequência de abertura dos canais e a desativação do receptor é prolongada, indicando aumento da ligação do GABA e/ou probabilidade aumentada de abertura do canal. O consequente influxo aumentado de Cl- provoca hiperpolarização da membrana e diminui a excitabilidade neuronal, acentuando a atividade gabaérgica).
Principais fármacos:
DIAZEPAM:
É um sedativo da ação longa (sem ação analgésica), ansiolítico e anticonvulsivante (é, o anticonvulsivante de escolha nas emergências em qualquer tipo de crise convulsiva como alternativa ao bolo de midazolam).
Indicado para o tratamento de convulsões e espasmos musculares causados por traumatismo físico, bem como a espasticidade muscular associada a distúrbios degenerativos neuromusculares, como a esclerose múltipla. Além da insônia, também se usa antes de alguns procedimentos clínicos e exames, como endoscopia e tomografia, para reduzir a ansiedade do paciente, e antes de procedimentos cirúrgicos, para induzir amnésia anterógrada.
Na psiquiatria, é usado para transtornos de pânico, ansiedade generalizada, sintomas de abstinência alcoólica, relaxante muscular, estado de mal epilético e no distúrbio neurovegetativo (piti). É o fármaco de escolha para o tratamento do estado epiléptico.
CLONAZEPAM: 
É de ação prolongada, frequentemente utilizado como antiepilético, visto que os efeitos anticonvulsivantes desse fármaco não são acompanhados de comprometimento psicomotor significativo.
Na psiquiatria pode ser utilizado para o tratamento do transtorno do pânico, fobia social, mania aguda, acatasia induzida por neurolepético, ansiedade generalizada, insônia e outros.
ALPRAZOLAM:
É um ansiolítico de ação sedativa e rápida (pico de 1-2 hrs).
Pode ser utilizado para tratamento de transtorno de ansiedade generalizada, transtorno de pânico e ansiedade aguda situacional.
MIDAZOLAM:
É utilizado em situações de cuidados agudos (ação rápida e curta), é frequentemente utilizado como ansiolítico/sedativo/amnésico/anticonvulsivante.
É utilizado para tratar insônia, sedação pós-procedimentos cirúrgicos e diagnósticos, indução e manutenção da anestesia, sedação prolongada em CTI, estado de mal epiléptico.
Seu efeito, quando utilizado em regime endovenoso, tem início de 1 a 5 min (com duração de 1 a 5 hrs).
NITRAZEPAM E FLUNITRAZEPAM:
São utilizados para tratar insônia e crise epiléptica mioclônica.
Seus efeitos anticonvulsivantes são mais explorados do que os ansiolíticos.
SEDATIVOS:
Muitos benzodiazepínicos,incluindo o estazolam, o flurazepam, o quazepam, o temazepam, o triazolam e o zolpidem, são prescritos para o tratamento da insônia. Eles facilitam o início do sono, aumentam a duração global do sono e também alteram também a proporção dos vários estágios do sono. Após uso prolongado, esses efeitos podem diminuir, devido ao desenvolvimento de tolerância. 
Eles diferem quanto à sua velocidade de início, duração dos efeitos e tendência a causar insônia de rebote quando suspensos. Por exemplo:
O FLURAZEPAM é de ação longa, que facilita o início e a manutenção do sono e aumenta a sua duração. Apesar de não provocar insônia de rebote significativa, podem causar sedação diurna. 
O TRIAZOLAM é de início rápido, que também diminui o tempo necessário para o início do sono. Recomenda-se a administração mais intermitente do que crônica desse fármaco para diminuir a insônia de rebote associada à sua interrupção. 
O ZOLPIDEM é singular entre os sedativos utilizados para a insônia, visto que interage seletivamente com os receptores GABAA. Essa seletividade está associada a uma redução das ações ansiolíticas e de relaxamento muscular, porém a tolerância e a amnésia persistem como efeitos adversos relatados.
Farmacocinética e Metabolismo:
Podem ser administrados por via oral, transmucosa, intravenosa e intramuscular. 
A natureza lipofílica explica a sua absorção rápida e completa.
