Aula 02 - METABOLISMO DE FÁRMACOS

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METABOLISMO DE FÁRMACOS 
Metabolismo de Fármacos 
METABOLISMO DE FÁRMACOS 
METABOLISMO DE FÁRMACOS 
1. Introdução 
2. Local do Metabolismo 
3. Fatores que Afetam o Metabolismo 
4. Fases do Metabolismo 
5. Metabolismo e Estereosseletividade 
6. A Importância Clínica do Estudo do Metabolismo de 
Fármacos 
7. Conclusões 
 
 
 
1. INTRODUÇÃO 
 Metabolismo x Biotransformação; 
 Arsenal Terapêutico: 
 → Substâncias orgânicas; 
 Conhecimento dos fatores farmacocinéticos para o uso adequado e 
seguro dos fármacos; 
 Estudo do metabolismo → técnicas analíticas e procedimentos de 
extração (extração; separação; identificação e quantificação); 
 Alterações na estrutura química/Alterações na resposta biológica 
(OMS); 
 Fármacos são considerados micromoléculas orgânicas, lipossolúveis e 
polifuncionalizadas (diferentes sítios reativos). 
METABOLISMO DE FÁRMACOS 
 
O Metabolismo de Fármacos compreende o conjunto de 
reações enzimáticas que biotransformam fármacos e outros 
compostos estranhos (xenobióticos) em metabólitos de 
polaridade crescente para que sejam excretados pela urina. 
 Quase todas essas reações são catalisadas por enzimas e 
desse modo exibirão as características gerais dos processos 
controlados por enzimas. 
 
 Xenobióticos (do grego, xenos = estranho) são compostos químicos estranhos a um 
organismo ou sistema biológico. 
Intoxicações por Medicamentos 
Barbitúricos 
 Tratamento: Nos casos graves é complexo. Assistência respiratória, manter vias 
aéreas. Monitorização respiratória e cardiovascular. Corrigir hipovolemia. 
Ingesta/esvaziamento gástrico: êmese só em poucos minutos após ingestão. 
Lavagem gástrica com intubação (previne aspiração) até 24 horas ou mais, lavado pode 
ser feito com sonda mais larga ou por endoscopia para remover conteúdo. Carvão 
ativado seriado, catártico salino. Manter equilíbrio hidroeletrolítico, pode ser necessário 
uso de vasopressores. Alcalinização urinária. Avaliar função renal, eletrólitos, 
gasometria, pH urinário. Paciente com insuficiência renal necessário hemodiálise. 
 
 
 
 
 
 
 
 
O processo de reabsorção tubular está sujeito a alterações 
principalmente pela mudança do pH urinário. 
 Os fármacos ácidos (como por exemplo os salicilatos e barbitúricos) têm sua 
reabsorção diminuída por alcalinizantes da urina como NaHCO3, 
acetazolamina, entre outros. 
 Os fármacos de caráter básico (anfetaminas, metadona, quinidina e 
procainamida) podem ter sua reabsorção diminuída por acidificantes da urina 
como por exemplo, ácido ascórbico e NH4Cl. 
 Esses processos decorrem de alterações na ionização dos fármacos, 
modificando conseqüentemente a sua lipossolubilidade e a sua capacidade de 
serem reabsorvidas para o sangue a partir dos túbulos renais aumentado ou 
diminuindo assim a depuração renal do fármaco. 
 A coadministração de fármacos que aumentam o 
pH urinário, como o bicarbonato de sódio, 
aumentará a eliminação renal do fenobarbital, e 
esta associação é útil no tratamento da intoxicação 
por barbitúricos. 
Metabolismo de Fármacos 
 
 O metabolismo desempenha, assim, um importante papel 
na eliminação de fármacos e impede que estes compostos 
permaneçam por tempo indefinido no nosso organismo. 
 A eficácia clínica de fármacos depende essencialmente 
de dois processos: 
1. Farmacocinética ('o que organismo faz ao fármaco') e 
2. Farmacodinâmica ('o que o fármaco faz ao 
organismo'). 
 
METABOLISMO DE FÁRMACOS 
A ação de um fármaco pode ser dividida em três fases: 
 
Fase Farmacêutica – ocorre a desintegração da forma de dosagem, 
seguida da dissolução da substância ativa. 
 
Fase Farmacocinética – abrange os processos de absorção, distribuição, 
metabolismo e excreção (ou seja “o que o organismo faz com o 
fármaco”) 
 
Fase Farmacodinâmica – está relacionado com a interação do fármaco 
com o seu alvo (receptor, enzima, etc.) e a conseqüente produção do 
efeito terapêutico (ou seja “o que o fármaco faz com o organismo) 
 A Fase Farmacocinética pode ter profundo 
impacto sobre o efeito farmacológico, uma vez que 
esses processos determinam a concentração e o 
tempo despendido das moléculas do fármaco no 
seu local de ação. 
• Prentis e col. relataram que entre 1964 e 1985, sete companhias 
farmacêuticas estabelecidas no Reino Unido introduziram 49 
novas entidades químicas no mercado, enquanto 198 compostos 
foram abandonados no desenvolvimento. A principal razão foi 
farmacocinética inapropriada (39,4%). 
 
• A previsão dos processos de ADME logo nos estágios iniciais da 
pesquisa é de extrema importância. A otimização dessas 
propriedades, através de modificações moleculares de compostos 
promissores, é essencial na seleção de compostos candidatos 
com maiores probabilidades de não serem abandonados, mais 
adiante na fase clínica. 
 
 
O ESTUDO MOLECULAR DO METABOLISMO 
PERMITE: 
 
• Que se antecipe, á luz das diferenças de reatividade química dos 
distintos sítios metabolicamente lábeis, um nível de hierarquização na 
formação destes diferentes metabólitos, prevendo-se, antecipadamente, 
aqueles majoritários. 
 
