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Atividade de Aprendizagem – Adaptação e Lesão Celular 1 UNIVERSIDADE DE CUIABÁ NÚCLEO DE DISCIPLINAS INTEGRADAS DISCIPLINA DE CIÊNCIAS MORFOFUNCIONAIS IV ATIVIDADE DE APRENDIZAGEM ADAPTAÇÃO E LESÃO CELULAR LEIA ATENTAMENTE O TEXTO A SEGUIR E RESPONDA ÀS QUESTÕES PROPOSTAS. Revisão: respostas celulares ao estresse e aos estímulos nocivos A célula normal está confinada, pelos programas genéticos de seu metabolismo, diferenciação e especialização, a uma variação muito limitada de função e estrutura; pela repressão das células vizinhas; e pela disponibilidade de substratos metabólicos. Entretanto, ela é capaz de lidar com exigências fisiológicas normais, mantendo um estado estável chamado de homeostasia. Estresses fisiológicos mais severos e alguns estímulos patológicos podem desencadear um grande número de adaptações celulares fisiológicas e morfológicas durante as quais são alcançados novos estados de estabilidade, porém alterados, preservando a viabilidade da célula e modulando sua funções conforme ela responde a tais estímulos. A resposta adaptativa pode consistir em um aumento no número de células, chamado de hiper-plasia, ou em um aumento no tamanho de cada célula, chamado de hiper-trofia. Por outro lado, a atrofia é uma resposta adaptativa na qual existe uma redução no tamanho e na função das células. Se os limites da resposta de adaptação a um estímulo são excedidos, ou em determinadas circunstâncias quando a célula é exposta a um agente lesivo ou estresse, ocorre uma sequência de eventos que é chamada de lesão celular. A lesão celular é, até certo ponto, reversível, mas se o estímulo persistir ou for severo o suficiente desde o início, a célula atinge um “ponto em que não retorno”, e sofre lesão celular “irreversível”, e, finalmente, morte celular. Adaptação, lesão reversível e morte celular podem ser considerados estágios de um dano progressivo das funções e estruturas celulares normais. Por exemplo, em resposta a cargas hemodinâmicas crescentes, o coração primeiro se alarga, o que representa uma forma de adaptação. Se o suprimento sanguíneo para o miocárdio não for suficiente para a demanda, o músculo sofre lesão irreversível e finalmente ocorre a morte celular. A morte celular, o resultado final da lesão celular, é um dos eventos mais cruciais na evolução da doença em qualquer tecido ou órgão. Ela resulta de diversas causas, incluindo a isquemia (falta de fluxo sanguíneo), infecção, toxinas e reações imunológicas. Além disso, a morte celular é uma parte normal e essencial da embriogênese, desenvolvimento dos órgãos, manutenção da homeostasia e o objetivo que se quer alcançar no tratamento do câncer. Existem dois padrões principais de morte celular, necrose e apoptose. A necrose é o tipo de morte celular que ocorre após estresses anormais como isquemia e lesão química, sendo sempre patológica. A apoptose ocorre quando a célula morre devido á ativação de um programa de suicídio controlado internamente. É projetado para eliminar células indesejáveis durante a embriogênese e em vários processos fisiológicos, como a involução de tecidos responsivos a hormônios após a retirada dos mesmos. Também ocorre em determinadas condições patológicas, quando as células estão danificadas de tal forma que não podem ser reparadas, e especialmente se a lesão afeta o DNA celular. Abordaremos novamente, de forma detalhada, as vias de morte celular mais adiante nesse capítulo. Diferentes tipos de estresse podem induzir alterações nas células e nos tecidos além dos processos de adaptação, lesão celular e morte. As células que são expostas a estímulos sub-letais ou crônicos podem não ser danificadas mas podem demonstrar uma variedade de alterações sub-celulares. As alterações metabólicas nas células podem estar associadas com a deposição intra-celular de várias substâncias, incluindo proteínas, lipídios e carboidratos. O cálcio é geralmente depositado nos locais de morte celular, resultando em calcificação patológica. Finalmente, o envelhecimento celular também é acompanhado de alterações morfológicas e funcionais características. Nesse capítulo, primeiro discutimos como as células se adaptam ao estresse e depois as causas, mecanismos e consequências das diferentes formas de dano celular agudo, incluindo lesão e morte