São metabolizados por enzimas hepáticas e são excretados na urina.
Os pacientes com comprometimento da função hepática, incluindo indivíduos idosos e indivíduos muito jovens, podem apresentar efeitos prolongados após a administração de benzodiazepínicos. 
O cetoconazol e antibióticos macrolídios podem intensificar os efeitos dos benzodiazepínicos, enquanto os fármacos que a rifampicina, omeprazol e a nifedipina podem reduzir a sua eficácia. 
Efeitos Adversos:
Sedação, euforia, alucinações, amnesia, hipotermia, ataxia, anemia hemolítica.
Dependência.
Aumento da hostilidade.
Em altas doses raramente provocam morte, a não ser que sejam administrados com outras drogas ou fármacos, como etanol, depressores do SNC, analgésicos opióides ou antidepressivos tricíclicos. 
Podem ser potencializadas por etanol (ou outras drogas de ação central), favorecendo a parada cardiorrespiratória.
Os pacientes com doença pulmonar ou cardiovascular podem apresentar depressão respiratória ou cardiovascular significativa, devido à depressão medular causada por doses normalmente terapêuticas desses fármacos. 
Os pacientes que sofreram lesão cerebral em decorrência de acidente vascular cerebral ou traumatismo cranioencefálico também podem ser profundamente sedados com esses fármacos. 
A overdose de benzodiazepínicos pode ser revertida por um antagonista dos benzodiazepínicos, como o flumazenil. Em pacientes com dependência de benzodiazepínicos, o flumazenil pode causar uma síndrome de abstinência grave. Esse fármaco não bloqueia os efeitos dos barbitúricos ou do etanol, ele compete pelos sítios.
Tolerância e Dependência:
O uso crônico de benzodiazepínicos induz o desenvolvimento de tolerância, que se manifesta na forma de uma redução na eficácia dos benzodiazepínicos e também dos barbitúricos.
A súbita interrupção dos benzodiazepínicos após a sua administração crônica pode resultar em uma síndrome de abstinência, caracterizada por confusão, ansiedade, agitação e insônia.
BARBITÚRICOS:
Atuam aumentando o influxo de cloreto, simulando a atividade do GABA endógeno sem a necessidade da presença deste neurotransmissor inibitório. Ao se ligar aos receptores gabaérgicos, eles abrem os canais de cloreto, aumentando a hiperpolarização da célula, inibindo, assim, a propagação do impulso nervoso. É menos especifico que os benzodiazepínicos. 
Os locais do SNC afetados são disseminados e incluem a medula espinal, o tronco encefálico e o cérebro. 
A transmissão GABAérgica intensificada pelos barbitúricos no tronco encefálico suprime o sistema de ativação reticular (causando sedação, amnésia e perda da consciência). O aumento da transmissão nos neurônios motores da medula espinal relaxa os músculos e suprime os reflexos. 
A ação potencializadora dos barbitúricos para GABA é maior que a dos benzodiazepínicos.
Os barbitúricos afetam não apenas os receptores GABAA, mas também aqueles envolvidos na neurotransmissão excitatória. Eles diminuem a ativação do receptor AMPA pelo glutamato, reduzindo, assim, tanto a despolarização da membrana quanto a excitabilidade neuronal. Em concentrações anestésicas, o pentobarbital também diminui a atividade dos canais de Na+.
Antes da descoberta dos benzodiazepínicos, os efeitos sedativos/hipnóticos dos barbitúricos eram comumente utilizados no tratamento da insônia ou da ansiedade. Os benzodiazepínicos substituíram, em grande parte, os barbitúricos na maioria das situações clínicas, visto que são mais seguros, provocam menos tolerância, apresentam menos sintomas de abstinência e induzem efeitos menos profundos nas enzimas envolvidas no metabolismo de fármacos.
Os barbitúricos ainda são utilizados para indução da anestesia geral, como agentes antiepilépticos e para neuroproteção.
Principais fármacos:
FENOBARBITAL (gadernal):
Atuam como antiepilépticos efetivos. Também tem efeito hipnótico e sedativo.
Ação longa.