• Que se introduzam, racionalmente, determinadas modificações 
estruturais de maneira a aprimorar sua biodisponibilidade ou eficácia 
(pró-fármacos). 
Importância do Metabolismo no Planejamento 
de Fármacos 
• A descoberta do Ritonavir (inibidor de protease de HIV com 
potência antiviral e propriedades farmacocinéticas ótimas); 
 
• Em 1994, os pesquisadores da Abbott, identificaram o composto 
A-80987, com boa potência inibidor de protease, moderada 
biodisponibilidade oral, apresentava tempo de meia-vida curto. 
• Era metabolizado e eliminado primariamente através de N-
oxidação dos grupos piridinas; 
 
• Hipótese → a redução do metabolismo poderia não apenas 
melhorar a biodisponibilidade oral, mas também aumentar 
o tempo de meia-vida. 
 
• A substituição dos grupos piridinas presentes no composto A-80987 por 
heterociclos altamente deficientes em elétrons (oxazóis e tiazóis) 
reduziu a metabolização e excreção; 
 
• Mudança do grupo carbamato para N-metiluréia aumentou a 
solubilidade na água; 
 
• A unidade isopropiltiazolil contribuiu para aumentar a potência 
(interações hidrofóbicas); 
 
• O ritonavir foi o primeiro inibidor de protease do HIV a trazer 
benefício na sobrevida dos pacientes. 
Metabolismo de Fármacos 
Estas transformações químicas podem originar os 
seguintes tipos de compostos: 
• menos ativos; 
• mais ativos; 
• com atividade semelhante ou diferente. 
METABOLISMO DE FÁRMACOS 
 
• FÁRMACO INATIVO METABÓLITO ATIVO 
 (BIOATIVAÇÃO) 
 
• FÁRMACO ATIVO METABÓLITO ATIVO
 
 (TOXICIDADE) 
 
• FÁRMACO ATIVO METABÓLITO INATIVO
 
 (BIOINATIVAÇÃO)
 
• Podemos imaginar que durante o curso de um 
tratamento, uma variedade de metabólitos circulantes, 
ativos ou inativos, biotransformados em diferentes 
quantidades e velocidades relativas, estará presente em 
indivíduos que fazem uso de medicamento. 
 Em relação ao fármaco de origem, os metabólitos 
ativos podem agir por mecanismo de ação similares ou 
diferentes, ou até mesmo por antagonismo. O 
conhecimento da cinética da formação dos metabólitos 
ativos é importante não apenas para previsão do 
resultado terapêutico, mas também para explicar a 
toxicidadede um dado fármaco. 
Metabólitos Inativos 
 As vias que resultam em metabólitos inativos são classificadas em 
processos de desintoxicação. Por exemplo, a desintoxicação do fenol 
resulta na formação de sulfato ácido de fenila, que é farmacologicamente 
inativo. Este composto é muito hidrossolúvel e assim é prontamente 
excretado pelo rim. 
OH O
S
O
O OH
Fenol sulfoquinase
Fenol Sulfato ácido de fenila
Metabólitos com Atividade Semelhante ao Fármaco 
 Nessa situação o metabólito pode exibir uma potência ou duração de ação 
diferente, ou ambas, em relação ao fármaco original. O metabólito do 
ansiolítico diazepam é metabolizado gerando os ansiolíticos temazepam e 
oxazepam que possuem curta duração. 
N
N
O
CH3
P
Cl
h h
N
N
O
CH3
P
Cl
OH
h
N
N
O
H
P
Cl
OHHidroxilação
N Desmetilação-
Diazepam Temazepam Oxazepam
Metabólitos com Atividade Diferente do Fármaco 
 Nesses casos, a atividade de um metabólito não tem relação com aquela 
do fármaco precursor. Por exemplo, o antidepressivo iproniazida é 
metabolizado por dealquilação, gerando o fármaco antituberculose 
isoniazida. 
N
CONHNHCH
CH3
CH3
N
CONHNH2
N Desalquilação-
Iproniazida Isoniazida
Metabólitos Tóxicos 
 Geralmente, a ação tóxica surge porque os metabólitos ativam um receptor alternativo, ou 
atuam como um precursor para outros compostos tóxicos. 
 
 Por exemplo, a deacilação da fenacetina gera a p-fenetidina, que se acredita agir como precursor de 
substâncias que causam a condição de metemoglobinemia (modificação da hemoglobina sangüínea, que 
causa dores de cabeça, falta de ar, cianose, mal-estar, fadiga). 
 
NHCOCH3
OC2H5
NCOCH3
OC2H5
HO
NH2
OC2H5
FenacetinaDerivado N Hidroxi
 (hepatotóxico)
Etanal excretado
via pulmões
CH3CHO
NHCOCH3
OH
Fenetidina
Paracetamol
Outras substâncias
responsáveis pela
hepatotoxicidade
Substâncias responsáveis
pela metemoglobina
Metabolismo de Primeira Passagem 
 Após a sua administração, o princípio ativo de um medicamento, na 
apresentação oral (comprimido, drágea, suspensão, cápsula, etc.) somente 
alcançará a circulação sistêmica e produzirá um efeito farmacológico se for 
absorvido no trato gastrintestinal. Através da circulação porta, vai 
inicialmente para o fígado onde, dependendo de sua estrutura química, 
poderá ser parcial ou completamente metabolizado não atingindo níveis na 
circulação sistêmica na sua forma ativa. Um fármaco administrado via 
sublingual ou endovenosa não apresenta este efeito de primeira passagem, 
podendo ser usado para contornar este efeito, quando indesejável. 
 Dessa maneira, o fígado tem a oportunidade de metabolizar os fármacos 
antes de alcançarem a circulação sistêmica e, portanto, antes de atingirem seus 
órgãos-alvo. É preciso considerar o efeito de primeira passagem quando se 
planejam esquemas posológicos, visto que, se o metabolismo hepático for 
extenso, a quantidade de fármaco que irá alcançar o tecido-alvo será muito 
menor do que a quantidade (dose) administrada por via oral. Certos fármacos 
são inativados com tanta eficiência em sua primeira passagem pelo fígado que 
não podem ser administrados por via oral, devendo-se utilizar a via parenteral. 
Um desses fármacos é o agente antiarrítmico lidocaína, cuja 
biodisponibilidade é de apenas 3% quando administrada por via oral. 
 