celular. Concluímos abordando as alterações sub-celulares induzidas por estímulos sub-letais, deposições intra-celulares, calcificação patológica e envelhecimento celular. Adaptação celular ao crescimento e diferenciação As células respondem ao aumento da demanda e ao estímulo externo por meio da hiper-plasia ou hiper-trofia, e respondem á redução de nutrientes e de fatores de crescimento pela atrofia. Em algumas situações, as células mudam de um tipo para outro, um processo conhecido como metaplasia. Existem vários outros mecanismos moleculares para a adaptação celular. Algumas formas de adaptação são induzidas através da estimulação direta das células pelos fatores produzidos pelas próprias células afetadas ou por outras células no ambiente que as circunda. Outras ocorrem devido á ativação de vários receptores na superfície celular e vias de sinalização a jusante. As adaptações podem estar associadas com a indução da síntese de novas proteínas pelas células-alvo, como na resposta das células musculares pelo aumento das exigências físicas, e a estimulação da proliferação celular, como ocorre na resposta do endométrio ao estrogênio. As Atividade de Aprendizagem – Adaptação e Lesão Celular 2 formas de adaptação também podem envolver uma mudança na produção de um tipo de proteína para outro pela célula ou pelo aumento acentuada na produção de uma proteína; é o que ocorre na inflamação crônica e na fibrose com as células que produzem vários tipos de colágeno e proteínas de matriz extra-celular. Revisão de lesão e morte celular Como foi dito no início do capítulo, a lesão celular ocorre quando as células são submetidas a um estresse tão severo que não são mais capazes de se adaptar ou quando são expostas a agentes perniciosos. A lesão pode progredir por um estágio reversível e culminar na morte celular (estágio irreversível). As alterações bioquímicas e as anormalidades morfológicas associadas são descritas mais adiante nos “mecanismos das lesões celulares”. Essas alterações podem divididas nos seguintes estágios: Lesão celular reversível: Inicialmente, a lesão se manifesta por meio de alterações funcionais e morfológicas que são reversíveis se o estímulo nocivo for retirado. As características da lesão reversível incluem a redução da fosforilação oxidativa, redução na quantidade de adenosina tri-fosfato (ATP) e edema celular causado por alterações na concentração de íons e influxo de água. Lesão irreversível e morte celular. Com a progressão do dano, a lesão se torna irreversível e a célula, então, não tem mais como se recuperar. Existe um evento bioquímico crítico (o “ataque letal”) responsável pelo ponto irreversível? Não existe uma resposta para essa pergunta. Entretanto, como abordamos mais adiante, nos tecidos isquêmicos, tais como o miocárdio, certas alterações estruturais (e.g., densidades amorfas nas mitocôndrias, indicativas de dano mitocondrial severo) e funcionais (perda da permeabilidade da membrana) são indicativos de que as células sofreram dano irreversível. Células que sofreram lesões irreversíveis invariavelmente sofrem alterações morfológicas que são reconhecidas como morte celular. Existem dois tipos de morte celular, necrose e apoptose, que diferem quanto a sua morfologia, mecanismos e papéis que desempenham nas doenças e fisiologia. Quando o dano ás membranas é severo, as enzimas lisossômicas entram no citoplasma e digerem a célula e os componentes celulares vazam, resultando em necrose. Alguns estímulos nocivos, especialmente aquelesque danificam o DNA, induzem outro tipo de morte celular, a apoptose, que se caracteriza pela dissolução celular sem perda total da integridade das membranas. Enquanto a necrose é sempre um processo patológico, a apoptose ocorre em várias funções normais e não está necessariamente associada á lesão celular. Apesar de enfatizarmos as distinções entre necrose e apoptose, pode haver alguma sobreposição e mecanismos comuns a essas duas vias. Além disso, pelo menos alguns tipos de estímulos podem induzir tanto a apoptose quanto á necrose, dependendo da intensidade e duração do estímulo, da rapidez do processo de morte celular e das alterações bioquímicas induzidas na célula danificada. Os mecanismos e o significado dessas duas vias de morte celular são discutidos mais adiante nesse capítulo. Nas seções seguintes, abordaremos as