É empregado no tratamento das crises epilépticas parciais e tônico-clônicas, em concentrações que produzem sedação mínima. 
É considerado anticonvulsivante de escolha para crianças com menos de 2 meses de vida.
A supressão profunda da atividade neuronal pelos barbitúricos pode produzir silêncio eletroencefalográfico, conhecido como coma por barbitúricos. Esse estado está associado a uma redução significativa do consumo de oxigênio pelo cérebro e redução do fluxo sangüíneo cerebral. Esses efeitos podem proteger o cérebro de lesão isquêmica em situações patológicas associadas a uma redução do suprimento de oxigênio (por exemplo, hipoxia, anemia profunda, choque, edema cerebral) ou a um aumento da demanda de oxigênio (por exemplo, estado de mal epiléptico). 
Os barbitúricos lipossolúveis, como o tiopental, o pentobarbital e o metoexital, são utilizados para indução da anestesia geral (sedação pré-operatória). Esses fármacos penetram rapidamente no cérebro após administração intravenosa e, a seguir, redistribuem-se para os tecidos de menor perfusão. Essa redistribuição determina uma curta duração de ação do fármaco.
Farmacocinética e Metabolismo:
Podem ser administrados por via oral ou por via intravenosa. O metoexital também pode ser absorvido por via transmucosa. 
Sofrem extenso metabolismo hepático antes de sua excreção renal. O uso crônico acelera seu metabolismo.
Aumentam o metabolismo de outros sedativos/hipnóticos, assim como os benzodiazepínicos, a fenitoína, a digoxina, os anticoncepcionais orais, os hormônios esteróides, os sais biliares, o colesterol e as vitaminas D e K. 
Os pacientes idosos (que frequentemente apresentam comprometimento da função hepática) e os pacientes com doença hepática grave apresentam uma redução da depuração dos barbitúricos; até mesmo doses normais de sedativo-hipnóticos podem ter efeitos significativamente maiores sobre o SNC nesses pacientes.
Efeitos Adversos:
A multiplicidade dos locais de ação dos barbitúricos, somada a sua baixa seletividade e alta eficácia para potencializar a ativação dos receptores GABAA, contribui para o índice terapêutico relativamente baixo desses fármacos. 
Ao contrário dos benzodiazepínicos, os barbitúricos em altas doses podem causar depressão cardiorrespiratória. A overdose de barbitúricos pode provocar hipnose profunda ou coma, depressão respiratória e morte se não for instituída uma terapia de suporte (os barbitúricos anestésicos, como o pentobarbital, têm mais tendência a induzir depressão profunda do SNC do que os anticonvulsivantes como o fenobarbital).
Induzem citocromo P450 (enzima importante na biotransformaçao de drogas lipossolúveis; o próprio tempo de meia vida do barbitúrico é diminuído pela sua existência,sendo necessário então, um ajuste posológico inicial na sua administração).
Dependência e tolerância também são observados. O desenvolvimento de dependência fisiológica resulta em uma síndrome de abstinência farmacológica, caracterizada por tremores, ansiedade, insônia e excitabilidade do SNC. Se não forem tratados, esses sinais de abstenção podem evoluir para convulsões e parada cardíaca.
ETOMIDATO, PROPOFOL E ALFAXALONA:
São fármacos utilizados para indução da anestesia geral. Esses anestésicos intravenosos atuam primariamente sobre os receptores GABAA. 
Mecanismos de ação: aumentam a ativação dos receptores GABAA pelo GABA e, em altas concentrações, podem atuar como agonistas. 
Farmacocinética e Metabolismo: Tanto o etomidato quanto o propofol induzem rapidamente anestesia após injeção intravenosa direta. O efeito de uma dose intravenosa direta sobre o SNC dura apenas vários minutos, visto que a redistribuição para o músculo e para outros tecidos diminui rapidamente as concentrações do fármaco no SNC. O propofol possui um volume de distribuição extremamente grande, de modo que podem ser utilizadas infusões contínuas prolongadas sem causar grande aumento no tempo de depuração aparente. O metabolismo do etomidato e do propofol é primariamente hepático.