2. Local do Metabolismo 
• Os fármacos em sua maioria, são metabolizados no fígado. Os sistemas enzimáticos 
relacionados com a biotransformação de numerosos medicamentos estão 
localizados no retículo endoplasmático hepático. Fragmentos dessas porções são 
isolados por centrifugação de homogenados hepáticos na fração geralmente 
chamada microssoma. 
• Outros tecidos, incluindo o plasma, pulmão, rim e trato gastrointestinal, também 
contribuem para a biotransformação dos medicamentos. 
• Se houver qualquer lesão no fígado a metabolização não se realizará 
normalmente e a ação do fármaco será maior em potência e ação. 
• O principal sistema enzimático envolvido compreende as enzimas microssômicas 
hepáticas, em que se destacam uma hemeproteína oxidativa: Citocromo P450 e 
flavoproteína, NADPH-Citocromo c redutase. 
SISTEMAS ENZIMÁTICOS 
 
 As enzimas são as responsáveis pelas reações de biotransformação e 
encontram-se presentes em todo o organismo (sangue, rins, pulmões, pele, 
tecido nervoso, intestino delgado e fígado). 
 Embora elas estejam distribuídas em todo o organismo, o fígado é, sem 
dúvida, o órgão que mais as concentra. 
 Testes bioquímicos realizados com o tecido hepático por centrifugações 
sucessivas permitiram constatar a presença de enzimas nas diferentes frações 
denominadas solúvel (desidrogenases, esterases, amidases e transferases), 
mitocondrial (monoamino oxidases) e microssomal (citocromos P450). 
SISTEMA MICROSSOMAL 
 • A fração hepática microssômica corresponde aos fragmentos dos retículos 
endoplasmáticos centrifugados por 60 minutos a 150 mil G. 
• As enzimas localizam-se predominantemente na superfície do retículo endoplasmático 
liso e constituem o sistema oxidase de função mista ou monoxigenases ou sistema 
citocromo P450. 
• Ele possui importantes funções metabólicas, além de ser o sistema de sentinela que 
primeiro apreende e inativa vários xenobióticos no organismo. 
• Para um fármaco ser metabolizado pelos microssomas, é necessário ser lipossolúvel, pois 
essa propriedade facilita a penetração dela no retículo endoplasmático e a sua ligação ao 
citocromo P450. 
• Apesar de o fígado ser o principal órgão biotransformador, importa ressaltar que as 
enzimas microssomais expressam-se em vários outros tecidos, como pulmão e rins, pele, 
cérebro e intestino. 
• citocromo P450: componente primordial do sistema enzimático oxidativo. Foi assim denominado 
por Omura & Sato (1964), porque o complexo formado com o monóxido de carbono 
apresentava um pico de aborção espectrofotométrica no comprimento de onda 450 nm. Essa 
enzima apresenta um núcleo pirrólico com o átomo de ferro à semelhança da hemoglobina, 
sendo considerada uma hemoproteína; 
 
• NADPH-citocromo P450 redutase ou NADPHcitocromo C redutase: enzima intermediária, 
flavoproteína, contendo quantidades equimolares de flavina monomucleotídio (FMN) e flavina 
adenina dinucleotídio (FAD). Essas enzimas necessitam de um agente redutor, a nicotinamida 
adenina dinucleotídio fosfato (NADPH), e do oxigênio molecular. Consome-se uma molécula de 
oxigênio por molécula de substrato, com um átomo de oxigênio aparecendo no produto e o 
outro, na forma de água. 
 
Os componentes do sistema P450 são: 
Essas enzimas estão envolvidas no metabolismo de cerca de 75% 
de todos os fármacos atualmente utilizados. 
O resultado final de uma reação de oxidação que depende 
do citocromo P450 é o seguinte: 
 
Fármaco + O2 + NADPH → Fármaco-OH + H2O + NADP 
 As oxidases hepáticas do citocromo P450 exibem, em sua maioria, uma ampla 
especificidade de substrato. 
 Isso se deve, em parte, ao oxigênio ativado do complexo, que é um poderoso agente 
oxidante capaz de reagir com uma variedade de substratos. Os nomes das enzimas do 
citocromo P450 são algumas vezes formados pelo “P450 (CYP)”, seguido do número da 
família de enzimas P450, letra maiúscula da subfamília e um número adicional para 
identificar a enzima específica (por exemplo, P450 3A4). 
 Muitas das enzimas P450 exibem especificidades parcialmente superpostas que, em 
seu conjunto, permitem ao fígado reconhecer e metabolizar uma ampla série de 
xenobióticos. 
 Em seu conjunto, as reações mediadas pelo P450 respondem pormais de 95% das 
biotransformações oxidativas. Outras vias também podem oxidar moléculas lipofílicas. 
3. FATORES QUE AFETAM O METABOLISMO DE FÁRMACOS 
 
1. Fatores ambientais internos: sexo, idade, peso, estado nutricional, atividades, 
temperatura corporal, flora e fauna no trato gastrintestinal, gestação, estado 
emocional, outros agentes químicos presentes, hidratação, composição 
genética, estados de atividades enzimáticas. 
2. Fatores de administração do fármaco: via de administração, local de 
administração, velocidade de administração, volume administrado, veículo, 
número de doses, duração do tratamento, freqüência da medicação, estado 
físico-químico do fármaco. 
3. Fatores ambientais externos: temperatura, umidade, pressão barométrica, 
composição atmosférica, luz, outras radiações, som, estação do ano, hora do 
dia, presença de animais, habitat, substâncias químicas, manuseio. 
Idade 
• Muitas reações de biotransformação têm a sua velocidade 
reduzida tanto em crianças de pouca idade quanto no indivíduo 
idoso. 
IDADE 
• Ao nascimento, os recém-nascidos são capazes de efetuar muitas das reações oxidativas, mas não todas 
elas; todavia, a maioria desses sistemas enzimáticos envolvidos no metabolismo de fármacos amadurece 
gradualmente no decorrer das primeiras 2 semanas de vida e durante toda a infância. 
 
• É interessante lembrar que a icterícia neonatal resulta de uma deficiência da enzima de conjugação da 
bilirrubina, a UDPGT (uridinadifosfato glicuroniltransferase). 
 