causas e os mecanismos da lesão celular. Primeiro descrevemos a sequência de eventos na lesão celular e seu resultado final, a necrose, e discutimos exemplos ilustrativos de lesão celular e necrose. Concluímos com uma discussão do padrão único de morte celular representado pela apoptose. Causas das lesões celulares As causas das lesões celulares variam da grande violência física externa de um acidente de automóvel a causas endógenas, tais como mutações genéticas sutis causando a ausência de uma enzima vital que altera a função metabólica normal. A maioria dos estímulos nocivos pode ser agrupada nas seguintes categorias. Ausência de oxigênio. Hipóxia significa deficiência de oxigênio, causando lesão celular pela redução da respiração aeróbica oxidativa. A hipóxia é uma causa extremamente importante e comum de lesão e morte celular. Ela deve ser diferenciada da isquemia, que é a perda do suprimento sanguíneo devido á obstrução do fluxo arterial ou redução da drenagem venosa de um tecido. A isquemia compromete não apenas o suprimento de oxigênio mas também de substratos metabólicos, incluindo a glicose (normalmente fornecida pelo sangue circulante). Consequentemente, tecidos isquêmicos são danificados mais rápida e severamente do que os tecidos hipóxicos. Uma causa de hipóxia é a oxigenação inadequada do sangue devido á insuficiência cardio-respiratória. A perda da capacidade carreadora de oxigênio do sangue, como ocorre na anemia ou na intoxicação por monóxido de carbono (produzindo uma carboxi- hemoglobina estável que bloqueia o transporte de oxigênio) é uma causa menos frequente de deficiência de oxigênio que resulta em uma lesão importante. Dependendo da gravidade da hipoxemia, as células podem se adaptar, sofrer alguma lesão ou morrer. Por exemplo, se o diâmetro da artéria femoral é diminuído, as células dos músculos esqueléticos da perna podem diminuir de tamanho (atrofia). Essa redução de massa celular atinge um equilíbrio entre as necessidades metabólicas e o suprimento de oxigênio disponível. A hipóxia mais grave acarreta dano e morte celular. Agentes físicos. Agentes físicos capazes de causar lesão celular incluem o trauma mecânico, temperaturas extremas (queimaduras ou frio intenso), mudanças bruscas na pressão atmosférica, radiação e choque elétrico (capítulo 9). Agentes químicos e drogas. A quantidade de produtos químicos que produzem lesão celular é capaz de produzir uma lista interminável. Substâncias químicas simples como a glicose ou o sal em concentrações hiper-tônicas podem causar lesão celular diretamente ou pela alteração da homeostasia eletrolítica das células. Até mesmo o oxigênio Atividade de Aprendizagem – Adaptação e Lesão Celular 3 em altas concentrações é altamente tóxico. Quantidades mínimas de agentes conhecidos como venenos, tais como o arsênico, o cianeto ou os sais de mercúrio, podem destruir um grande número de células em poucos minutos ou horas e causar a morte. Outras substâncias, entretanto, nos acompanham diariamente; poluentes do meio ambiente e do ar, inseticidas e herbicidas; ameaças industriais e ocupacionais, tais como o monóxido de carbono e o asbestos; estímulos sociais, tais como o álcool e narcóticos; e a sempre crescente variedade de drogas terapêuticas. Agentes infecciosos. Esses agentes variam de vírus sub-microscópicos a grandes solitárias. Entre eles estão riquétsias, bactérias, fungos e formas mais desenvolvidas de parasitas. Esse grupo heterogêneo de agentes biológicos que causa lesões variadas é abordado no capítulo 8. Reações imunológicas. Apesar de o sistema imunológico desempenhar uma função essencial na defesa contra agentes infecciosas, as reações imunológicas podem, de fato, causar lesão celular. A reação anafilática a uma proteína estranha ou a uma droga é um exemplo importante, e as reações aos auto-antígenos são responsáveis por várias doenças auto-imunes (capítulo 6). Distúrbios genéticos. Defeitos genéticos como causa de lesão celular são de grande interesse para os cientistas e médicos atualmente (capítulo 5). A lesão genética resulta em um defeito tão grave como uma mal-formação congênita associada com a síndrome de Down, causando por uma anormalidade cromossômica, ou tão sutil a ponto de reduzir a vida dos eritrócitos devido á substituição de um único aminoácido na hemoglobina S, na anemia falciforme. Os