METABOLISMO DO GLICOGÊNIO

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METABOLISMO DO GLICOGÊNIO
O GLICOGÊNIO: ESTRUTURA
O glicogênio é a fonte de glicose armazenada no MEE. Quanto mais músculo, mais glicogênio, e respectivamente, mais substrato da glicólise tem. 
Atleta de maratona: quantidade de glicogênio no músculo não é importante, pois o tempo de prova não consegue acionar a principal fonte de glicogênio do corpo que está no fígado. Antes geralmente, o maratonista come carboidrato, deixando a glicemia alta, tendo o substrato para formação de ATP no músculo.
Polímero de glicose com ligação glicosídica alfa 1-4 que traz linearidade a molécula, nas ramificações tem alfa 1-6 nas lig glicosídicas. Toda vez que tiver c-1 se ligando a c-6 de outra glicose tem-se ramificação. 
Glicogênio tem o centro, e ramificações (alfa 1-6), e extensão da molécula cresce através de ligações glicosídicas alfa 1-4. Pontas onde o c-4 da hidroxila está reduzido, são as pontas não redutoras, e por elas o glicogênio vai ser degradado ou adicionado, crescer e diminuir.
O GLICOGÊNIO: IMPORTÂNCIA
A presença do glicogênio aumenta a quantidade de glicose disponível entre as refeições e durante a atividade muscular
Glicogênio muscular só é utilizado no musculo
Glicogênio hepático é utilizado pelo corpo todo
O fígado é o principal órgão que responde pelas variações de glicemia (esquema do dia, com variações de glicemia com ação de insulina e glucagon). 
Glicose é o principal alimento do cérebro e das hemácias
Só 10 % da glicose armazenada no nosso corpo, pois grande parte dela está armazenada na forma de glicogênio. Muito mais calorias no glicogênio circulando. 
- Glicose presente nos fluidos corporais 20g
- Glicose presente na forma de glicogênio 190g
Calorias provenientes da glicose dos fluidos corporais: 80 kcal
Calorias provenientes do glicogênio armazenado: 800kcal
Organela presente em grande quantidade na célula hepática: MITOCÔNDRIA. Célula hepática contém vários grânulos de glicogênio.
Mitocôndria: pois sua grande especialização, além de acumular glicogênio, é fazer a síntese de lípideos, que acontece........?
CARACTERÍSTICAS DO MECANISMO DE SÍNTESE E DEGRADAÇÃO
Quem vai mandar no metabolismo do glicogênio para o MEE, é o consumo do tecido, atividade física.
Tem controle hormonal (insulina e glucagon), por mediadores que estão dentro da célula que chamamos de segundo mensageiro.
Células se comunicam a partir de mediadores químicos nas terminações nervosas, por neurotransmissores que se ligam no recepror da membrana “frente”, propagando o sinal.
A maior fonte de propagação entre células, não é necessariamente sináptica, pode ser através de receptores de membrana, que quando se ligam aos primeiros mensageiros (hormônio, esteróide, peptídico), que normalmente não entra para dentro da célula, como é o caso da insulina. Se liga ao receptor dela e ativa a molécula dentro da célula, que pe chamado de segundo mensageiro, sendo o grande ativador do processo. 
Quando insulina e glucagon se ligam aos seus respectivos receptores, ativa dentro da célula uma molécula chamada de segundo mensageiro, e grande parte deles são MODULADORES ALOSTÉRICOS. 
Quem afeta o metabolismo do glicogênio? Glucagon, insulina e adrenalina.
Regulam os níveis sanguíneos de glicose (glicemia) FÍGADO
Disponibilizam uma reserva de glicose para o MÚSCULO ESQUELÉTICO de atividade intensa
O metabolismo do glicogênio tem uma regulação hormonal mediada por segundos mensageiros como o cAMP
Hormônios que regulam o metabolismo do glicogênio: epinefrina, glucagon e insulina.
DEGRADAÇÃO DO GLICOGÊNIO
Grande enzima que degrada glicogênio é a GLICOGÊNIO FOSFORILASE (Fosforólise)- cliva as ligações alfa1-4 do glicogênio utilizando fosfato inorgânico, a partir da ponta não redutora. E nessa fosforólise, ela libera glicose 1-fosfato e o glicogênio fica com menos uma glicose. 
Tudo vai a partir da ponta não redutora (hidroxila do c-4). 
