FARMACOCINÉTICA - INTRODUÇÃO

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FARMACOCINÉTICA:
“É o que o organismo faz com o fármaco”
**Transporte através de barreiras: difusão passiva (aquosa e lipídica), canais, transportadores (difusão facilitada, transporte ativo), endocitose. Os principais meios que o fármaco usa para serem transportados a difusão passiva, os transportadores e a pinocitose.
	A mais importante forma de transporte usada pelo fármaco é a difusão passiva. Na aquosa, o fármaco utiliza essa passagem nos espaços intersticiais, para chegar até o citosol, e através de junções celulares, por sua vez, na lipídica (mais importante), o fármaco depende de lipossolubilidade, e apolar, mas ele precisa ser ter a capacidade de se ligar à água, do contrário, ele não consegue ser transportado. 
	Um fármaco precisa ter a capacidade de se difundir nos sistemas para ser eficiente, e ter uma certa afinidade com a água.
Portadores especiais:
	Transporte ativo: há gasto de ATP, depende de transportadores. O fármaco é levado do local menos concentrado para o mais concentrado. Ele é pouco utilizado pelos fármacos, mas acontece na barreira hematoencefálica. 
	Difusão facilitada: do local mais concentrado para o menos concentrado. Mais utilizado pelos fármacos para chegarem ao seu alvo.
Particularidades dos transportadores:
	Saturação: existe um numero de transportadores específicos para um fármaco, portanto, conforme esse fármaco for se ligando aos transportadores, o fármaco vai aumentando sua velocidade de absorção, quando esses fármacos forem saturando os transportadores, ou seja, usando todos esses transportadores, a velocidade de absorção passa a ser constante. Ex: levodopa (L-dopa). 
Especificidade: o fármaco precisa ter uma similaridade estrutural com a substancia endógena que utiliza o transportador alvo, para que esse fármaco seja reconhecido.
Competição: o fármaco sofre competição com a substancia endógeno. O transportador vai escolher qual será absorvido, e geralmente, ele se liga à substância endógena. No caso da levodopa, há competição com a tirosina advinda da alimentação (carne), e ela perde para a tirosina. Aumentando a dose, haverá apenas um ligeiro aumento da absorção, no entanto, se ainda houver tirosina, ainda haverá competição.
Resistência a fármacos:
	ABC
	Glicoproteína P (MDR1)
	MRP
**Expulsam moléculas estranhas: o fármaco passa pela membrana, e chega ao alvo (na absorção em células intestinais ou na barreira hematoencefálica), mas essas proteínas reconhecem o fármaco como uma substância estranha ao corpo, e devolve-o para a luz intestinal (no caso de via oral), ou para o sangue (SNC) – a substância pode passar pela absorção nas células intestinais, mas seres expulsas pela barreira hematoencefálica. Isso faz com que o fármaco não exerce efeito terapêutico algum. Quando isso acontece, é porque o indivíduo é portador de uma quantidade maior dessas proteínas, e se torna resistente ao fármaco. Isso acontece a uma classe inteira de fármacos, classes diferentes, estruturas semelhantes entre os fármacos, e também quando são estruturas completamente diferente de substâncias endógenas. Nesses casos, deve-se trocar a classe do fármaco a ser administrado, para buscar o efeito terapêutico desejado. Existe a possibilidade de “driblar” a resistência mudando a via de administração, por exemplo, no entanto, é muito difícil de saber se terá resultado, por essa razão é melhor trocar a classe. Isso também pode estar ligado a efeitos adversos – na prova a prof não aceita colocar efeitos adversos comuns a todos os fármacos, como a cefaleia, diarreia, e as náuseas, pois são geralmente causadas por um efeito irritativo que a substância causa ao epitélio.
Endocitose:
	Substâncias de alto peso molecular: as substâncias precisam ter um certo peso molecular para conseguir estimular a pinocitose, e também precisa de um fator intrínseco pela mesma razão.
ABSORÇÃO DOS FÁRMACOS:
	É a transferência de um fármaco desde o seu local de administração até a corrente circulatória.
A difusão lipídica é a principal forma de absorção do fármaco, pois se aproveita da membrana das células para seu transporte.
**A velocidade de ação do fármaco depende da velocidade de absorção. Então, depende de qual via de administração esse fármaco entra no organismo, pois quanto mais barreiras o fármaco tiver que passar para chegar até o alvo, mais tempo ele demorará para gerar um efeito terapêutico.