vários erros inatos do metabolismo decorrentes de anormalidades enzimáticas, geralmente a falta de uma enzima, são excelentes exemplos de dano celular causado por uma alteração sutil em nível de DNA. As variações na composição genética também podem influenciar a suscetibilidade das células a lesões por substâncias químicas e outros ataques ambientais. Desequilíbrios nutricionais. Os desequilíbrios nutricionais continuam a ser a principal causa de lesão celular. Deficiências proteico-calóricas causam um número impressionante de mortes, especialmente na população de baixo poder aquisitivo. Deficiência de vitaminas específicas são encontradas em todo o mundo (capítulo 9). Problemas nutricionais podem ser causados pela própria pessoa, como no caso da anorexia nervosa ou da desnutrição auto-induzida. Ironicamente, excessos nutricionais também se tornaram causas importantes de lesão celular. O excesso de lipídios predispõe á aterosclerose, e a obesidade é a manifestação da saturação de algumas células do corpo com gordura. A aterosclerose é virtualmente endêmica nos Estados Unidos e a obesidade está disseminada. Além dos problemas da desnutrição e do excesso de alimentos, a composição das dietas é uma importante contribuição para várias doenças. Doenças metabólicas como o diabetes também causam lesão celular grave. Mecanismos das lesões celulares Os mecanismos bioquímicos responsáveis pela lesão celular são complexos. Entretanto, existem vários princípios que são relevantes na maioria das lesões celulares: A resposta celular a estímulos nocivos depende do tipo da lesão, sua duração e sua gravidade. Assim, pequenas doses de uma toxina química ou breves períodos de isquemia podem causar uma lesão irreversível, enquanto grandes doses da mesma toxina ou uma isquemia mais prolongada pode resultar em morte celular instantânea ou em uma lesão lenta, irreversível, que levará inexoravelmente á morte celular. As consequências da lesão celular dependem do tipo, estado e grau de adaptação da célula danificada. O estado nutricional e hormonal da célula e suas necessidades metabólicas são importantes na resposta ás lesões. Por exemplo, qual o grau de vulnerabilidade de uma célula á perda do suprimento sanguíneo e hipóxia? A célula muscular estriada na perna pode ser colocada em repouso absoluto quando é privada de suprimento sanguíneo; mas o mesmo não acontece com o músculo estriado do coração. A exposição de duas pessoas a concentrações idênticas de uma toxina, como o tetracloreto de carbono, pode não produzir nenhum efeito em uma e morte celular na outra. Isso ocorre devido a variações genéticas que afetam a quantidadee a atividade das enzimas hepáticas que convertem o tetracloreto de carbono em metabólitos tóxicos (capítulo 9). Com o mapeamento completo do genoma humano, existe um grande interesse em identificar polimorfismos genéticos que afetam a resposta das células a agentes deletérios. A lesão celular resulta de anormalidades funcionais e bioquímicas em um ou mais componentes celulares essenciais. Os alvos mais importantes dos estímulos nocivos são: (1) a respiração aeróbica envolvendo a fosforilação mitocondrial oxidativa e a produção de ATP; (2) a integridade das membranas celulares, da qual depende a homeostasia iônica e osmótica da célula e de suas organelas; (3) a síntese proteica; (4) o cito-esqueleto; (5) a integridade do componente genético da célula. Lesão celular reversível e irreversível Até o momento enfocamos as causas e os mecanismos bioquímicos gerais da lesão celular. Nessa seção abordaremos os caminhos responsáveis pela sequência de eventos em que a lesão reversível se torna irreversível, levando á morte celular, especialmente a necrose. Como mencionado anteriormente, as primeiras alterações associadas ás diversas formas de lesão celular incluem a redução na geração de ATP, perda da integridade da membrana celular, defeitos na síntese de proteínas, dano ao cito- Atividade de Aprendizagem – Adaptação e Lesão Celular 4 esqueleto e lesão do DNA. Dentro de certos limites, a célula pode compensar essas alterações e, se o estímulo nocivo cessar, ela retornará ao estado de normalidade. Entretanto, estímulos nocivos persistentes ou excessivos levam a célula a cruzar o limiar da lesão irreversível. Isso está associada a dano extenso a todas as membranas