Efeitos Adversos: O etomidato inibe a síntese de cortisol e de aldosterona (por conseguinte, o etomidato é apenas utilizado para indução da anestesia em dose única). A principal toxicidade do propofol como anestésico geral consiste em depressão do débito cardíaco e do tônus vascular, observa-se a ocorrência de hipotensão em alguns pacientes.
AGONISTAS DOS RECEPTORES GABAB
BACOFLEN:
 É o único composto de uso clínico atual cuja ação é exercida sobre os receptores GABAB. É um agonista seletivo dos receptores GABAB. 
É utilizado primariamente no tratamento da espasticidade associada a doenças dos neurônios motores (por exemplo, esclerose múltipla) ou de lesão da medula espinal, as observações clínicas sugerem que ele também modula a dor e a cognição. 
O baclofen por via oral mostra-se efetivo para a espasticidade leve. A espasticidade grave pode ser tratada através de terapia com baclofen intratecal, utilizando doses bem menores do que aquelas necessárias sistemicamente. 
Ao ativar os receptores metabotrópicos de GABA na medula espinal, estimula os segundos mensageiros distais, que atuam sobre os canais de Ca2+ e K+.
Sofre absorção lenta após administração oral. A depuração da circulação é principalmente renal e cerca de 15% são metabolizados pelo fígado antes da sua excreção na bile. 
Efeitos adversos: sedação, sonolência e ataxia. Esses efeitos são agravados quando é tomado com outros sedativos. A overdose pode produzir visão embaçada, hipotensão, depressão cardíaca e respiratória e coma.
Aparentemente, não há desenvolvimento de tolerância ao baclofen oral. Em contrapartida, as necessidades posológicas após a instituição do intratecal frequentemente aumentam durante os primeiros um a dois anos. 
A interrupção da terapia com baclofen, especialmente a infusão intratecal, pode precipitar hiperespasticidade aguda, rabdomiólise, prurido, delírio e febre. 
USOS DE DROGAS SEM PRESCRIÇÃO QUE ALTERAM A FISIOLOGIA DO GABA
ETANOL:
Atua como ansiolítico e sedativo, uma vez que produz depressão do SNC, porém com toxicidade potencial significativa.
Parece exercer seus efeitos ao atuar sobre múltiplos alvos, incluindo os receptores GABAA e de glutamato. Aumenta o influxo de GABAA mediado pelos receptores Cl– e inibe os efeitos excitatórios do glutamato nos receptores NMDA. 
Ele interage de modo sinérgico com outros sedativos, hipnóticos, antidepressivos, ansiolíticos, anticonvulsivantes e opióides.
A tolerância e a dependência de etanol estão associadas a alterações na função dos receptores GABAA. 
Os benzodiazepínicos, como o diazepam e o clordiazepóxido, reduzem os tremores, a agitação e outros efeitos da abstinência aguda de álcool. O uso desses medicamentos em um paciente que está apresentando abstinência por abuso crônico de álcool também pode evitar o desenvolvimento de convulsões por abstinência.
HIDRATO DE CLORAL E FLUNITRAZEPAM:
O hidrato de Cloral é um sedativo-hipnótico mais antigo que, hoje em dia, é raramente utilizado no tratamento da insônia. Em certas ocasiões, tem sido administrado a indivíduos incapacitados contra a sua própria vontade; por exemplo, para facilitar a perpetração de um crime. 
O flunitrazepam é um benzodiazepínico de ação rápida que pode causar amnésia e, portanto, impedir que o indivíduo se lembre de eventos que ocorreram sob a influência do fármaco. Foi relatado que esse fármaco facilita o “estupro do encontro marcado”.
FISIOLOGIA DA NEUROTRANSMISSÃO GLUTAMATÉRGICA
Existem sinapses glutamatérgicas por todo o SNC. A ligação do glutamato a seus receptores desencadeia eventos moleculares e celulares associados a numerosas vias fisiológicas e fisiopatológicas, incluindo o desenvolvimento de uma sensação aumentada de dor (hiperalgesia), neurotoxicidade cerebral e alterações sinápticas envolvidas em certos tipos de formação da memória. 
