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Profª Ludmila. Mannarino Página 13 NEOPLASIA Como descrito anteriormente, os processos neoplásicos estão enquadrados nas alterações do crescimento e da diferenciação celular, sendo o prefixo “neo” referente a novo, e “plasia” à formação. Segundo Rupert Willis, neoplasia pode ser definida como “uma massa anormal de tecido cujo crescimento excede e não está coordenado ao crescimento dos tecidos normais e que persiste mesmo cessada a causa que a provocou”, sendo que geralmente estas células, quando comparadas ao tecido de origem, perdem ou possuem a diferenciação reduzida, pois ocorre alteração nos genes, consequentemente as proteínas expressas também ficam alteradas, por isso ocorrem distúrbios na proliferação e na diferenciação das células. Antes de aprofundarmos o conhecimento, é necessário esclarecer algumas nomenclaturas associadas. O termo tumor faz referência a acúmulo de células, como observados em processos inflamatórios, hematomas e inclusive em neoplasias. Logo, tumor é mais abrangente, não sendo exclusivo de “novo crescimento” (neoplasma), mas é utilizado frequentemente para fazer referência a este último. Outro esclarecimento necessário é que nem toda neoplasia é maligna, ou seja, existem processos benignos (diferenciação que será abordada mais adiante), e aos processos malignos é comum denominar de câncer (palavra de origem latina, Karkinos = crustáceo, caranguejo), devido ao aspecto do tumor, que apresenta ramificações em seu crescimento. Logo, cancerologia ou oncologia é a ciência que estuda os tumores, e carcinogênico ou oncogênico é o fator (estímulo ou agente) causador do câncer. Tecido neoplásico O tecido neoplásico é formado devido um desequilíbrio entre a proliferação (divisão) celular e a apoptose (morte celular programada) causado por mutações nos genes que controlam essas funções, e como todo tecido, o neoplásico também é constituído de parênquima e estroma. O estroma equivale ao tecido conjuntivo-vascular, possuindo vasos sanguíneos e alguns tipos de celulares, sendo desprovido de inervação. Exerce um papel de sustentação das células neoplásicas, ofertando suprimento sanguíneo adequado para o crescimento e divisão celular, além de constituem o arcabouço (molde estrutural) para as células parenquimatosas, determinando inclusive a consistência do tumor. O parênquima corresponde às células neoplásicas, e são elas que determinam a natureza do tumor. Estas podem interferir no Observem que o desenvolvimento da neoplasia é dependente de mutação em genes que compõe uma célula Profª Ludmila. Mannarino Página 14 desenvolvimento do estroma por secretar fatores de crescimento que favorecem a angiogênese (formação de "novos" vasos) e estimulam células fibroblásticas produtoras de colágeno (alteração denominada desmoplasia). As células neoplásicas são caracterizadas por: Modificação do genoma celular, que forma a célula mutante; Crescimento desordenado e autônomo, que resulta no acúmulo de células neoplásicas, formando o neoplasma; Alterações na diferenciação celular, podendo resultar em uma morfologia e função que diferem da célula normal do tecido. Como as células de um tecido sadio sofrem diferenciação como um processo normal (evento responsável pela sua morfologia e função), as células neoplásicas que apresentam semelhança com as células do tecido de origem são consideradas diferenciadas e as que apresentam pouca ou nenhuma semelhança com o tecido de origem, são consideradas como pouco diferenciadas ou indiferenciadas (anaplásicas). O grau de diferenciação celular interfere diretamente no comportamento histomorfológico do neoplasma. O tecido neoplásico pode apresentar um crescimento expansivo, cuja expansão resulta em deformidade no tecido, compressão das células adjacentes e vasos sanguíneos, o que pode prejudicar a sobrevivência e função de células normais adjacentes. Quando apresentam um crescimento invasivo, as células neoplásicas tendem a destruir as células saudáveis, espalhando-se pelo tecido normal. Como os tumores