A glicogenio fosforilase começa a clivar, a partir da alfa 1-4 por uma fosforólise só que há um problema, quando ela se aproxima da ramificação alfa 1-6, ela já não consegue mais acessar seu substrato. Então, toda vez que se chegar a quatro açucares da ligação alfa1-6 a glicogênio fosforilase para de trabalhar, para duas outras enzimas entrarem e reorganizarem a molécula, deixando-a mais linear. Pois, a glicogenio fosforilase rompe as ligações alfa1-4, e chegando perto da alfa 1-6 não consegue acionar mais seu substrato, dali entra uma transferase que pega um bloquinho de 3 açúcares, que irá da ponta próxima da rmaificação e vai passar para a ponta redutora. A fosforilase consegue voltar a quebrar as ligações alfa 1-4. E novamente chegando próximo a alfa1-6 não conseguirá quebrar, e assim entra uma outra enzima, uma desramificadora, glicosidase (hidratase), que quebra a ligação alfa 1-6, deixando o glicogênio linear.
CONVERSÃO DA GLICOSE 1-P EM GLICOSE 6-P
Glicose 1-fosfato não está na via glicolítica, somente glicose 6-fosfato. 
Mas existe uma mutase, que converte g1-p em g6-p, a FOSFOGLICOMUTASE, a mesma responsável por inserir a galactose na via glicolítica. Ela é uma MUTASE, pois muda a fosforila de posição dentro da própria molécula. A glicose está fosforilada no c-1 , e dentro do sítio catalítico da FOSFOGLICOMUTASE, tem uma serina, um resíduo de aminoácido, que pode ser fosforilado, e é fosforilado. A enzima pega a fosforila da serina, doa pra glicose 1-fosfato no carbono 6, fica um intermediário de transição a glicose 1,6-bisfosfato, e aí recupera a serina dela, tirando a fosforila do c-1. Assim, ocorre a conversao de g1-p em g6-p. 
Se essa glicose está no fígado, ela vai pro retículo ser desfosforilada pela glicose 6-fosfatase, onde é desfosforilada, e essa glicose estando conectada com o glut, o que acaba caindo na corrente sanguínea. MANTER GLICEMIA
Se for no tecido MEE ela segue a via glicolítica. GERAR ENERGIA PRO TECIDO
Porque o músculo não libera glicose na corrente sanguínea? Pra glicose cair na corrente sanguínea, ela tem de ser desfosforilada pela glicose 6-fosfatase, existente somente no fígado, portanto o MEE não a possui. Pois o fígado é o órgão responsável pela manutenção da glicemia. O músculo tem grande demanda energética, a evolução não trabalha com uma enzima que permite que a glicose saia do tecido. Uma vez que ela entra no tecido, não sai para a corrente sanguínea. 
DESTINOS DA GLICOSE 6-P DERIVADA DO GLICOGÊNIO
Glicólise ----------------------------------------------------------------------via das pentoses
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				Síntese de glicogênio
A glicose 6 depende do tecido
Músculo que consome muita glicose, principalmente em atividade físicaou que use o cérebro: GLICÓLISE. Piruvato, quando é o tecido muscular. Se não der o oxigênio, vai pra lactato, mas se chega oxigênio vai pra oxidação completa na mitocôndria. 
Fígado: glicose 6- fosfato vai ser utilizada pela glicose 6-fosfatase para liberar glicose na corrente sanguínea para suprir os outros tecidos, que querem energia.
Via das pentoses: síntese de lipídeos, hormônios, neurotransmissores. Se for hemácia, vai pra reduzir a glutationa. Leva essa glicose 6 para outro lugar
REGULAÇÃO: GLICOGÊNIO FOSFORILASE
A principal enzima é a glicogênio fosforilase
Ela é controlada tanto de forma alostérica, tanto através e modifcação covalente. 
A carga energética alta inibe de forma alostérica, e a carga energética baixa ativa.
	- MEE, por exemplo, se ele está com a carga energética alta, está em repouso, n está consumindo ATP, e a via que produz pra ele é a glicólise, que está inativa. Não vai precisar de quebrar glicogênio pra gerar mais glicose para uma via inibida. PFK1 está completamente inibida pela carga alta. Ou seja, carga energética alta inibe a degradação do glicogênio.
	- Quando ele começa a contrair, o ATP diminui estando com carga energética baixa, precisando acionar a glicólise (produtora de atp), e quando ativa precisa de seu substrato, a glicose 6-fosfato. Ouseja, carga energética baixa, ativa a degradação do glicogênio pra fornecer g 6-p pra célula.