Fatores envolvidos na absorção:
Ligados ao organismo:
Vascularização do local: quanto maios a vascularização/vasodilatação do local, maios será a absorção desse local para a circulação. Quando acontece a vasodilatação, o vaso fica mais calibroso, portanto, chega mais fármaco (bem como células inflamatórias – no caso de inflamações). O contrário também é valido, ou seja, em casos de vasoconstrição chega menos sangue, logo, menos fármaco.
Superfície de absorção: as vilosidades aumentam a capacidade absortiva. Órgãos como o pulmão e o intestino possuem muitas dessas vilosidades (estomago não absorve nada, só intestino).
Permeabilidade capilar: o endotélio vascular possui junções que que permitem o transporte estre o vaso e células. NÃO é por diapedese, o fármaco só aproveita o fluxo nas aberturas que o vaso cria para a passagem dos neutrófilos – que aí sim passam por diapedese. Isso acontece muito no fígado, e em locais onde há inflamação. O fármaco hidrossolúvel não consegue fazer esse transporte sem que haja um transportador – importante no SNC, que não permite a passagem desses fármacos, exceto em condições em que ele se encontra inflamado, como por ex em casos de meningite.
Ligados ao fármaco
Lipossolubilidade: fármacos que possuem solubilidade lipídica elevada atravessam melhor as membranas. No entanto, substâncias extremamente lipossolúveis não conseguem chegar próximo da membrana, portanto, não consegue ser absorvido. O fármaco ideal é anfipático. Na medida da solubilidade lipídica, usa-se o coeficiente de partição para determinar essa solubilidade. Pega-se o fármaco, coloca-o em um liquido parte aquoso e parte lipídico e agita-o, e se após a agitação ele ficar parte na porção aquosa e parte na porção lipídica, então conclui-se que ele é um bom fármaco para ser absorvido com uma certa facilidade.
Peso molecular/tamanho da partícula: a anfotericina B (ou a nistatina – que é da mesma classe) é um antifúngico que possui uma estrutura extremamente grande e cheia de ligações duplas, portanto, muito lipossolúvel. Dessa forma, ela não consegue entrar na célula humana, mas ela se liga ao esterol do fungo, e esse é exatamente o seu alvo. Por ser muito lipossolúvel ela só pode ser usada de duas formas: tópica e intravenosa (ela é dissolvida em um sal biliar antes de ser administrada), e é extremamente nefrotóxica, pois gruna na parede dos glomérulos.
**Variação na absorção oral de diferentes formulações da digoxina
Grau de ionização: os ácidos fracos (HÁ) são doadores de prótons, e as bases fracas (BH+) são aceptores de prótons. Forma ionizada e não ionizada. Passam pela membrana facilmente fármacos que tem carga nula. Ácido fraco é melhor absorvido em pH ácido, mas em pH básico, ele forma um ânion e não atravessa a barreira. Ex: AAS – é uma base fraca, causa irritação da mucosa gástrica, no entanto não deve ser administrado concomitante à antiácidos, pois virará ânion acetilsalicílico, e terá sua absorção prejudicada. No caso de uma base fraca, aceptora de elétron e em forma de cátion, ela não consegue atravessar barreira em ambiente ácido, pois ela ioniza. Por sua vez, em ambiente básico a base fraca fica na sua forma neutra, e consegue, assim, atravessar barreiras.
**Base ioniza no ácido, e ácido ioniza na base.
**Quando aumenta o pH, aumenta também o grau de ionização (pKa), ao passo que quando diminuir o pH, o pKa reduzirá em ácidos fracos. 
**Quando o pH for menor que o pKa, as formas protonadas HA e BA+ predominam. Quando o pH for maior que o pKa, as formas desprotonadas A- e B predominam. Por essa razão, ácidos são melhores ambientes em ácidos, e básicos são melhores em ambientes
básicos, no entanto ambos são absorvidos no intestino, mas o ácido é melhor absorvido no inicio do intestino, onde ainda há uma leve acidez que se mantém do estômago, e a base é melhor absorvida nas porções mais do meio para o fim do intestino, onde o ácido do estômago já foi neutralizado, e o ambiente passa a ser básico. 
**Algumas substâncias não conseguem ficar neutralizadas, por essa razão, não conseguem atravessar barreiras para serem absorvidas, portanto elas dependem de transportadores (dependem de reconhecimento do transportador) para serem absorvidas, ou não serão absorvidas. 