• Outro exemplo de deficiência de enzima de conjugação que está associada a um risco de toxicidade em 
lactentes é a denominada síndrome do bebê cinzento. As infecções por Hemophilus influenzae em 
lactentes eram antigamente tratadas com o antibiótico cloranfenicol; a excreção desse fármaco exige 
uma transformação oxidativa, seguida de reação de conjugação. O metabólito de oxidação do 
cloranfenicol é tóxico; se esse metabólito não sofrer conjugação, seus níveis podem aumentar no 
plasma, alcançando concentrações tóxicas. Em conseqüência da presença de níveis tóxicos do 
metabólito, os recém-nascidos podem sofrer choque e colapso circulatório, resultando na palidez e na 
cianose que deram o nome a essa síndrome. 
Idade 
• No indivíduo idoso, observa-se uma diminuição geral de sua capacidade 
metabólica. Em conseqüência, é preciso ter um cuidado especial na prescrição 
de fármacos ao idoso. Esse declínio de função tem sido atribuído a 
diminuições relacionadas com a idade na massa do fígado, na atividade das 
enzimas hepáticas e no fluxo sangüíneo hepático. 
• Há algumas evidências de diferenças no metabolismo de 
fármacos em ambos os sexos, embora os mecanismos 
envolvidos não estejam bem elucidados e os dados obtidos de 
animais de laboratório não sejam particularmente esclarecedores. 
 
• Foi relatada uma diminuição na oxidação de etanol, estrogênios, 
benzodiazepínicos e salicilatos nas mulheres em comparação 
com os homens, que pode estar relacionada aos níveis de 
hormônios androgênicos. 
 
• Tanto a dieta quanto o ambiente podem alterar o metabolismo dos fármacos 
ao induzir ou ao inibir as enzimas do sistema P450. Um exemplo interessante 
é o suco de toranja (grapefruit). 
 
• Os derivados do psoraleno e os flavonóides encontrados no suco de toranja 
inibem a 3A4 do P450. A inibição da 3A4 do P450 diminui significativamente 
o metabolismo de primeira passagem de fármacos coadministrados que 
também são metabolizados por essa enzima (inibidores da protease, 
antibióticos macrolídios, estatinas e bloqueadores dos canais de cálcio). 
 
• Como muitas substâncias endógenas utilizadas nas reações de conjugação 
derivam, em última análise, da dieta (e também necessitam de energia para a 
produção dos co-fatores propriados), a nutrição pode afetar o metabolismo 
dos fármacos ao alterar o reservatório dessas substâncias disponíveis para as 
enzimas de conjugação. 
 
• A exposição a poluentes pode, de modo semelhante, produzir efeitos radicais 
sobre o metabolismo dos fármacos 
Polimorfismo Genético 
• Numa determinada população, respostas anormais a 
medicamentos podem ocorrer devido às peculiaridades 
farmacocinéticas ou farmacodinâmicas, decorrentes de um 
polimorfismo genético. 
 
• A maior fonte de variabilidade farmacocinética se deve à 
polimorfismo genético de enzimas participando do metabolismo 
de fármacos. 
 
Polimorfismo Genético 
• A capacidade metabólica de cada indivíduo influencia 
grandemente esta complexa cinética e pode resultar em 
diferentes respostas terapêuticas. 
Polimorfismo Genético – Variabilidade Individual 
 Amplitude de variação das respostas às drogas, comumente expressas por uma 
curva de distribuição normal. A variação individual é, em grande parte, determinada 
geneticamente. Entretanto, hábitos pessoais, ambiente e outros fatores também 
influem. 
 
 Durante o curso de um tratamento, uma variedade de metabólitos circulantes, 
ativos ou inativos, bioformados em diferentes quantidades e velocidades relativas, 
estará presente indivíduos que fazem uso de medicamentos. Fica claro que a 
capacidade metabólica de cada indivíduo influencia grandemente esta complexa 
cinética e pode resultar em diferentes respostas terapêuticas. Metabolizadores lentos, 
rápidos, ultrarrápidos. 
 
 
 
Ex.: a isoniazida, 
fármaco utilizado no 
tratamento da 
tuberculose. 
 
 A variabilidade genética, na forma de traço autossômico recessivo 
disseminado, que resulta em diminuição da síntese de uma enzima, leva a um 
retardo do metabolismo desse fármaco em certos subgrupos da população dos 
Estados Unidos. 
 A enzima em questão é a N-acetiltransferase, que inativa a isoniazida 
por uma reação de acetilação (conjugação). O fenótipo de “acetilador lento ”é 
expresso em 45% dos indivíduos brancos e negros nos Estados Unidos e por 
alguns europeus que vivem em altas latitudes norte. O fenótipo de “acetilador 
rápido” é encontrado em mais de 90% dos asiáticos. Os níveis sangüíneos de 
isoniazida estão quatro a seis vezes mais elevados nos acetiladores lentos do 
que nos acetiladores rápidos. 
 Além disso, como o fármaco livre atua como inibidor das enzimas 
P450, os acetiladores lentos estão mais sujeitos a interações medicamentosas 
adversas. 
 Caso o paciente expresse o fenótipo de acetilador lento, e a sua dose e 
isoniazida não for diminuída com base nesse fato, a adição de isoniazida a seu 
esquema posológico pode potencialmente ter um efeito tóxico. 
• A Farmacogenética pode ser considerada como a ciência que 
examina as bases genéticas das variabilidades individuais, 
observadas nas respostas terapêuticas a tratamentos 
farmacológicos. Em uma recente revisão sobre o tema, a 
farmacogenética foi definida como o estudo do papel da na 
variação individual no efeito de um fármaco. 
 
METABOLISMO DE FÁRMACOS 
1. Introdução 
2. Local do Metabolismo 
3. Fatores que Afetam o Metabolismo 
4. Fases do Metabolismo 
5. Metabolismo e Estereosseletividade 
6. A Importância Clínica do Estudo do 
Metabolismo de Fármacos 
7. Conclusões 
 
 
Fases do Metabolismo 
Classificação (Williams, 1959) 
• Os fármacos estranhos ao organismo são 
geralmente transformados em metabólitos de 
polaridade crescente, até que possam ser excretados 
pelos rins. O processo é normalmente bifásico. 
Classificação (Williams, 1959) 
• As reações metabólicas são divididas em fase 1 (oxidação, 
redução e hidrólise) e fase 2 (conjugação). 
 