Regulação alostérica: ATP inibe, AMP ativa
Regulação por modificação covalente (fosforilação/desfosforilação)
Esse processo de fosforilar e desfosforilar, vem da ativação dos segundos mensageiros. Quando voce tem um segundo mensageiro intracelular que é ativado, e esse segundo mensageiro pode ativar enzimas que vão fosforilar e desfosforilar.
-GLUCAGON: liberado em períodos entre as refeições; sinalizam baixa glicemis. Ativa a glicogenio fosforilase
Liberado em períodos de glicemis baixa, em que estamos gastando glicose e não repondo. O glucagon (pâncreas) sinaliza a glicemia baixa, e assim ativa a glicogênio fosforilase.
- EPINEFRINA (adrenalina): liberada na atividade musuclar (ou sua previsão). Ativa a glicogênio fosforilase
Liberada em ação de fuga. 
Traz o aporte de glicose para o tecido para atividade física ou agir em situação de estresse. 
Como eles conseguem ativar uma enzima, a partir de uma ligação com seus respectivos receptores que está lá dentro da célula? SINALIZAÇÃO INTERCELULAR
A resposta de cada um dentro da célula é diferente, mas a sinalização é a mesma.
Receptores de glucagon e adrenalina fazem parte de uma mesma classe: RECEPTORES ACOPLADOS À PROTEÍNA G. o receptor cruza a membrana 7 vezes (receptor 7tm) 
– PARTE INTRACELULAR DO RECEPTOR: existe um trio de proteínas chamadas de PROTEÍNAS G. 
Na hora que o glucagon ou a adrenalina se liga ao seu próprio receptor, cada um no seu. A modificação que acontece nessa interação leva ao demembramento desse trímero que é a prot G. deixa a alfa livre, que troca o nucleosídeo de guanina por um nucleotídeo de guanina, ou seja, troca gdp por gtp, ficando ativada. Ativada, ela vem em deslocamento pela membrana ela ativa uma enzima, adenilase ciclase, que é responsavel por converter o ATP em uma molécula cíclica, a AMP cíclica. Essa molécula é um segundo mensageiro. 
O primeiro mensageiro é a adrenalina ou o glucagon
O segundo mensageiro é a molécula que está dentro da célula, e neste caso, é um AMP cíclico, que se liga numa cinase, que fosforila a partir do ATP. Na hora que o AMP cíclico se liga nessa cinase, ela sai do estado inativo para o estado ativo. Quando ela sai no estado ativo, ela fosforila a fosforilase cinase, que sai do estado inativo para o estado ativo. Ativo, fosforila a glicogênio fosforilase, que fosforilada, fica ativa e começa a degradar o glicogênio. 
Toda vez que a sua glicemia estiver baixa, e seu pâncreas liberar glucagon, no tecido hepático e no tecido muscular esquelético, vai ativar a degradação do glicogenio, pois a glicogenio fosforilase vai estar fosforilada e consequentemente vai estar ativa.
Numa situação de atividade física ou jejum prolongado, como o organismo está lidando com o metabolismo de glicose? 
	- atividade física vc n esta comendo, glicemia está baixa e musculo gastando atp, e ele quer glicose. Seu pancreas libera glucagon, e adrenal libera adrenalina. O MEE, quer glicose, tem o glut no MEE, por onde ela entra, aciona a via da glicólise para formar piruvato. Ao mesmo tempo, a adrenalina através da sinalização por proteína G vai ativar a a degradação do glicogênio. O MEE, em atividade física a glicólise e degradação de glicogênio estão muito ativas, então, a célula está gastando ATP. Tem oxigênio? Respiração celular – 30 atps. Não tem oxigênio – piruvato a lactato e dps cai no sangue. 
Glucagon e adrenalina quando se ligam vão ter a mesma sinalização, vão ter através da fosforilação da glicogênio fosforilase, ativação da degradação do glicogênio. Nesse caso o fígado está degradando glicose pra jogar ela no sangue. Se é lactato, se ta produzindo pq o lactato n ta indo p dentro da mitocondria, esse lactato vai p figado e pela via da gliconeogenese repreenche a glicolise. 
-O fígado, no momento descrito, quer jogar glicose pro sangue, então o glucagon e a adrenalina ao se ligarem a receptores hepáticos, vão ativar a degradação do glicogênio, e ativar a gliconeogênese p glicose voltar pro sangue. Enquanto o MEE, grande consumidor de glicose, aciona a degradação de glicogenio e aciona a glicolise pois a carga energetica está baixa.