não são inervados a dor relatada pelos indivíduos acometidos é consequencia da compressão/infiltração das terminações nervosas dos tecidos adjacentes. Crescimento expansivo Crescimento invasivo Obtida de: medsimples.com Disponível em: https://www.google.com.br/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0ahUKEwi6lN- hp8XLAhUJUJAKHXCYBxYQjRwIBw&url=http%3A%2F%2Fmedsimples.com%2Fcancer%2F&bvm=bv.116954456,d.Y2I&psig=A FQjCNHq0-nwr4hkyZp3StmdeuV_aGNVBg&ust=1458221152970907 Profª Ludmila. Mannarino Página 15 Normalmente nos crescimentos lentos e expansivos, em que as células tendem a preservar as características das que compõe o tecido normal, observa-se uma boa aderência entre elas o que dificulta o desprendimento de células ou grumos de células neoplásicas. Nos tumores de crescimento rápido e invasivo, com maior índice de células diferentes das do tecido de origem, elas apresentam baixa aderência, e por infiltrarem no tecido, ocorre maior proximidade com vasos linfáticos e sanguíneos, o que favorece a sua disseminação por essas vias, permitindo que células neoplásicas venham a colonizar regiões distantes do tumor primário, o que é denominado de metástases. A classificação de uma neoplasia em processo benigno ou maligno obedece a critérios como: Efeitos que provoca no hospedeiro (comportamento clínico). Neste caso a malignidade está associada ao local afetado, como a presença de tumores em pontos vitais ou sem acesso, ou hipersecreções em células secretoras. Análise histomorfológica do tumor. Esta análise permite identificar o grau de diferenciação celular, e consequentemente o comportamento do neoplasma, como: a frequência de mitoses (indica a velocidade de crescimento), o tipo de crescimento (invasivo ou expansivo) e a presença ou não de metástases. Neoplasias benignas Na classificação quanto ao comportamento clínico, as neoplasias benignas são aquelas que não trazem prejuízos ao hospedeiro, e geralmente passam por despercebidas por um longo período de tempo. A malignidade clínica está associada à compressão de órgãos e vasos sanguíneos, como os tumores de células gliais em regiões encefálicas de difícil acesso, impedindo a remoção cirúrgica, e devido ao crescimento expansivo, pode comprometer tecidos encefálicos sadios; ou a hipersecreções como nos neoplasmas pancreáticos, que são hipersecretores de insulina, favorecendo hipoglicemias severas; ou a localizações em que a remoção seria fatal, como em grandes vasos sanguíneos. Na análise histomorfológica, as neoplasias benignas tendem a apresentar características específicas, que serão descritas abaixo. As células são semelhantes ao tecido de origem, logo são consideradas como bem diferenciadas, apresentado apenas uma discreta atipia (a=ausência; tipia=tipo, forma), e ligeiro desarranjo (desorganização na arquitetura) tecidual. Profª Ludmila. Mannarino Página 16 Como apresentam baixa taxa de mitoses, o crescimento é lento e permite uma boa aderência entre elas, dificultando a ocorrência de metástases e favorecendo um crescimento expansivo. Frequentemente esse crescimento expansivo comprime o estroma adjacente, o que estimula a formação de uma capsula que envolve o tumor, tornando-o delimitado, o que torna mais fácil a sua completa remoção por procedimentos cirúrgicos. Além de que, o crescimento lento garante uma boa vascularização de forma que não é frequente a necrose (mortecelular) no centro do tumor nem a hemorragia. A migração de células neoplásicas, em tumores benignos, só ocorre em consequência de lesões ou rompimentos, não sendo consideradas com processos metastáticos, e sim como disseminação. Neoplasias malignas Neoplasias malignas tendem a ter sua avaliação clínica não favorável, pois a sua histomorfologia é responsável pelo comprometimento tecidual e orgânico. Quando detectadas precocemente as chances de recuperação são maiores, principalmente se não tiverem ocorrido metástases. Histomorfologicamente tendem a apresentar as seguintes características e propriedades: As células neoplásicas malignas apresentam menor