Interação fármaco-alimento:
	Aumento ou redução da absorção.
	Alimentos: retardam o esvaziamento gástrico, e isso faz com que o fármaco demore para chegar no intestino, e ser absorvido. Os alimentos podem formar complexos com os fármacos, dificultando a absorção. Os lipídeos da dieta alteram o meio, por isso podem favorecer a absorção de fármacos lipossolúveis, e atrapalhar a absorção de hidrossolúveis. E os alimentos aumentam o pH gástrico, portanto substâncias que gostam de ambiente ácido terão maior dificuldade para serem absorvidas. Fármacos que tem sua absorção favorecida pelos alimentos, a alimentação que antecede a administração do fármaco deve ser leve, para que o meio não seja muito modificado, só o suficiente para favorecer a absorção.
Fatores que influenciam a absorção de fármacos: 
	FATORES
	MAIOR ABSORÇÃO
	MENOR ABSORÇÃO
	Concentração
	Maior
	Menor
	Solubilidade
	Pequeno
	Grande
	Solubilidade
	Lipossolúvel
	Hidrossolúvel
	Forma Farmacêutica
	Líquida
	Sólida
	Dissolução de sólidos
	Grande
	Pequena
	Área absortiva
	Grande
	Pequena
	Espessura da membrana
	Menor
	Maior
	Circulação local
	Grande
	Pequena
	Condições patológicas
	Inflamação, queimadura
	Edema, choque
Fase de distribuição:
	Como o fármaco chega até o alvo e fica por lá. Identifica até onde o fármaco chega, se ele chega onde precisa ou não.
	É a passagem/translocação do fármaco do sangue para outros fluidos ou tecidos. 
	Órgãos que possuem maior fluxo sanguíneo recebem o fármaco primeiro, ao passo que fármacos que possuem uma menor irrigação recebem o fármaco posteriormente. No entanto, o alto fluxo também faz com que o fármaco seja eliminado mais rapidamente do alvo, enquanto o menor fluxo faz com que o fármaco demore para ser eliminado, e faz até com que os órgãos que recebem o menor fluxo funcionem como um reservatório do fármaco, para que seja liberado aos poucos.
	Um fármaco que está no plasma vai chegar simultaneamente a quatro tecidos distintos: tecidos suscetíveis (sofrerão o efeito do fármaco – possuem o alvo farmacológico), tecidos metabolizadores (transforma uma substância em uma outra substância que pode ou não ser ativa – principalmente o fígado), tecidos indiferentes (o fármaco entra, mas não ocorre nenhum tipo de modificação ou ação do fármaco e ele sai da mesma forma que entrou – principalmente o tecido adiposo), tecidos excretores (mandam o fármaco embora – principalmente o rim).
	Ligação à proteínas plasmáticas: 
	O fármaco pode estar na forma livre, ou carreados por proteínas. Na forma livre ele vai conseguir ser absorvido e exercer ação, ou seja, será metabolizado, vai exercer o efeito terapêutico desejado, ou um adverso. Os fármacos carreados por proteínas são ou transportados ou armazenados por elas. 
**Existe um equilíbrio entre a quantidade de forma livre e a carreada de fármaco. Então, quando parte do fármaco livre entra no tecido, as proteínas carreadoras liberam fármaco, para que haja sempre uma taxa de 90% de fármaco no organismo presa a proteínas, e 10% livre na circulação sanguínea. 
	Albumina (ácidos fracos)
	Alfa-1 glicoproteína ácida (bases fracas)
	Ligação instantânea e reversível.
	Sempre que a parte da fração abandona o plasma a proporção correspondente 
**A quantidade de fármaco que se liga a proteínas plasmáticas depende de 3 fatores: a concentração de fármaco livre (controlado pela dose administrada), sua afinidade pelos sítios de ligação (propriedade própria do fármaco), e a concentração da proteína (desnutrição, e doenças hepáticas podem reduzir a quantidade de proteínas plasmáticas).