REAÇÕES DA SÍNTESE DO GLICOGÊNIO
A síntese de glicogênio acontece no excesso. Se tiver glicose sobrando, seu organismo não vai jogar fora, e vai armazenar isso na forma de glicogênio no tecido hepático e no tecido muscular esquelético.
Se não vai pra glicólise e nem gerar poder redutor, vai pra síntese do glicogênio.
Assim, como degradação, tem 3 reações envolvidas
Glicose 6-fosfato volta a ser glicose 1-fosfato: FOSFOGLICOMUTASE – reação reversível. Contrário da reação da degradação 
A energia tem que ser grande, e para acoplar a reação e formar processo espontaneo, a estratégia da célula é unir a glicose 1-fosfato a um nucleotídeo, então a uridina trifosfato, se une a glicose 1-fosfato, para na hora da quebra,a energia favorecer a reação. Enzima: ??? – FORMAÇÃO DA UDP GLICOSE 
Clivagem da uridina difosfato vai fornecer energia pra favorecer a vinda da glicose e formação de ligação alfa 1-4.
A síntese de glicogênio é iniciada pela adição de uma glicose a um resíduo de tirosina da proteína GLCIOGENINA (glicosil transferase).
Glicogenina autocatalisa a adição de 7-8 glicoses. Após essa autoglicosilação a sintase assume a reação.
A sintase catalisa apenas a formação de ligações alfa 1-4. Uma enzima ramificadora amilo (1,4 1,6)-transglicosilase catalisa a formação de ligações alfa 1-6.
A ramificação ocorre depois que um certo número de resíduos com ligações alfa-1,4 são formados. Uma ramificação é criada quando uma ligação alfa-1,4 é quebrada e uma alfa-1,6 é formada. Um bloco de 2 resíduos é transferido para este ponto de ramificação no interior da molécula.
RAMIFICAÇÕES AUMENTAM A SULUBILIDADE DO GLICOGÊNIO, ALÉM DE AUMENTAR A VELOCIDADE DE SÍNETSE E DEGRADAÇÃO.
Glicogenio é aumentado ou diminuido, sendo coordenado pelos hormônios, glucagon e insulina, estes quebrando ou formando.
Formação de glicogênio – centro dele é uma proteína – GLICOGENINA, que na sua cauda C terminal tem um monte de tirosina, e esses residuos de tirosina podem ser glicosilados. Essa glicogenina tem capacidade de auto glicosilar, coloca os residuos de glicose na cadeia lateral de tirosina. A partir do momento que se criam pontas não redutoras, a glicogenio sintase consegue aumentar o tamanho dessa cadeia. Porém, a glicogenio sintase só forma ligação alfa1-4. Porem o glicogenio tem ligação alfa 1-4 e alfa 1-6. E pra formar a alfa 1-6, precisa de outra enzima, chamada de ramificadora, e ela pega um bloco de glicoses e muda de posição, de alfa 1-4 pra alfa 1-6. Vai criando ramificações no glicogênio e a glicogênio sintase consegue continuar espichando a molécula, que fica tão grande que consegue ser visualizada numa ME. 
Solubilidade grande......
REGULAÇÃO: GLICOGÊNIO SINTASE
Regulação por fosforilação/desfosforilação:
- Forforilada – INATIVA
-Desfosforilada – ATIVA
Insulina estimula a síntese do glicogenio inativando a sintase cinase e ativando a proteína fosfatase 1 que estimula a glicogênio sintase
Epinefrina e glucagon inibem a síntese do glicogênio através da cascata do cAMP. A enzima controlada é a glicogênio sintase que é diretamente fosforilada pela PKA.
Regulaçao por modificação covalente e fosforilação
Na hora que a insulina está agindo, pelo seu receptor, é a desfosforilação, que deixa a glicogênio sintase ativa
Fosforilar aumenta a degradação do glicogênio, enquanto desfosforilar aumenta sua síntese.
Humanos n fazem ciclo fútil, degradar e sintetizar ao mesmo tempo.
A síntese de glicogenio é estimulada pela insulina, pois a liberação da insulina ativa uma proteina fosfatase, a desfosforila. Nesta desfosforilação, ativa a síntese de glicogenio
Adrenalina e glucagon inibem a síntese de glicogenio, pois sua sinalização ativam uma cinase, que fosforila, e consequentemente inativa. Glicogenio sintase fosforilada fica inativa.