diferenciação quando comparadas as células do tecido de origem, podendo variar desde células pouco diferenciadas até células indiferenciadas (anaplásicas), sendo que quanto menor for a diferenciação celular, menos as células mantém características morfológicas e funcionais da célula normal. Normalmente ocorre a evolução de pouco diferenciada para indiferenciada. Nos tumores de células secretoras, inicialmente sendo pouco diferenciadas, elas podem apresentar-se como hipersecretoras antes de perderem as características funcionais do tecido. Essas células com alteração na diferenciação são denominadas atípicas, apresentando-se mais volumosas, com alteração da proporção núcleo/citoplasma, com núcleos maiores, e até mesmo com a presença de dois núcleos. É comum ocorrerem variações no número de cromossomos onde as células podem se apresentar como poliploides (com mais de dois conjuntos de cromossomos homólogos) e até mesmo aneuplóides (com variação do número normal de cromossomas). O citoplasma tende a ser volumoso, e as células assumem formas variadas (pleomorfismo celular). Essas atipias celulares variam desde discretas até bem acentuadas, quando as células tornam-se anaplásicas. A taxa GRAU I Bem diferenciado GRAU II Moderadamente diferenciado GRAU III Pouco diferenciado GRAU IV Não diferenciado Profª Ludmila. Mannarino Página 17 de mitose elevada determina um rápido crescimento do neoplasma, e sendo esse invasivo, não apresentando cápsulas, o que dificulta sua completa remoção cirúrgica e favorece a recidiva local do tumor (retorno do tumor, no mesmo local), além do fato da invasão poder atingir tecidos adjacentes. Apesar do rápido crescimento do parênquima, o estroma e vasos sanguíneos não acompanham a mesma velocidade, e mesmo ocorrendo angiogênese (formação de "novos" vasos), o suprimento sanguíneo pode ser inapropriado, favorecendo processos degenerativos, morte das células no centro do tumor (necrose), hemorragias e ulcerações. É em consequência desse alto índice mitótico que ocorrem as mitoses típicas e atípicas. Devido à baixa aderência entre si, é comum as células (ou grumos celulares) destacarem-se do neoplasma primário e por movimentos ameboides invadirem os vasos linfáticos ou sanguíneos, por onde migram até atingirem outro tecido (distante do primário). Quando chegam nesse tecido, elas causam embolia (entupimento do vaso por elemento estranho ao sangue), favorecendo sua passagem para o tecido alvo. Após essa invasão elas iniciam a proliferação e a formação de um novo neoplasma maligno, distante do primário. Estas células que migram são denominadas células metastáticas, e o tumor que se desenvolve distante do primário, de metástase. Enquanto as células estão na circulação, elas têm que sobreviver aos mecanismos de defesa do organismo. Uma vez no tecido alvo é necessária nova angiogênese para dar suporte às células neoplásicas que se proliferam, se não ocorrer, a metástase não desenvolve ou permanece como micrometastase até ocorrer a angiogênese (o que justifica algumas metástases manifestarem clinicamente um período após a retirada do tumor primário). Morfologicamente o neoplasma da metástase pode ser diferente do seu tumor primário, o que muitas vezes dificulta identifica-lo. Carcinoma Basocelular. Observe a hemorragia e área de necrose Obtida de: www.marcoantoniodeoliveira.com.br . Disponível em: https://www.google.com.br/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0ahUK Ewjr0KTmssXLAhULHpAKHR1uBesQjRwIBw&url=http%3A%2F%2Fwww.marcoantoniodeoliveira.com.br%2F especialidades%2Fcancer-de-pele%2Fcarcinoma- basocelular%2F&bvm=bv.116954456,d.Y2I&psig=AFQjCNFbpca4u- 2FA2OhlvV7_rshbCsJeg&ust=1458224001683694 Profª Ludmila. Mannarino Página 18 O tecido alvo de uma metástase é aquele no qual ela consegue chegar, sobreviver e proliferar. Alguns tecidos, como muscular esquelético e baço, apesar de muito irrigados, geralmente não são tecidos favoráveis, sendo que existem correlações entre o tipo do tumor e o tecido alvo: Carcinoma de mama- metástase óssea Carcinomas brônquicos - metástases