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* PATOLOGIAS DA HEMOSTASIA - TROMBOSE Profª Carolina Zinn * Trombo = massa sólida/tampão formado na circulação Trombofilia = distúrbios hereditários ou adquiridos do mecanismo hemostático que predispõem à trombose Estrutura básica = plaquetas+fibrina Significância clínica Isquemia por obstrução vascular local Embolia a distância IAM AVC Doença arterial periférica Oclusão venosa profunda Fatores de risco Idade Gravidez Cirurgia * * Tríade de Virchow Lentidão no fluxo sanguíneo Hipercoagulabilidade do sangue Lesão na parede do vaso * Trombose arterial - Patogenia Aterosclerose da parede arterial Ruptura de placa Lesão endotelial Ninho de plaquetas + PDGF (fator de crescimento derivado das plaquetas) = migração e proliferação de céls musculares lisas e fibroblastos na íntima arterial espessamento da parede do vaso Bloqueio local + êmbolos em artérias distais * Trombos em câmaras cardíacas – embolia e infarto sistêmico Aneurisma dilatado da aorta abdominal – trombos e aterosclerose * Trombose arterial – Fatores clínicos de risco História familiar positiva Sexo masculino Hiperlipidemia Hipertensão Diabete melito Hiper-homocisteinemia Poliglobulia Tabagismo Alterações no ECG Fator VIII alto Fibrinogênio alto Anticoagulante lúpico Doenças vasculares do colágeno Doença de Behçet * Trombose arterial – Fatores clínicos de risco Estudos epidemiológicos Mudança no estilo de vida Recomendação de tratamento médico * Trombose venosa - Patogenia Tríade de Virchow Na trombose venosa – hipercoagulabilidade e estase venosa são mais importantes do que a lesão no vaso – exceção: pacientes com sepse e cateteres venosos Congestão (aumento local do volume de sangue), edema e dor ao longo do trajeto da veia envolvida Obstrução venosa pode ser contornada com rapidez pelos canais colaterais * Trombose venosa - Patogenia Maioria dos trombos – veias superficiais ou profundas das pernas Veias superficiais – veia safena Raramente dão origem a êmbolos Edema e redução da drenagem predispõem a pele à infecções relacionadas com traumas leves Trombos profundos – veias de grosso calibre: femoral, ilíaca Podem dar origem a êmbolos 50% das TVP são assintomáticas * Trombose venosa – Fatores de risco Relacionados com alterações da coagulação Distúrbios hemostáticos hereditários Fator V leiden Deficiência de proteína C, S e/ou antitrombina Plasminogênio anormal Distúrbios hemostáticos adquiridos Anticoagulante lúpico Uso de concentrados de fator IX Tratamento com estrogênio (anticoncepcional/reposição) Trombocitopenia induzida por heparina Gravidez Cirurgia (principalmente abdomen e quadril) Traumatismo extenso Tumores malignos IAM Trombocitemia * Trombose venosa – Fatores de risco Relacionados a estase (fluxo de sangue lento) Insuficiência cardíaca AVC Imobilização prolongada Obstrução pélvica Síndrome nefrótica Desidratação Hiperviscosidade, poliglobulia Veias varicosas Relacionados com fatores desconhecidos Idade Obesidade Sepse Hemoglobinúria paroxística noturna Doença de Behçet * Trombose venosa X trombose arterial A localização do trombo determina o efeito do mesmo. Trombos venosos causam edema e congestão, embolizam para o pulmão, podendo levar a morte Trombos arteriais embolizam mais facilmente. Causam infartos teciduais e obstrução em locais críticos (vasos coronarianos e cerebrais). * Distúrbios hereditários associados à trombose Prevalência igual a dos distúrbios hemorrágicos hereditários Suspeitar de trombofilia hereditária quando: Paciente jovem Trombose espontânea TVP recidivante Trombose em local incomum (veias axilares, seio sagital) * Mutação Leiden ao fator V (resistência à proteína C ativada) Causa hereditária mais comum de trombose Polimorfismo no gene do fator V (Arginina na posição 506 por uma glutamina) Descoberta – falta de alongamento do TTPA quando adicionado proteína C ao plasma de alguns pacientes Proteína C cliva o fator Va – quem tem o polimorfismo, o fator V se torna menos suscetível a clivagem pela proteína C Proteína C+Proteína S = clivam o fator Va, limitando a ação desse fator na cascata, diminuindo a formação de trombina e, consequentemente, a coagulação * * A coagulação continua... * Mutação Leiden ao fator V (resistência à proteína C ativada) Não é uma mutação rara – é um polimorfismo mantido na população “seleção” evolutiva – diminuição no sangramento Não aumenta o risco de trombose arterial Heterozigotos – 5 a 8 vezes maior risco de trombose Homozigotos – 30 a 140 vezes maior Incidência de fator V de Leiden em pacientes