O sinal que o hormoniocausa dentro da célula, vai ligar o sistema, desligando o outro. 
Quando a insulina é liberada, a sinalização do receptor ativa uma fosfatase que desfosforila a glicogenio sintase, ficando ativa. Porem a glicogenio fosforilase quando está desfosforilada fica inativa. Ativa a síntese de glicogenio e inibe degradação de glicogênio.
Receptor de insulina tem duas subunidades: uma pra fora de célula e outra pra dentro. A que ta pra fora e responsavel por ligar a insulina, quando ela liga os dois braços se aproximam pela ligação da insulina, a subunidade tem atividade as tirosina cinase, ou seja, fosforila resíduos de tirosina. As tirosinas ficando fosforiladas, ocorre a ativação de várias proteinas com capacidade de reconhecimento dessas fosforilas, que só aparecerao quando o receptor da insulina estiver ativado. Ativação da fosfatase PP1- desfosforilar glicogenio fosforilase – inativa, e fosforilar glicogenio sintase – ativa.
Glicose alta pancreas libera insulina, que aumenta na corrente sanguinea. Ela ativa o glut, transportador de glicose. Glut ativado, glicose entra adoidado kk. A insulina ativa uma fosfatase, que desfosforila, ou seja, tira fosfato, da glicogênio sintase, aumentando sua atividade e a síntese de glicogenio. Ao mesmo tempo fosforila a glicogenio sintase e diminui a degradação do glicogenio....?
Piruvato cinase desfosforilada ... ativa – aumenta a glicolise interna do tecido para consumir a glicose em excesso. 
Glucagon mantendo glicemia, na glicose baixa. Sinalização produz AMP ciclico, ativador da PKA, uma cinase que fosforila piruvato cinase, que fica inibida, inibindo a glicolise. Fosforila a glicogenio sintase que fosforilada diminui a síntese de glicogenio, e leva a fosforilação da glicogenio fosforilase, que ativa, aumenta a degradação. PKA tambem afeta as enzimas da gliconeogenese e da glicolise. Diminui a atividade da PFK2, e diminui a atividade da PFK1. Aumenta a atividade da frutose 2,6-bisfosfatase, aumento de formação de glicose (gliconeogenese).
Na hora que a glicemia está baixa, o fígado está inibindo a glicólise, inibindo a síntese de glicogênio, ativando a degradação de glicogênio e ativando a gliconeogênese. Tudo através de modificação covalente.
Se pensarmos, durante a atividade física, ou durante o exercício, voce liberará glucagon ou adrenalina, e esses, através da ativação da proteína G, vai ativar adenilato ciclase, conveter adp em AMP ciclico, ativar a cinase PKA. No que a cinase fosforila, a glicogenio sintase fica inativa, e a glicogenio fosforilase, aumentando a degradaçao do glicogenio e diminui a síntese do glicogênio.
Controle hormonal controla a principal fonte energética.
Doença metabólica que afeta o metabolismo da glicose, é muito prejudicial.
DIABETES TIPO 1
Genética
As ilhotas do pancreas não conseguem produzir insulina
Não tem insulina
Sinalização pra ativar glut, acontece.
Sinalização da insulina não ocorre.
RELAÇÃO INSULINA GLUCAGON
Zero insulina, glucagon ativo (carga de proteina g ativa a degradação do glicogenio e gliconeogenese, jogando mais glicose na corrente sanguínea)
Sintomas diabético não tratado: glicose na urina (rins n levam glicose de volta, e deixam passar), e a glicose se liga mto a agua, mta ponte de hidrogenio – muita urina. Variação osmótica celular causa muita sede.
Corpo usa lipídeo na falta de glicose – emagrecimento rápido.
Diminui glicólise e aumenta a gliconeogenese
DIABETES TIPO 2
Maus hábitos alimentares
Produz insulina
Receptores de insulina não respondem
O problema é o fato de que o seu pancreas libera insulina, mas a sinalização que ativa a fosfatase não acontece. 
Seu organismo começa a não ser ativado pela insulina.
Vem dos picos de insulina que temos ao longo do dia
Passar horas sem comer
Dar ao organismo alimentos saudaveis 
Fibras: digestão lenta, n causa picos de insulina, pois ela é liberada de maneira linear
Tomar insulina não resolve, só dietam atividade física, e tomar um hipoglicemiante, que aciona o glut.
DOENÇAS GENÉTICAS
Tabela 21.1
Doença na desramificação