em suprarrenais e cérebro Neuroblastomas - metástases no fígado e ossos Tabela comparativa entre Tumores Benignos e Malignos (Robbins&Cotran) Obtida de: enfermagem-com.blogspot.com Disponível em: https://www.google.com.br/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0ahUK EwiZreTNtMXLAhWJFJAKHfMzAcgQjRwIBw&url=http%3A%2F%2Fenfermagem- com.blogspot.com%2F2012%2F04%2Ftudo-sobre- cancer.html&bvm=bv.116954456,d.Y2I&psig=AFQjCNEQcXCtK0Vk24XwpeWw8iUdP5oq- w&ust=1458224646629201 Profª Ludmila. Mannarino Página 19 Nomenclatura dos tumores Normalmente a denominação do tumor é de acordo com o tecido em que ele está localizado (prefixo), associado a um sufixo, indicador do tipo de neoplasia. São sufixos: oma - qualquer neoplasia, benigna ou não, mas geralmente é associado aos processos benignos. sarcoma - neoplasias malignas em tecidos conjuntivos ou mesenquimais. carcinoma - neoplasias malignas em tecidos epiteliais de revestimento. adenocarcinomas - neoplasias malignas epitélios de origem glandular. Manual de Bases Técnicas da Oncologia - Sistema de informações Ambulatoriais - 2010, Pereceba: - Recidiva – retorno do tumor no mesmo local após sua remoção cirúrgica -Metastase – formação de um novo tumor, em local não contínuo ao primário Profª Ludmila. Mannarino Página 20 Condições pré-cancerosas Condições pré-cancerosas são fatores que pré-dispõe o organismo ao desenvolvimento da neoplasia maligna, mas deve-se salientar que são condições que oferecem maior probabilidade para o desenvolvimento, ou seja, potenciais para tal, não obrigatórias. Dentre essas condições temos certos tipos de alterações celulares e as doenças genéticas, que, de uma forma ou outra, resultam na existência de uma célula mutante (com alteração no seu material genético - genoma). Em um tecido saudável os eventos que regulam o crescimento normal do tecido são regulados por diversos genes, e mutações nesses genes geram desequilíbrio entre a mitose e a apoptose celular. Logo, de uma forma generalizada, podemos dizer que uma característica do neoplasma é a multiplicação celular de forma descontrolada, determinando um acúmulo de células mutantes. As mutações envolvem genes que controlam o crescimento normal das células (proto-oncogenes), que inibem a proliferação celular (genes supressores de tumores) ou ainda em genes reguladores do reparo do DNA. Como condições relacionadas às alterações do crescimento e da diferenciação celular, que aumentam essa probabilidade, podemos citar as displasias, hiperplasias, neoplasias benignas e lesões espontâneas na pele causadas por agentes químicos. As principais associaçõesestão nas: Displasias de colo de útero, mucosa gástrica, epitélios brônquico, glandular da próstata e vulvar; Hiperplasia do endométrio e do fígado cirrótico; Pólipos adenomatosos do intestino grosso (neoplasia benigna). As condições associadas às doenças genéticas estão associadas ao câncer familial, que são defeitos hereditários nos genes, determinando uma maior incidência de certos tipos de câncer dentro de uma mesma família. Apesar de presente no material genético, a transformação de uma célula mutante em um neoplasma depende da interação desse fator genético com o ambiental. Profª Ludmila. Mannarino Página 21 Podemos concluir que o câncer é uma doença genética, estando associada à forma hereditária ou não, tendo em vista o fato da oncogênese (carcinogênese) iniciar sempre com danos no DNA, formando uma célula mutante. Oncogênese = Carcinogênese Carcinogênese é o processo de desenvolvimento do tumor maligno, que tem início nas alterações do DNA de uma ou de um pequeno grupo de células (formando células mutantes) até o desenvolvimento do neoplasma maligno, que pode destruir o organismo. Os eventos básicos envolvidos na carcinogênese consistem em: Agressão ao genoma da célula determinando uma alteração no DNA (mutação), de forma que esta não seja corrigida pelas enzimas responsáveis pela reparação do DNA, causando instabilidade no genoma → pode estar associada à mutação em genes reguladores do reparo do DNA. Ativação