METABOLISMO DO GLUTAMATO
A síntese do glutamato ocorre através de duas vias distintas: 
Em uma dessas vias, o alfa-cetoglutarato formado no ciclo de Krebs é transaminado a glutamato nas terminações nervosas do SNC. 
Alternativamente, a glutamina produzida e secretada pelas células da glia é transportada nas terminações nervosas e convertida em glutamato pela glutaminase.
O glutamato é liberado por exocitose das vesículas contendo o transmissor através de um processo dependente de cálcio. 
É removido da fenda sináptica por transportadores de recaptação do glutamato, que estão localizados nas terminações nervosas pré-sinápticas e nas membranas plasmáticas das células gliais. Esses transportadores são dependentes de Na+ e possuem alta afinidade pelo glutamato. 
RECEPTORES DE GLUTAMATO
Os receptores de glutamato são divididos nos subgrupos ionotrópicos e metabotrópicos.
Receptores Ionotrópicos:
Medeiam as respostas sinápticas excitatórias RÁPIDAS. 
Esses receptores são canais seletivos de cátions constituídos por múltiplas subunidades que, ao serem ativadas, permitem o fluxo de íons Na+, K+ e, em alguns casos, Ca2+ através das membranas plasmáticas. 
Acredita-se que os receptores ionotrópicos sejam tetrâmeros compostos de diferentes subunidades.
Existem três subtipos principais de canais de íons regulados pelo glutamato, classificados de acordo com a sua ativação pelos agonistas seletivos AMPA, cainato e NMDA: 
Os receptores de AMPA: promovem abertura nos canais de Na+ e K+, encontrados em todo o SNC e localizam-se particularmente no hipocampo e no córtex cerebral. 
Os receptores de cainato: promove abertura nos canais de Na+ e K+, expressos em todo o SNC, sendo encontrados particularmente no hipocampo e no cerebelo. 
Os receptores NMDA: promovem abertura canais de K+ e Ca2+, expressos primariamente no hipocampo, no córtex cerebral e na medula espinal. 
Receptores Metabotrópicos de Glutamato (mGluR):
Consistem em um domínio transmembrana acoplado a proteínas G. São encontrados no hipocampo, neocórtex e cerebelo.
Existem pelo menos oito subtipos de receptores metabotrópicos de glutamato; cada um deles pertence a um de três grupos (grupos I, II e III). Os mGluR do grupo I ativam a adenilil ciclase e a fosfolipase C (PLC), enquanto os mGluR do grupo II e do grupo III inibem a adenilil ciclase. Os efeitos distais dos mGluR sobre os canais iônicos são complexos e variados, as ações dos receptores do grupo I são geralmente excitatórias, enquanto as dos receptores dos grupos II e III são geralmente inibitórias.
FISIOPATOLOGIA E FARMACOLOGIA DA NEUROTRANSMISSÃO GLUTAMATÉRGICA
Normalmente, o término da ativação dos receptores de glutamato ocorre através de recaptação do transmissor por transportadores pré-sinápticos e gliais, difusão do transmissor para fora da fenda sináptica ou dessensibilização do receptor.
Entretanto, o aumento da liberação oua diminuição da recaptação do glutamato em estados patológicos podem resultar em um ciclo de retroalimentação positiva envolvendo níveis intracelulares aumentados de Ca2+, lesão celular e maior liberação de glutamato. Em seu conjunto, esses processos podem levar à ocorrência de excitotoxicidade, definida como a ocorrência de morte neuronal causada por excitação celular excessiva.
A excitotoxicidade tem sido implicada como mecanismo fisiopatológico em muitas doenças, incluindo síndromes neurodegenerativas, acidente vascular cerebral e traumatismo, hiperalgesia e epilepsia. 
Doenças Neurodegenerativas:
A ativação excessiva dos receptores de glutamato pode contribuir para a fisiopatologia de certas doenças neurodegenerativas, incluindo a esclerose lateral amiotrófica (ELA), a demência e a doença de Parkinson:
ELA: 
Ocorre degeneração dos neurônios motores no corno ventral da medula espinal, no tronco encefálico e no córtex motor, resultando em fraqueza e atrofia dos músculos esqueléticos. 