• Normalmente, ambos os tipos de reações produzem metabólitos 
que são mais hidrossolúveis e dessemodo mais facilmente 
excretados que o fármaco original. 
 
• Os produtos de degradação (metabólitos), por sua vez, podem 
ser inativos ou ativos. 
 
FASE 1 DO METABOLISMO 
 
• Novo grupo funcional é introduzido na molécula do 
substrato; 
• Um grupo funcional presente é modificado; 
• Um grupo polar é evidenciado. 
 
Fase 1 
• Em geral, citocromo P-450 catalisa a hidroxilação ou epoxidação 
de muitos substratos; 
• Acredita-se que ocorre via um intermediário radical; 
 
 
Possível mecanismo de hidroxilação de hidrcarbonetos “não ativados” e 
de alcenos: 
 
Fase 1 
• O esquema seguinte mostra o mecanismo hipotético da 
hidroxilação do anti-histamínico difenidramina: OXIDAÇÃO 
(Citocromo P-450) da amina terciária; formação do íon imônio; a 
carbinolamina decompoe-se na amina secundária 
Hidroxilação da difenidramina 
N-DEALQUILAÇÃO 
 
 
 
 IMIPRAMINA DESIMIPRAMINA 
 
N
N
CH3
CH3
N
N
H
CH3
O-DEALQUILAÇÃO 
 
 
 
 
 
 FENACETINA ACETAMINOFEN 
HN CH3
OCH2CH3
O
HN CH3
OH
O
S-DEALQUILAÇÃO 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 6-METILMERCAPTOPURINA 6-MERCAPTOPURINA 
N
N
N
N
HSCH3
N
N
N
N
HSH
SULFOXIDAÇÃO 
 
 
 
 
 
 CLORPROMAZINA SULFÓXIDO DE CLORPROMAZINA 
S
N
N
CH3
CH3
S
N
N
CH3
CH3
O
 
Reações de Fase 1 
 Oxidação - é a reação metabólica mais importante da fase 1 
 Geralmente, as ligações alifáticas saturadas C-H são metabolizadas por 
hidroxilação. Normalmente a hidroxilação ocorre na ligação C-H na metila 
terminal, ou na ligação C-H  a metila terminal de uma cadeia de hidrocarboneto 
saturado ou preferencialmente na ligação -C-H próxima a um grupo retirador de 
elétrons (anel benzênico, cloro, grupamento amino alifático, ceto ou éster). 
H3C SO2NHCONHCH2CH2CH2CH3
HOH2C SO2NHCONHCH2CH2CH2CH3
CYP -450
Tolbutamida
(Antidiabético)
Reações de Fase 1 
 A principal oxidação metabólica das ligações C-H aromáticas é a hidroxilação, 
freqüentemente na posição para. Acredita-se que a reação ocorra através de um 
intermediário epóxido conhecido como óxido de areno. Os metabólitos fenólicos dessa 
hidroxilação freqüentemente são adicionalmente metabolizados aos sulfatos e 
glucuronatos hidrossolúveis correspondentes que são excretados na urina. 
 
Reação Geral:
R R
O
R
OH
OH
Exemplo:
CH2 CH
NH2
CH3 CH3CH2 CH
NH2
HO
 Anfetamina
(estimulante do SNC)
H
O
H
R
R
R
OHOH
OH
OH
R
R
X
SH
OH
Epóxido hidrolase
H2O
Glutationa S-transferaseGSH
Macromoléculas
Nucleófilo X
Hidroxilação Aromática 
• O óxido de areno pode submeter-se a rearranjos levando a: 
• Produção de Arenóis ; 
• Hidratação catalisada por epóxido hidrolase produzindo trans 
diol; 
• Reação com a glutationa 
• Reação com varios nucleófilos de macromoléculas 
 
D
R
CIT
O2
NADPH
R R
O
H
D O
-
D
H D
HO
R
O
D
H
R
B
Reações de Fase 1 
 A principal via de metabolismo dos alcenos é a oxidação metabólica ao epóxido 
correspondente (oxiranos), que são relativamente estáveis, mas acredita-se que 
podem sofrer reações subseqüentes com nucleófilos. 
 
-450
C C C
O
C
CYT
N
CONH2
N
CONH2
O
N
CONH2
HO OH
Carbamazepina
Processos oxidativos não-microssômicos 
• Oxidação de álcoois a aldeidos por ação de desidrogenases hepáticas também 
presentes nos rins e pulmões; 
• Oxidação de aldeídos por ação de aldeído desidrogenases hepáticas também 
presentes nos rins e pulmões; 
• Cisão oxidativa das ligações C-Csp
3 das cadeias alifáticas de ácidos graxos 
produzindo homólogos inferiores por ação de β-oxidases, no plasma; 
• Cisão oxidativa de ligações C-N de aminas primárias por monoaminooxidases 
(MAO), encontrado nas mitocôndrias de diversas células de mamíferos 
(figado, rins, pulmão, vasos sanguíneos, músculo cardíaco, mucosa intestinal e 
plasma). 
 
 
 
 
Reações de Fase 1 
 Normalmente os álcoois primários são metabolizados por oxidação ao 
aldeído correspondente, que são subseqüentemente metabolizados ao ácido 
carboxílico correspondente. Os álcoois secundários são metabolizados mais 
lentamente, produzindo uma cetona. Os álcoois terciários geralmente não 
são metabolizados por oxidação. 
 
RCH2OH RCHO RCOOH
 Álcool
desidrogenase
CHOH
R
R'
 Álcool
desidrogenase
C O
R
R'
Álcool primário
Álcool secundário
Efeito Dissulfiram 
• O álcool etílico sofre uma biotransformação, através da enzima álcool 
desidrogense, formando acetaldeído, este por sua vez através de outra enzima, 
a acetaldeído desidrogenase, transforma-se no ácido acético. 
 