ou inativação de genes que coordenam as funções celulares de proliferação e apoptose → mutação nos proto-oncogenes (formando os oncogênes) passa a estimular o crescimento e a divisão celular de forma não regulada, além de favorecerem a diferenciação celular mais lenta e inibirem a apoptose das células mutantes. Mutação nos genes supressores de tumor (ou antioncogenes) resulta na não expressão de fatores que inibem normalmente as mitoses. Perda progressiva da homeostase celular, com acumulo de mutações adicionais em consequência da instabilidade do genoma, resultando no fenótipo celular maligno. Obtida de: enfermagem-cienciaearte.blogspot.com. disponível: https://www.google.com.br/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0ahUK Ewi7kIiCpcXLAhUCipAKHUEhCpoQjRwIBw&url=http%3A%2F%2Fenfermagem- cienciaearte.blogspot.com%2F2012_03_01_archive.html&psig=AFQjCNHmR1MktYPTmf- 8C2PoWeEVXH7xsg&ust=1458220528817606 Profª Ludmila. Mannarino Página 22 Abaixo serão descritas as etapas da carcinogênese, latência, progressão e manifestação clínica. A fase de latência corresponde ao período que decorre desde a exposição ao agente iniciador até o aparecimento da lesão neoplásica. É dividida em dois estágios, o de iniciação e o de promoção. A iniciação é quando ocorre a interação do agente iniciador com o DNA, causando lesão no genoma, mas a célula só é considerada iniciada quando ocorre a fixação da mutação, ou seja, não é corrigida pelas enzimas responsáveis em corrigir erros no DNA. Nessa condição, dizemos que a célula está com seu genoma alterado, mas não há expressão dessa alteração, ou seja, o fenótipo da célula permanece inalterado. O estágio de promoção ocorre quando agentes promotores induzem a novas alterações, que estimulam a proliferação da célula iniciada, com perda da capacidade de responder aos mecanismos normais de controle de crescimento, resultando em uma expansão clonal da mesma. Nesse estágio é possível perceber a expressão fenotípica, à nível celular, da alteração do genoma. A fase de progressão corresponde a expressão fenotípica da neoplasia, à nível histológico, sendo caracterizada por instabilidade do genoma devido as alterações estruturais e numéricas dos cromossomas. Esta fase está relacionada a: A elevada taxa de multiplicação celular A invasibilidade do neoplasma A capacidade de produzir metástases As alterações bioquímicas celulares A fase de manifestação clínica do câncer ocorre em consequência dos eventos ocorridos na fase de progressão, estando relacionada ao tipo de tumor e sua localização. Atenção a um detalhe na expressão desses genes: - Oncogênes são ativados (a partir de proto-oncogenes) - Genes supressores do tumor são inativados Agentes indutores e promotores são fatores responsáveis pelas respectivas alterações, sendo enquadrados como agentes oncogênicos (carcinogênicos). Profª Ludmila. Mannarino Página 23 Agentes carcinogênicos (carcinógenos) Os carcinógenos podem ser substâncias químicas, agentes biológicos ou fatores físicos. Sendo elementos que associados às condições genéticas (mutações herdadas) ou isolados são responsáveis pelo desenvolvimento do câncer. Vejamos alguns exemplos: Substâncias químicas: naturais (aflatoxina B1), sintéticas (produtos de indústrias, drogas), ou endógenas (hormônios). Físicas: raios UV, radiação ionizante (raio X, gama), mecânicas. Biológicos: vírus do papiloma, da hepatite B. Os estudos de carcinogênese são baseados em experimentos utilizando camundongos, por indução química na pele. Esses estudos demonstram que os carcinógenos podem produzir uma ação genotóxica (mutagênica) ou não genotóxica. São considerados como genotóxicos os fatores que são capazes de atuar no DNA, de forma direta (quando não depende de metabolização para tornar-se genotóxico) ou indireta (quando depende de metabolização para tornar-se genotóxico) causando uma alteração, que não sendo corrigida pelos sistemas enzimáticos de reparação do DNA resultam na célula mutante. A ação não genotóxica é quando o agente não interage diretamente com o DNA, mas