celulares, edema dos lisossomos e vacuolização das mitocôndrias com redução da capacidade de gerar ATP. O cálcio extra-celular entra na célula e os estoques intra-celulares de cálcio também são liberados, resultando na ativação de enzimas que podem catabolizar as membranas, proteínas, ATP e ácido nucleico. A seguir, a perda de proteínas, coenzimas essenciais e ácido ribonucleico através da membrana plasmática hiper-permeável continua, com extravasamento de metabólitos celulares vitais para a reconstituição do ATP, diminuindo ainda mais a concentração intra-celular de fosfatos de alta energia. Os mecanismos moleculares que conectam a maior parte das lesões celulares com a morte celular têm-se mostrado elusivos por várias razões. Em primeiro lugar, existem diversas maneiras de se danificar uma célula, e nem todas são invariavelmente fatais. Em segundo lugar, as numerosas macro-moléculas, enzimas e organelas dentro da célula são tão interdependentes que é difícil distinguir uma lesão primária dos efeitos secundários (e não necessariamente relevantes). Em terceiro lugar, o “ponto sem volta”, no qual ocorreu dano irreversível, ainda não foi identificado; assim, não temos um ponto preciso para determinar sua causa e efeito. Por fim, provavelmente não existe um caminho único que leva á morte celular, tornando-se difícil definir o estágio a partir do qual a célula está irreversivelmente destinada á destruição. E quando a célula realmente morre? Consequentemente, dois fenômenos caracterizam a irreversibilidade. O primeiro é a incapacidade de reverter a disfunção mitocondrial (ausência de fosforilação oxidativa e geração de ATP), mesmo após a resolução do dano original. O segundo é o desenvolvimento de alterações profundas na função da membrana. Como foi dito anteriormente, a lesão das membranas do lisossomos resulta em extravasamento de suas enzimas para o citoplasma; as hidrolases ácidos são ativadas quando expostas ao reduzido pH intra-celular da célula isquêmica e degradam os componentes celulares e nucleares. Essa dissolução da célula danificada é característica da necrose, um dos padrões de morte conhecidos. Existe, também, um extravasamento extra-celular disseminado de enzimas celulares potencialmente destrutivas, que danificam os tecidos adjacentes e evocam uma resposta do hospedeiro (capítulo 2). Independentemente de quais sejam os mecanismos de lesão á membrana, o resultado final é um extravasamento maciço de materiais intra-celulares e um grande influxo de cálcio, com as consequências já descritas. Devemos notar que o extravasamento de proteínas intra-celulares, através da membrana celular degradada, para a circulação periférica, fornece um meio de detecção específico de lesão e morte tissular usando amostras de sangue. O músculo cardíaco, por exemplo, contém uma isoforma específica da enzima creatina-fosfoquinase e da proteína contrátil troponina; o fígado (e mais especificamente o epitélio do ducto biliar) contém uma isoforma resistente á temperatura da enzima fosfatase alcalina; e os hepatócitos contêm transaminases. A lesão celular irreversível e a morte celular nesses tecidos se refletem, consequentemente, em um aumento nos níveis de tais proteínas no sangue. Morfologia do dano celular e da necrose As células sofrem alterações bioquímicas e morfológicas sequenciais conforme a lesão progride e finalmente sofrem necrose. Todas as influências estressantes e nocivas exercem seus efeitos em nível molecular e bioquímico. Existe um período de tempo entre o início do estresse e o desenvolvimento das alterações morfológicas da lesão celular ou morte; a duração desse período pode variar com a sensibilidade dos métodos usados para detectar essas mudanças. Usando-se técnicas histoquímicas e ultra-estruturais, as alterações podem ser visualizadas em minutos ou horas após uma lesão isquêmica; entretanto, pode levar muito mais tempo (horas a dias) antes que as alterações possam ser vistas pela microscopia ótica ou ao exame macroscópico. Como seria de se esperar, as manifestações morfológicas da necrose levam mais tempo para se desenvolver do que as do dano reversível. Por exemplo, o edema celular é uma alteração morfológica que pode ocorrer em questão de minutos. Entretanto, alterações indistinguíveis de morte celular ao microscópio ótico não ocorrem no microscópio até 4 a 12 