com trombose – 20 a 40% Brasil – incidência de portadores 2% Não é recomendado o TTT anticoagulante em pacientes com o polimorfismo sem história prévia de trombose. * Deficiência de antitrombina Herança autossômica dominante Trombose venosa recidivante Começa no início da vida adulta Ocasionalmente ocorrem trombos arteriais Concentrados de antitrombina são usados em cirurgias ou parto * Deficiência de proteína C Herança autossômica dominante Heterozigotos – nível de proteína C 50% Clinicamente: necrose de pele, resultante de oclusão de vasos causados pelo uso de varfarina ( ainda mais proteína C nos 2 primeiros dias de tratamento, antes da diminuição dos demais fatores dependentes de vitamina K) Raro: lactentes homozigóticos – CIVD ou púrpura fulminante na primeira infância Existem concentrados de proteína C * Deficiência de proteína S Herança autossômica dominante Co-fator da proteína C Características semelhantes à deficiência de proteína C – inclusive a necrose com varfarina * Alelo G20210A da protrombina dos níveis plasmáticos de protrombina 2X risco aumentado de trombose 2-3% da população Geração contínua de trombina * Fatores de risco adquiridos Trombose venosa pós-operatória – idosos, obesos, indivíduos com história familiar, cirurgia abdominal e de quadril de grande porte Estase venosa e imobilização – uso de relaxantes musculares durante a anestesia, viagens longas Tumores malignos – carcinoma de ovário, cérebro e pâncreas. Tumores produzem fator tecidual e fatores procoagulantes. Adenocarcinomas secretantes de mucina podem associar-se a CIVD. Inflamação – aumenta procoagulantes e diminui anticoagulantes (principalmente proteína C). Trombose é comum em doenças inflamatórias como LES, doença de Behçet e também na diabetes. * Fatores de risco adquiridos Doenças hematológicas – policitemia vera e trombocitemia essencial (aumento da viscosidade, trombocitose, alteração de receptores de membrana e de resposta plaquetária), anemia falciforme, trombocitose pós-esplenectomia. Tratamento com estrogênios - fatores II, VII, VIII, IX e X, antitrombina e t-PA Síndrome antifosfolipídeo – anticorpo antifosfolipídeo “anticoagulante lúpico”, encontrado no LES, anticorpo anticardiolipina. Associa-se a trombose venosa e arterial. Abortos recidivantes (infarto da placenta). TTT – varfarina, heparina e AAS. Concentrado de fator IX – os concentrados possuem fatores ativados. Desencadeiam coagulação. * Investigação de trombofilia Pesquisa em: Pacientes com TVP recidivante ou espontânea Embolia pulmonar Pacientes com trombose em idade jovem Pacientes com tendência familiar Trombose em locais incomuns Mulheres com abortos recorrentes * Exames de triagem Hemograma e VSG – para verificar aumento do Ht, leucócitos, plaquetas, distúrbio mieloproliferativo, ou aspectos sugestivos de doença maligna Dosagem de fibrinogênio TTPA Encurtado – estados de trombose e pode indicar fatores de coagulação ativados. Alongado não corrigido pela adição de plasma normal – sugere anticoagulante lúpico ou inibidor adquirido de algum fator de coagulação Anticorpos anticardiolipina e anti-β2-glicoproteína * Exames de triagem Teste de resistência à proteínaC ativada Dosagem de Proteína C e S Análise de DNA para fator V Leiden Análise do gene da protrombina variante G20210A Dosagem de antitrombina * Diagnóstico de trombose venosa TVP Clínica: tumefação, dor, edema, presença de veias colaterais superficiais não varicosas na perna, unilaterais na coxa ou panturrilha Ultra-sonografia com compressão seriada: método mais confiável e prático Venografia com contraste: técnica altamente sensível, reservada para pacientes sugestivos com ultra-sonografia negativa. Técnica dolorosa e invasiva, com risco de TVP induzida pelo procedimento. Dosagem de D-Dímeros: estão aumentados em presença de trombose recente. Sensibilidade baixa ( em câncer, inflamação e cirurgia) Ressonância magnética: útil, mas cara * Embolia pulmonar Clínica: sintomas torácicos, história prévia de TVP, imobilização por mais de 2 dias, cirurgia, hemoptise (expectoração sanguinolenta) ou câncer Radiografia de tórax: inexpressiva, mas pode mostrar evidências de infarto pulmonar ou derrame pleural Cintilografia de ventilação-perfusão: detecta regiões do pulmão ventiladas, mas não perfundidas Angiografia por TC, RM: técnicas boas, porém invasivas e pode dar complicações como arritmia e reação ao contraste Eletrocardiograma: determinar se há sobrecarga do ventrículo esquerdo que ocorre em casos graves * Êmbolo de uma TVP de membro inferior, ocluindo um