• O dissulfiram inibe a enzima acetaldeído desidrogenase. Desta forma ocorre 
um acúmulo de acetaldeído quando o paciente consome álcool causando 
vasodilatação e conseqüente queda de pressão arterial, taquicardia, náusea, 
vômito, confusão mental, fraqueza, rubor, sudoração e cefaléia. 
 
• Quanto maior o consumo de álcool e dissulfiram piores os efeitos colaterais. 
Estes efeitos denominam-se efeito antabuse ou efeito dissulfiram. 
 
 
Fármacos Indutores de Reações do Tipo Dissulfiram na Presença 
de Álcool 
 
Grupo farmacológico Medicamentos 
Analgésicos Fenacetina, fenilbutazona 
Antimicrobianos cefamandol, cefoperazona, cefotetano 
cloranfenicol, griseofulvina, isoniazida, 
metronidazol, nitrofurantoína, 
sulfametoxazol, sulfisoxazol, sulfametoxazol/ 
Trimetoprima 
Antianginosos dinitrato de isossorbida, nitroglicerina 
Sulfoniluréias clorpropamida, glibenclamida, tolazamida, 
tolbutamida 
• Os fármacos inibidores da MAO inibem a enzima monoaminooxidase 
(MAO), responsável por metabolizar monoaminas como a noradrenalina, 
dopamina e serotonina. 
• A redução na atividade da MAO resulta em aumento na concentração desses 
neurotransmissores nos locais de armazenamento no sistema nervoso central 
(SNC) e no sistema nervoso simpático. O incremento na disponibilidade de 
um ou mais neurotransmissores tem sido relacionado à ação antidepressiva 
dos IMAOs 
• A serotonina é substrato da MAO, Produzindo o ácido 3-indolilacético 
correspondente, que é diagnóstico, quando dosado na urina, para antecipar a 
fase psicótica de pacientes com psicose maníaca-depressiva. 
 
 
NH
2
OH
N
H
Reações de Fase 1 – Hidrólise 
• Reações hidrolíticas que podem ocorrer tanto no fígado como no plasma. São 
catalisadas por hidrolases (esterases e amidases) e transformam ésteres e 
amidas e outros derivados de ácidos carboxílicos em metabólitos mais 
polares. 
• Esterases (TGI, plasma, flora microbiana intestinal, e algumas específicas em 
determinados tecidos, ex. acetilcolinetserase no SNC). 
• Amidases (plasma, TGI) 
• São sensíveis a efeitos estéricos e eletrônicos, permitindo a previsão de 
hidrólises cineticamente favorecidas em função, por exemplo, de menores 
restrições estéricas (ex: cocaína). 
Reações de fase 1 
 O estudo da hidrólise dos ésteres da cocaína indicou que se pode prever a 
seletividade da reação enzimática em função do menor impedimento estérico 
existente entre dois ésteres de um mesmo substrato → estes estudos contribuíram 
significativamente para o desenvolvimento de novos agentes anestésicos.(Duração 
da ação) 
N
H
O
O
OCH3O
N
H
O
O
OHO
Cocaína
Reações de fase 1 
 Hidrólise - é uma importante reação metabólica para fármacos cuja 
estrutura contêm grupamentos éster e amida. Todos os tipos de éster e 
amida podem ser metabolizados por essa via. 
 
 Os produtos formados devem ser subseqüentemente convertidos pelas 
reações de fase 2 em conjugados inativos e/ou mais hidrossolúveis que são 
excretados mais facilmente. 
Etapa de Conjugação: Fase 2 do Metabolismo 
 De maneira geral, os metabólitos de fase 1 apresentam coeficiente de partição (P) 
inferior ao do fármaco original (ou seja, são mais hidrossolúveis), dependendo do 
nível de variação estrutural do fármaco, inclusive quanto ao peso molecular. 
 
 Entretanto, a maior polaridade desses metabólitos de fase 1, não é suficiente para 
assegurar sua eliminação pela principal via de excreção dos fármacos, a renal. 
Portanto, estes metabólitos sofrem reações subseqüentes de conjugação com 
pequenas moléculas endógenas de alta polaridade, formando conjugados 
altamente hidrossolúveis, que são excretados pela urina, preferencialmente, ou pela 
bile. 
REAÇÕES DE FASE 2 
 • As reações de conjugação de fase 2 podem ocorrer em qualquer ponto do 
metabolismo de um fármaco. Entretanto, freqüentemente elas representam a 
etapa final da via metabólica antes da excreção. 
• A reação é geralmente catalisada por uma transferase específica. Os conjugados 
formados geralmente não têm atividade farmacológica. 
• Eles são excretados na urina e/ou na bile. 
 1. Conjugação com ácido glicurônico; 
 2. Formação de sulfato; 
 3. Conjugação com aminoácidos; 
 4. Conjugação com a glutationa; 
 5. Acilação; 
 6. Metilação. 
REAÇÕES DE FASE 2 - REAÇÕES DE CONJUGAÇÃO 
• Enzimas conjugativas ou de Fase 2, em geral, catalisam a anexação de pequena 
moléculas endógenas polares como ácido glicurônico, sulfatos e aminoácidos à 
fármacos ou, muitas vezes, a metabólitos da Fase 1 levando a desativação do fármaco 
e produzindo metabólitos solúveis em água que são facilmente secretados através da 
urina ou da bile. 
• Reações de fase 2 como acetilação e metilação não produzem metabólitos mais 
polares, mas levam a diminuição ou encerramento da atividade biológica. 
• Reações metabólicas com o potente nucleófilo glutationa servem para prender 
metabólitos altamente eletrofílicos antes que eles danifiquem importantes 
macromoléculas como proteínas, RNA e DNA. 
REAÇÕES DE FASE 2 - REAÇÕES DE CONJUGAÇÃO 
 As reações de conjugação têm lugar principalmente em grupos hidroxila, 
carboxila, amino, nitrogênio heterocíclico e grupos tiólicos. 
 Se estes grupos não estiverem presentes na molécula do fármaco, eles serão 
introduzidos ou evidenciados através das reações de fase 1. 
 O grupo envolvido na conjugação é uma molécula endógena que é 
primeiramente ativada na forma de coenzima antes de ser transferida ao 
grupo aceptor. 
 As enzimas que catalisam estas reações são denominadas transferases. 
I – Conjugação com o Ácido Glicurônico 
• A glicuronidação é a reação de conjugação mais comum, provavelmente porque 
existe um bom suprimento de ácido glicurônico no corpo. 
• Vários álcoois, fenóis, aminas, tióis e alguns ácidos carboxílicos são 
metabolizados por essa via. 
• A forma de coenzima do ácido glicurônico, denominada uridina 5'-difosfo-α-D-
glicurônico (UDP - ácido glicurônico) é biossintetizado a partir da -D-glicose-1-
fosfato. 
• Em decorrência da presença de grupos carboxilatos e hidroxílicos da fração 
glucuronil, os glucuronídeos são muito solúveis em água e, assim, aptos a serem 
excretados. 
CO2H
O OH
O
+
UDP Glicuronisil transferase
OHO
HO
OH
O
P
O
OH
O P
O
OH
O
O
OH OH
N
NH
O
O
CO2H
OHO
HO
OH
O
O
O
Fenoprofeno UDPGA
- -
I – Conjugação com o Ácido Glicurônico 
II - Formação de Sulfato 
 