A patogenia dessa doença e as razões do padrão seletivo de neurodegeneração permanecem incertas, porém os mecanismos atualmente propostos para explicar a morte celular na ELA incluem excitotoxicidade e estresse oxidativo. 
As áreas acometidas do SNC na ELA expressam diversas populações de receptores AMPA e NMDA, bem como transportadores de recaptação de glutamato. Os pacientes com ELA apresentam comprometimento dos transportadores de glutamato na medula espinal e no córtex motor. Esses transportadores de glutamato anormais permitem o acúmulo de concentrações elevadas de glutamato na fenda sináptica, levando possivelmente à morte dos neurônios motores por excitotoxicidade.
O RILUZOL é um bloqueador dos canais de sódio que prolonga a sobrevida e diminui a evolução da doença na ELA. Apesar de o mecanismo exato de ação ser incerto, parece que o riluzol atua, em parte, ao reduzir a condutância do Na+, diminuindo, assim, a liberação de glutamato. Além disso, pode antagonizar diretamente os receptores NMDA.
DEMÊNCIA (doença de Alzheimer): 
Na doença de Alzheimer, a redução da transmissão dopaminérgica para o estriado resulta em hiperativação das sinapses glutamatérgicas no SNC. Por conseguinte, a neurotransmissão glutamatérgica contribui para os sinais clínicos da doença de Parkinson.
A MEMANTINA é um antagonista não competitivo dos receptores NMDA, utilizado no tratamento desta doença. Ela parece diminuir a velocidade de deterioração clínica em pacientes com doença de Alzheimer moderada a grave.
DOENÇA DE PARKINSON:
A AMANTADINA é um bloqueador não-competitivo dos canais dos receptores NMDA cuja ação é semelhante à da memantina. Embora a amantadina não seja um tratamento efetivo quando utilizada como único medicamento, a associação da amantadina com levodopa diminui em 60% a gravidade da discinesia observada na doença de Parkinson. 
Acidente Vascular Cerebral e Traumatismo:
No acidente vascular cerebral ISQUÊMICO, a interrupção do fluxo sanguíneo para o cérebro é responsável pelas anormalidades iniciais no suprimento de oxigênio e metabolismo da glicose que desencadeiam a excitotoxicidade. 
No acidente vascular cerebral HEMORRÁGICO, são encontradas altas concentrações de glutamato no sangue que extravasa para o cérebro. 
Na lesão cranioencefálica traumática, a ruptura direta das células cerebrais pode liberar reservas intracelulares altas de glutamato e de K+ no espaço extracelular restrito.
Quando os transmissores excitatórios, como glutamato, tornam-se desequilibrados, a despolarização disseminada da membrana e a elevação das concentrações intracelulares de Na+ e de Ca2+ propagam-se, e ocorre liberação de maiores quantidades de glutamato dos neurônios adjacentes. A elevação dos níveis de glutamato ativa os canais acoplados aos receptores NMDA e AMPA permeáveis ao Ca2+. Por fim, o consequente acúmulo de Ca2+ intracelular ativa numerosas enzimas de degradação dependentes de Ca2+ (por exemplo, DNAases, proteases, fosfatases, fosfolipases), levando à morte celular neuronal.
Embora o receptor de NMDA altamente permeável ao Ca2+ tenha sido considerado, a princípio, como o principal fator contribuinte na morte celular neuronal causada pela sobrecarga de Ca2+, os receptores AMPA também foram implicados no processo. O glutamato liberado durante a lesão cerebral isquêmica ou traumática também pode ativar os receptores metabotrópicos. 
Hiperalgesia:
Refere-se a uma percepção elevada de dor por estímulos que, em condições normais, causam pouca ou nenhuma dor. 
É observada na presença de lesão nervosa periférica, inflamação, cirurgia e certas doenças, como o diabetes. 
Embora a hiperalgesia seja, na maioria dos casos, revertida uma vez controlada a fisiopatologia de base, ela pode persistir mesmo na ausência de fonte orgânica identificada, resultando em dor crônica, que é fisicamente incapacitante e psicologicamente debilitante.