favorece a perda do controle da proliferação celular, como na morte celular repetida com regeneração contínua ou quando induz a proliferação. Vejamos como alguns dos principais agentes estão envolvidos na carcinogenicidade, Agentes químicos Os carcinógenos químicos podem ter ação genotóxica ou não. E diversos são os que atuam nas etapas da carcinogênese. Vale ressaltar o Obtida de: enfermagem-cienciaearte.blogspot.com Disponível em: http://1.bp.blogspot.com/- M3tPnm6GD5U/T5OVrOWtmPI/AAAAAAAAAEo/evnrA8AS2Tk/s1600/Imagem17.jpg Profª Ludmila. Mannarino Página 24 papel dos estrógenos (hormônios endógenos) como promotor, pois induz a proliferação celular. Radiação A exposição à radiação ionizante (raios X, gama e outros) e ultravioleta (UV) pode durar segundos e o efeito oncogênico pode demorar anos para aparecer. Alguns exemplos são: o câncer de pele em indivíduos de pele clara expostos aos raios UV; leucemias nos indivíduos expostos à radiação ionizante de bomba atômica; e câncer em indivíduos que trabalham com RX. A susceptibilidade das células em desenvolver o câncer apresenta uma proporção direta à sua atividade mitótica e proliferativa, e indireta ao grau de diferenciação celular, ou seja, quanto mais a célula tem capacidade de proliferar e quanto menos diferenciada for, maior a sua susceptibilidade. A radiação UV induz alteração direta no DNA, que se não for reparada induz ao desenvolvimento do tumor. O mecanismo de ação das radiações ionizantes ocorre por transferência de energia para as moléculas, e quanto menos penetrante for à radiação, mais lentamente ela percorre os tecidos, permitindo maior interação com as biomoléculas. Vejamos as diferentes interações: - Raios X e gama: possuem alto poder de penetração, logo atravessam rapidamente os tecidos, apresentando baixa probabilidade de interaçãocom as moléculas. Seu mecanismo de ação é indireta, pois favorecem a formação de radicais livres que interagem com o DNA. - Partículas alfa, beta e nêutrons: possuem baixo poder de penetração, logo são menos velozes, apresentando maior probabilidade de interação com as biomoléculas. Seu mecanismo de ação é direta sobre o DNA. Vírus O mecanismo de ação viral pode ser indireto, quando destrói as células responsáveis pela vigilância imunológica ou modifica o seu genoma, causando uma diminuição das funções imunológicas, permitindo células mutantes escapem do mecanismo de defesa, como ocorre nas infecções pelo HIV, que está associado ao sarcoma de Kaposi (vascular) e linfomas de linfócitos B. O mecanismo direto está relacionado ao ciclo viral na célula hospedeira, que induz a mutação devido à incorporação do seu material genético nas células do hospedeiro, seja ele de DNA ou RNA (retrovírus), mas o desenvolvimento do tumor vai depender se o ciclo viral ocorre em célula permissiva ou não permissiva. Em células permissivas, o ciclo viral é completo, ocorrendo a lise da célula, logo não há possibilidade de oncogênese. Se a célula for não Profª Ludmila. Mannarino Página 25 permissiva, o vírus não completa o ciclo, logo a célula sobrevive, aumentando a possibilidade de neoplasia. Tipos de vírus e as correlações: HPV (vírus do papiloma) câncer de colo de útero, vulva, pênis, região anal e perianal. HBV (vírus da hepatite B) carcinoma hepatocelular EBV (vírus de Epstein-Barr - mononucleose) linfoma de Burkitt (linfoma de células pré-B) e carcinoma de nasofaringe HTLV1 (vírus linfotrófico humano de células T) neoplasia linfoide humana Obtida de: www.ebah.com.br Disponível em: https://www.google.com.br/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=&url= %2Furl%3Fsa%3Di%26rct%3Dj%26q%3D%26esrc%3Ds%26source%3Dimages%26cd%3D%26cad%3Drja %26uact%3D8%26ved%3D%26url%3Dhttp%253A%252F%252Fwww.ebah.com.br%252Fcontent%252FAB AAAg3m8AB%252Fenfermagem- oncologia%253Fpart%253D3%26bvm%3Dbv.116954456%2Cd.Y2I%26psig%3DAFQjCNGTpDWxi- 1LninUq3W- PX7g6e0VWg%26ust%3D1458226015339283&bvm=bv.116954456,d.Y2I&psig=AFQjCNGTpDWxi- 1LninUq3W-PX7g6e0VWg&ust=1458226015339283
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