horas após a isquemia total, mas sabemos que a lesão irreversível ocorre em 20 a 60 minutos. Apoptose A apoptose é a via de morte celular que é induzida por um programa intra-celular altamente regulado, no qual as células destinadas a morrer ativam enzimas que degradam seu DNA nuclear e as proteínas citoplasmáticas. A membrana plasmática da célula permanece intacta, mas sua estrutura é alterada de forma que a célula apoptótica s orna um alvo primário de fagocitose. A célula morte é eliminada rapidamente, antes que seu conteúdo possa extravasar e, desa forma, esse tipo de morte celular não desencadeia uma reação inflamatória pelo hospedeiro. Consequentemente, a apoptose é fundamentalmente diferente da necrose, que é caracterizada pela perda da integridade da membrana, digestão enzimática das célula e que frequentemente desencadeia uma reação do hospedeiro. Entretanto, algumas vezes a apoptose e a necrose coexistem, podendo ter algumas características e mecanismos em comum. Após a leitura cuidadosa do texto, responda às questões propostas. Utilize este momento para revisar o conteúdo exposto durante a aula teórica e esclarecer suas dúvidas. Exercícios 01- As células são unidades vivas que compõem o organismo vivo. Nos seres humanos e em outros organismos estas Atividade de Aprendizagem – Adaptação e Lesão Celular 5 células podem sofrer influência de eventos estressantes ou danosos. Felizmente, existem maneiras de as células se adaptarem a estes estímulos. Explique os mecanismos de adaptação celular encontrados em humanos. 02- Observe a figura e assinale a alternativa correta: a) A célula B apresenta uma lesão celular reversível denominada tumefação celular. b) A célula B apresenta uma lesão celular reversível denominada degeneraçãogordurosa. c) Este é um exemplo de hipertrofia. d) A célula B está morrendo através de apoptose irreversível. e) A célula B apresenta uma adaptação celular denominada atrofia senil. 03- Observe a figura ao lado. Em A, tem-se o epitélio colunar ciliado. Em B observa-se a alteração deste epitélio, em resposta a um estímulo estressante causado pelo tabagismo, para um epitélio mais resistente do tipo estratificado (escamoso). Cite o nome da adaptação celular que ocorre de A para B: >____________________________________ 04- Observe a figura ao lado. Em A, um corte de músculo estriado esquelético de um indivíduo. Em B observa-se a alteração deste mesmo tecido, em resposta a um aumento de carga causado pela musculação. Cite o nome da adaptação celular que ocorre de A para B: >___________________________________________________________ 05- Complete a tabela a seguir com as informações pedidas: Característica Morte por necrose Morte por apoptose Fisiológico ou patológico? Membrana plasmática Conteúdos celulares Alterações nucleares Tamanho da célula Acarreta inflamação adjacente? 06- As duas principais características morfológicas da lesão celular reversível são a tumefação celular e a degeneração gordurosa. Explique em quais situações encontramos cada uma destas alterações. 07- A incapacidade permanente de reverter a perda da fosforilação oxidativa e produção de ATP mesmo depois da resolução da lesão inicial, e os profundos distúrbios na função da membrana acarretam: a) Lesão celular reversível, tumefação celular b) Lesão celular irreversível, necrose c) Lesão celular irreversível, hiperplasia d) Lesão celular reversível, degeneração gordurosa e) Hipertrofia 08- O cianeto é um dos venenos de ação mais rápida e letal, podendo matar em minutos em decorrência do bloqueio da cadeia respiratória ou fosforilação oxidativa. O cianeto possui uma afinidade muito grande pelo íon Fe+3 presente em uma enzima da cadeia transportadora de elétrons, bloqueando toda a fosforilação oxidativa, e consequentemente, a produção de ATP. De posse destas informações e dos conhecimentos adquiridos durante as aulas, é correto afirmar que as células lesadas pelo cianeto podem apresentar: a) Morte celular por apoptose b) Morte celular por necrose B Atividade de Aprendizagem – Adaptação e Lesão Celular 6 c) Atrofia senil d) Hipertrofia patológica e) Hiperplasia compensatória Referências Bibliográficas ROBBINS & COTRAN - Patologia - Bases Patológicas das Doenças - 8ªed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2010.
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