Há evidências acumuladas de que várias formas de transmissão glutamatérgica contribuem para o desenvolvimento e/ou a manutenção da hiperalgesia. Sabe-se que os receptores NMDA aumentam a transmissão sináptica entre fibras aferentes nociceptivas e neurônios do corno dorsal, que, quando estimulados de modo crônico, parecem aumentar a força das conexões excitatórias entre neurônios pré e pós-sinápticos nos circuitos de dor espinais (sensibilização central).
Os antagonistas experimentais dos receptores NMDA podem impedir e reverter a sensibilização central nesses pacientes. Entretanto, muitos desses antagonistas também inibem uma ampla gama de vias sinápticas excitatórias rápidas no SNC. 
Epilepsia:
As convulsões podem resultar de uma estimulação excessiva das vias glutamatérgicas, começando com uma ativação excessiva dos receptores AMPA e progredindo para uma hiperativação dos receptores NMDA. 
A LAMOTRIGINA, um fármaco utilizado no tratamento das crises parciais complexas refratárias, estabiliza o estado inativado do canal de Na+ regulado por voltagem e, portanto, diminui a excitabilidade da membrana, o número de potenciais de ação em um surto, a liberação de glutamato e a ativação dos receptores de glutamato. 
O FELBAMATO é outro agente antiepiléptico que possui uma variedade de ações, incluindo inibição dos receptores NMDA. Devido à ocorrência associada de anemia aplásica e hepatotoxicidade, seu uso é restrito a pacientes com convulsões refratárias.
CONCLUSÃO E PERSPCTIVAS FUTURAS
O GABA e o glutamato constituem os principais neurotransmissores inibitório e excitatório no SNC, respectivamente. 
A maioria dos fármacos que atuam sobre a neurotransmissão GABAérgica potencializa a atividade GABAérgica e, portanto, deprime as funções do SNC. 
A modulação da transmissão GABAérgica pode ocorrer em nível pré-sináptico ou pós-sináptico.
Os fármacos que atuam em sítios pré-sinápticos são primariamente dirigidos para a síntese, a degradação e a recaptação do GABA. Os fármacos que atuam em nível pós-sináptico afetam diretamente os receptores de GABA, através da ocupação do sítio de ligação do GABA ou através de um mecanismo alostérico. 
Os três tipos principais de receptores de GABA possuem farmacologia distinta. O receptor GABAA constitui o alvo do maior número de fármacos, incluindo agonistas do sítio de ligação do GABA, benzodiazepínicos, barbitúricos, anestésicos gerais e esteróides neuroativos. No momento atual, os receptores GABAB constituem o alvo de apenas alguns agentes terapêuticos, que são utilizados no tratamento da espasticidade. Recentemente, foi constatado que os receptores GABAB influenciam a dor, a cognição e o comportamento adictivo, de modo que está havendo um interesse crescente por fármacos capazes de modular esses receptores. Ainda não foram desenvolvidos agentes farmacológicos dirigidos para os receptores GABAC.
Para melhorar a segurança e reduzir os efeitos adversos, incluindo ataxia, tolerância e dependência física, o desenvolvimento de novos ansiolíticos e sedativos tem sido enfocado para compostos de baixa eficácia (por exemplo, benzodiazepínicos),bem como para compostos com atividade seletiva nos subtipos de receptores GABAA
Devido ao papel potencial da neurotransmissão excitatória em diversos processos patológicos, como doenças neurodegenerativas, acidente vascular cerebral, traumatismo, hiperalgesia e epilepsia, os receptores de glutamato tornaram-se alvos importantes para o desenvolvimento de fármacos. A diversidade dos receptores de glutamato e das subunidades desses receptores representa uma vantagem potencial para o desenvolvimento de antagonistas dos receptores de glutamato seletivos para determinado subtipo de receptor. No futuro, antagonistas altamente específicos dos subtipos de receptores de glutamato poderão proteger potencialmente o SNC no acidente vascular cerebral, impedir a ocorrência de hiperalgesia após traumatismo tecidual e tratar as crises epilépticas.

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