Exemplos:
	 FÁRMACOS
	 LIGAÇÃO (%)
	Oxacilina
	 94
	Benzilpenicilina
	 65
	Cefalotina
	 50
	Cefalexina
	 15 
	Fenilbutazona
	 99
	Warfarina
	 97
Fenilbutazona (AINE) e warfarina (anticoagulante): são fármacos que tem alta afinidade pela mesma proteína (albumina). A primeira tem afinidade de 99% e a segunda 97%. Geralmente, a warfarina é administrada geralmente de forma contínua, por ser um anticoagulante. Quando a fenilbutazona é administrada concomitante à warfarina, ela passa a competir pelos sítios da albumina, e fazer que com que a warfarina livre aumente sua concentração, e faça com que exacerbe seus efeitos – causando hemorragias. 
Tecido adiposo como reservatório de fármacos:
	O tecido adiposo tem uma baixa irrigação sanguínea, por isso é bom para reservatório de fármacos, mas isso depende da solubilidade do fármaco, então, fármacos lipossolúveis tem maior afinidade pelo tecido adiposo, portanto ficará mais tempo armazenado, ao passo que fármacos hidrossolúveis rapidamente serão reenviados ao sangue. 
**Tetraciclinas ligam-se ao Ca2+ de ossos e dentes, e pode causar manchas e outros efeitos.
**Amiodarona: deposita-se em locais ricos em melanina, deixando-os cinza azulados.
Volume de distribuição:
	Parâmetro farmacocinético que avalia a extensão da distribuição de uma substância ativa, além do plasma. 
	Vd = Dose/concentração plasmática
Ex: VdA = 200mg/100 = 2 VdB = 200mg/1 = 200
O fármaco A tem menor volume de distribuição, pois a concentração plasmática dele já é elevada, ao passo que o fármaco B possui uma baixa concentração plasmática e acaba tendo um maior volume de distribuição, já que mais fármaco vai ser liberado do local em que está armazenado. 
Vd baixo: distribuição restrita
Vd alto: amplamente distribuído 
Compartimentos hídricos:
	
	Volume (L)
	Volume (L/Kg)
	Plasma
	4,0*
	0,05*
	LEC
	14
	0,2
	LIC
	28
	0,4
	Total
	42
	0,6
Quando o volume de fármaco por litro é muito baixo é porque ele está em locais hidrossolúveis. Fármacos com volume por litro muito semelhantes ao valor do plasma são mais hidrossolúveis que fármacos que dependem de muuuito fármaco por litro para conseguir se manter no plasma. Então, fármacos que estão nos compartimentos hídricos NÃO ultrapassam barreiras, ou tem muita dificuldade de ultrapassá-las.
**Os valores são irreais.
Ex: fármacos A = 0,05L/Kg B = 0,12L/Kg C = 0,5L/Kg D = 40L/Kg O fármaco A está praticamente todo localizado no plasma, então provavelmente é muito hidrossolúvel, e deve ser administrado por alguma via alternativa (endovenosa) – a heparina é um desses fármacos que ficam restritos ao plasma –, e ele não ultrapassa a barreira endotelial. O fármaco D está amplamente distribuído em compartimentos lipossolúveis (osso, tecido adiposo). Os fármacos B e C estão divididos entre os compartimentos hidro e lipossolúveis.
Exemplos de Vd (L/kg) para alguns fármacos:
Aspirina: 0,15
Heparina: 0,058
Furosemida: 0,11
Teofilina: 0,50
Atenolol: 0,95
Etanol: 0,54
Fenitoína: 0,64
Indometacina: 0,26
Diazepam: 1,1
Propranolol: 4,3
Digoxina: 7,0
Imipramina: 23
**Lembrando: Plasma: 0,05L/kg	LEC: 0,2L/kg	Água total: 0,55L/kg	
Exercício: 
	Paroxetina: Vd = 17L/Kg
	Enoxaparina: Vd = 0,12L/Kg 
Qual é melhor distribuído? A Paroxetina é melhor distribuído, pois ela se distribui não só no plasma, e compartimentos hídricos, mas também em compartimentos lipossolúveis.
Onde estão distribuídos? A Paroxetina está distribuída em locais não aquosos
(SNC e no tecido adiposo), enquanto a Enoxaparina está distribuída principalmente no plasma.
Qual seria o local de ação principal destes fármacos? A Paroxetina tem uma distribuição bem mais ampla, é mais lipossolúvel, e tem sua ação principal no SNC, por isso depende sua lipossolubilidade. A Enoxaparina tem uma distribuição restrita ao plasma – onde é o local de ação dela –, pois é mais hidrossolúvel (ela é uma variação da heparina).