• A conjugação com sulfatos ocorre menos freqüentemente do que a conjugação 
com ácido glicurônico, presumivelmente por causa da limitada disponibilidade de 
sulfato inorgânico nos mamíferos e pelo pequeno número de grupos funcionais (fenol, 
álcool, arilaminas e N-hidroxicompostos) que se submetem a conjugação com sulfato. 
• O sulfato inorgânico é ativado pela ATP-sulfurilase, reação com ATP para 
produzir adenosina 5'-fosfosulfato, que é fosforilada em uma reação catalisada por 
APS fosfoquinase formando 3'-fosfoadenosina 5'-fosfosulfato (PAPS), a forma de 
coenzima para sulfatação. 
• A molécula aceptora (RXH) sofre sulfatação catalisada por sulfotransferase com 
a liberação de 3'-fosfoadenosina 5'-fosfato (PAP). 
II - Formação de Sulfato 
O
HO
N
N
N
N
NH2
O
OHO
P
O
O
O
O
P
O
S
O
O
O
O
O
+
__
_
_
O
O
S OO
OH
Estrona PAPS
III - Conjugação com Aminoácidos 
• Sofrem conjugação com amonoácidos uma variedade de ácidos 
carboxílicos, particularmente aromáticos, arilacéticos e heterocíclicos levando 
a formação de uma ligação amida. 
• O aminoácido específico envolvido na conjugação dentro de uma classe 
de animais depende da biodisponibilidade do aminoácido de fontes 
endógenas ou da dieta. 
• A conjugação com a glicina é a mais comum em animais. 
• Conjugados com taurina, arginina, asparagina, histidina, lisina, 
glutamato, aspartato, alanina e serina também têm sido encontrados em 
mamíferos. 
III - Conjugação com Aminoácidos 
N
N
Br
N
CO2H
Br
N
Br
O
N CO2H
H
Glicina N acetiltransferase-
Bromofeniramina
IV - Conjugação com a Glutationa 
 
• O tripeptídeo sulfidrílico glutationa – GSH (glutamato, cisteína, glicina) é encontrado 
em todos os tecidos dos mamíferos. 
• Ele contém um potente grupo tiólico nucleofílico, e sua função parece ser retirar 
perigosos compostos eletrofilicos ingeridos ou produzidos pelo organismo. 
• Xenobióticos que são conjugados com a glutationa são eletrofílicos ou se tornam 
através de metabolização antes de serem conjugados. 
• Compostos eletrofílicos incluem grupos como: haletos de alquila, epóxidos, haletos de 
arila, anidridos, duplas ou triplas ligações conjugadas com carbonilas. 
• Todas estas reações catalisadas por glutationa S-transferase ocorrem não-
enzimaticamente, mas em baixa velocidade. 
 
H
O
H
R
R
R
OHOH
OH
OH
R
R
X
SH
OH
Epóxido hidrolase
H2O
Glutationa S-transferaseGSH
Macromoléculas
Nucleófilo X
 
IV - Conjugação com a Glutationa 
 
 
• Conjugados com a glutationa são raramente excretados pela urina, devido ao 
seu alto peso molecular e característica anfifílica, quando ele é eliminado se dá 
pela bile. Mais tipicamente, entretanto, os conjugados com a glutationa não 
são excretados; são novamente metabolizados e excretados como conjugado 
com N-acetil-L-cisteína (ácido mercaptúrico). 
IV - Conjugação com a Glutationa 
O
N
OH
O
O
O
N
OH
S
N
O
N
H
O
NH2
CO2H
H
CO2H
Glutationa S transferase
H2N
N
N
SH
CO2H
CO2H
O
H O
H
V – Acetilação 
N
NHNH2O
N
NO
N
H
H
O
Isoniazida
AcetilCoA
N Acetiltransferase-
VI – Metilação 
N
HO
HO
OH
H
+
N
N
N
N
O
OHOH
SH2N
CO2H
+
COMT
Isoproterenol SAM
N
OH
H
H3CO
HO
• Cabe aqui destacar as reações de metilação e acetilação, 
que embora não aumentem a polaridade do 
metabólito, contribuem para a sua inativação, uma 
vez que grupos funcionais importantes para as 
interações fármaco-receptorse encontrarão 
protegidos. 
Metabolismo e Estereosseletividade 
Seletividade do produto 
N
NO O
H
H
homem
cão
N
NO O
H
H
OH
N
NO O
H
H
OH
S
R
Fenitoína
Metabolismo e Estereosseletividade 
Estereosseletividade tissular 
N
N
O
H
O O fígado
cérebro
N
N
O
H
OH
N
N
O
H
OH
rac O acetiloxazepam- -
(R) oxazepam
(S) oxazepam
-
-
Warfarina 
 
 
 
 
 
 
(R) (R,S) álcool (majoritário) 
 