ramo da artéria pulmonar * Drogas anticoagulantes Heparina Potencializa a ação da antitrombina, inibe fator Xa e diminui a função das plaquetas Uso intravenoso – Não é absorvida pelo TGI Meia vida eficaz: 1 hora Indicação: TVP, embolia pulmonar, anticoagulação na gravidez (não atravessa a placenta), cirurgia cardiopulmonar, manutenção de cateteres venosos, CIVD com manifestações vasoclusivas. TTT controlado com TTPA 2 a 3 vezes do limite superior e RNI. * Heparina Complicações Sangramento durante o TTT – anticoagulação excessiva, efeito funcional nas plaquetas. Basta suspender a infusão para cessar efeito. Protamina inativa heparina imediatamente. Trombocitopenia TIH tipo 1 - nº PLT nas primeiras 24hs – agregação de plaquetas TIH tipo 2 - Queda >50% das PLT 5 dias após início do TTT. Anticorpos contra complexos heparina-PF4 que causam trombos. Osteoporose - + de 2 meses de TTT, principalmente na gravidez. A droga forma complexos com minerais do osso. Patogenia exata é desconhecida. Heparina padrão X Heparina de baixo peso molecular Inibe fator Xa melhor Menor ação sobre as plaquetas Biodisponibilidade e meia vida maior (1 administração/dia) Dispensa monitorização laboratorial Risco de trombocitopenia e osteoporose menores Via subcutânea * Anticoagulantes orais Derivados da cumarina ou da indandiona Varfarina (Marevan®) e femprocumona (Marcoumar®) (Brasil) – mais utilizados Antagonistas da vitamina K – diminuição da atividade dos fatores vitamina K-dependentes, II, VII, IX e X. O paciente só fica totalmente anticoagulado após 3 dias – queda da protrombina após esse período Controle do TTT pelo TP/RNI – até 4,5 Não deve ser usada em grávidas - varfarina atravessa a placenta e é teratogênica Indicações: TVP estabelecida, embolia pulmonar, xenoenxertos valvulares cardíacos, anticoagulante lúpico. * * Interações medicamentosas da varfarina Potencializam o efeito anticoagulante: paracetamol, alopurinol, ácido amino-salicílico, amiodarona, esteróides anabólicos, anestésicos, antibióticos, ácido quenodesoxicólico, clorpropamida, quimotripsina, cimetidina, clofibrato, dextrano, dextrotiroxina, diazóxido, dissulfiram, diflunisal, ácido etacrínico, fenoprofeno, fluorquinolonas, vacinas para a gripe, glucágon, fármacos hepatotóxicos, ibuprofeno, indometacina, IMAO, ácido nalidíxico, narcóticos, pentoxifilina, fenilbutazona, fenitoína, propafenona, quinidina, quinina, metilfenidato, metronidazol, salicilatos, sulfimpirazona, sulfonamida, sulindaco, tamoxifeno, tolbutamida, trimetoprima-sulfametoxazol (cotrimoxazol). Inibem o efeito anticoagulante: barbitúricos (álcool –uso crônico), diuréticos, moricizina, hidrato de cloral, ranitidina, anticoncepcionais orais. * Superdosagem Suspensão da droga TTT com vitamina K Infusão de plasma fresco congelado Concentrados protrombínicos TTT e cirurgia Extrações dentárias o TTT pode ser mantido Cirurgias maiores parar TTT até RNI <1,5, dar heparina quando o RNI < 2 (exceto no dia da cirurgia), continuando até o RNI >2, com o recomeço da varfarina. * Meias de compressão graduada – viagens e pós-operatório para reduzir TVP Filtro de veia cava inferior – proteção a curto prazo contra embolia, quando se diagnostica TVP nas pernas e há contra-indicação de anticoagulantes Agentes fibrinolíticos IAM, embolia pulmonar. Eficaz até 24hs após adm. Estreptoquinase. tPA (afinidade alta com fibrina – permite lise do trombo com menor ativação sistêmica da fibrinólise) * Drogas antiplaquetárias AAS – inibe irreversivelmente a cicloxigenase da plaqueta, diminuindo a produção de tromboxano A2. Indicações: Pacientes com história de doença arterial coronariana ou cerebrovascular e prevenção de trombose. Dipiridamol (Persantin) – inibidor da fosfodiesterase, aumentando cAMP nas plaquetas circulantes e diminuindo sua sensibilidade aos estímulos de ativação. Indicações: pacientes com prótese de válvulas cardíacas Sulfimpirazona – inibidor comeptitivo da cicloxigenase. Indicações: pacientes em diálise crônica Clopidogrel – agente antiplaqueta. Indicações: após colocação de stent coronariano, angioplastia em pacientes que têm intolerância ou alergia ao AAS. Inibidores das glicoproteínas IIb/IIIa (abciximab, tirofiban) – anticorpos monoclonais que inibem os receptores nas plaquetas, só podem ser usados uma vez. Indicações: Pacientes de alto risco submetidos à angioplastia. Agentes antitrombóticos específicos – prostaciclina (ainda em estudo). Indicações: doença vascular periférica, PTT, pacientes em hemodiálise * *
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