 
(S) 7-hidroxiwarfarina 
(majoritário) 
CYP2C9 
 
 
O O
O
OH
HO
Ph
OH
O
OH
OH
Ph
O OH
OH
OH
Ph
Varfarina – Biotransformação e eliminação 
 • A varfarina é uma mistura racêmica de enantiômeros 
anticoagulantes R e S, sendo este cinco vezes mais potente que 
aquele. (inibe a Vitamina K epóxido redutase) 
• A S-varfarina é transformada em metabólitos inativos pela 
isoenzima CYP2C9, enquanto a R- varfarina é transformada pelas 
CYP1A2, CYP2C19 e CYP3A4. 
• Seus metabólitos inativos são excretados na urina e nas fezes. A 
meia-vida varia de 25 a 60 horas, com média de cerca de 40 horas. 
A duração de ação da varfarina é de 2 a 5 dias. 
• É importante destacar que a varfarina apresenta janela terapêutica estreita, 
enorme variabilidade em termos de dose resposta e elevada complexidade de 
regime posológico 
• Dessa forma, o grande dilema na prática clínica tem sido balançar o benefício 
da prevenção de eventos tromboembólicos e o risco de complicações 
hemorrágicas . 
• Essas limitações geram uma maior probabilidade de interações com outros 
fármacos, sendo necessária uma atenção especial a pacientes em tratamentos 
com múltiplos fármacos, uma vez que esses pacientes se tornam passíveis de 
sofrerem exacerbação ou inibição do efeito anticoagulante , decorrente de 
associações inapropriadas com outros medicamentos 
 
BARBITÚRICOS 
 
 
N
N
O
O
O
H
H
R1
R2
2
34
5
6
1
Oxidação e completa remoção dos substituintes em C5 
N-desalquilação em N1 e N3 
Quebra do anel na ligação 1: 6 
Dessulfuração em C2 
FENITOÍNA 
 
• Hidroxilaçao do anel aromático 
• Conjugação dos grupos fenólicos com ácido glicurônico 
• Quebra hidrolítica do anel em C3-C4 
 
N
N OO
H
H
1
2
3
4
5
 
DIAZEPAM 
• N-desalquilação em N1 
• Hidroxilação de C3 
• Conjugação dos grupos fenólicos com ácido glicurônico 
N
N
O
CH3
1
2
3
A Importância Clínica do Estudo dos Metabolismo 
de Fármacos 
• O uso crônico de medicamentos pode induzir alterações da 
função hepática de determinado paciente, resultando em indução 
enzimática, em que a atividade enzimática se torna exacerbada, 
ou, contrariamente, de inibição da função enzimática hepática. 
A Importância Clínica do Estudo dos Metabolismo 
de Fármacos 
Entende-se por interação medicamentosa quando o efeito de um 
medicamento é alterado pela presença de outros medicamentos, de 
alimentos, de bebidas alcoólicas ou de substâncias químicas do 
ambiente. 
 Interações farmacocinéticas – são aquelas que afetam a cinética 
do fármaco através do organismo e podem acontecer nos sítios de 
absorção, distribuição, metabolismo e excreção. 
 Interações farmacodinâmicas – são aquelas em que o efeito de 
um fármaco é afetado pela presença de outro no seu sítio de ação. 
 
Cilostazol 
 
Metabolism: Metabolized by CYP3A4, and to a lesser extent, CYP2C19. 
Drugs Affecting Hepatic Microsomal Enzymes: Inhibitors of CYP3A4 and 
CYP2C19: potential pharmacokinetic interaction (increased plasma cilostazol 
concentrations, decreased clearance) 
 Dynamed: ferramenta de referência clínica com respostas rápidas 
 Indicado para tratar problemas de circulação em que ocorre diminuição do fluxo de sangue para as artérias 
periféricas do corpo, condição denominada doença vascular periférica, cujo sintoma principal é a claudicação 
intermitente e para a prevenção da recorrência de acidente vascular cerebral (AVC) 
INDUÇÃO 
 
• FENOBARBITAL E OUTROS BARBITÚRICOS INDUZEM O METABOLISMO DE 
MUITAS DROGAS, TAIS COMO: 
▫ ANTICOAGULANTES CUMARÍNICOS 
▫ ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS 
▫ DIGITOXINA 
▫ DIPIRONA 
▫ DOXICICLINA 
▫ FENITOÍNA 
 
• FENITOÍNA INDUZ O METABOLISMO DE: 
▫ DEXAMETASONA 
▫ DIGITOXINA 
▫ DOXICICLINA 
▫ HIDROCORTISONA 
INIBIÇÃO 
• Dicumarol inibe o metabolismo de: Alguns 
hipoglicemiantes orais (tolbutamida e clorpropamida) 
• Fenilbutazona inibe o metabolismo de: Warfarina 
• Cloranfenicol, isoniazida e dissulfiram inibem o 
metabolismo da: Fenitoína 
MECANISMO DA INDUÇÃO E INIBIÇÃO 
ENZIMÁTICA 
 
Indução 
Aumento da síntese da enzima 
 
Inibição 
Interferência na síntese de proteínas 
Competição com o substrato 
Hepatotoxicidade, levando a um impedimento da ação enzimática 
CONCLUSÕES 
 O estudo do metabolismo contribui de forma significativa 
para assegurar o emprego seguro e correto de medicamentos 
 (inclusive de enantiômeros); 
 
 Estudo da atividade dos metabólitos principais de alguns 
fármacos. 
• Metabólito - É qualquer intermediário ou produto resultante do 
metabolismo. 
• Xenobiótico - É um composto estranho ao organismo. 
• Indução enzimática - Processo pelo qual uma enzima (induzível) é 
sintetizada em resposta a uma molécula indutora específica. 
• Inibição enzimática - Diminuição ou supressão da atividade de uma enzima 
por uma determinada substância. 
• Metabolismo de primeira-passagem (ou eliminação pré-sistêmica) - 
Este efeito se refere à possibilidade do fármaco, antes de cair na circulação 
sistêmica, sofrer, pelo menos parcialmente, ações metabólicas pelo epitélio 
intestinal e pelo fígado.