Aula III Trombose

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PATOLOGIAS DA HEMOSTASIA - TROMBOSE
Profª Carolina Zinn
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Trombo = massa sólida/tampão formado na circulação
Trombofilia = distúrbios hereditários ou adquiridos do mecanismo hemostático que predispõem à trombose
Estrutura básica = plaquetas+fibrina
Significância clínica
Isquemia por obstrução vascular local
Embolia a distância
IAM
AVC
Doença arterial periférica
Oclusão venosa profunda
Fatores de risco
Idade
Gravidez
Cirurgia
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Tríade de Virchow
Lentidão no fluxo sanguíneo
Hipercoagulabilidade do sangue
Lesão na parede do vaso
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Trombose arterial - Patogenia
Aterosclerose da parede arterial
Ruptura de placa
Lesão endotelial
Ninho de plaquetas + PDGF (fator de crescimento derivado das plaquetas) = migração e proliferação de céls musculares lisas e fibroblastos na íntima arterial  espessamento da parede do vaso
Bloqueio local + êmbolos em artérias distais
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Trombos em câmaras cardíacas – embolia e infarto sistêmico
Aneurisma dilatado da aorta abdominal – trombos e aterosclerose
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Trombose arterial – Fatores clínicos de risco
História familiar positiva
Sexo masculino
Hiperlipidemia
Hipertensão
Diabete melito
Hiper-homocisteinemia
Poliglobulia
Tabagismo
Alterações no ECG
Fator VIII alto
Fibrinogênio alto
Anticoagulante lúpico
Doenças vasculares do colágeno
Doença de Behçet
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Trombose arterial – Fatores clínicos de risco
Estudos epidemiológicos
Mudança no estilo de vida
Recomendação de tratamento médico
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Trombose venosa - Patogenia
Tríade de Virchow 
Na trombose venosa – hipercoagulabilidade e estase venosa são mais importantes do que a lesão no vaso – exceção: pacientes com sepse e cateteres venosos
Congestão (aumento local do volume de sangue), edema e dor ao longo do trajeto da veia envolvida
Obstrução venosa pode ser contornada com rapidez pelos canais colaterais
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Trombose venosa - Patogenia
Maioria dos trombos – veias superficiais ou profundas das pernas 
Veias superficiais – veia safena 
Raramente dão origem a êmbolos
Edema e redução da drenagem predispõem a pele à infecções relacionadas com traumas leves
Trombos profundos – veias de grosso calibre: femoral, ilíaca
Podem dar origem a êmbolos
50% das TVP são assintomáticas
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Trombose venosa – Fatores de risco 
Relacionados com alterações da coagulação
Distúrbios hemostáticos hereditários
Fator V leiden
Deficiência de proteína C, S e/ou antitrombina
Plasminogênio anormal
Distúrbios hemostáticos adquiridos
Anticoagulante lúpico
Uso de concentrados de fator IX
Tratamento com estrogênio (anticoncepcional/reposição)
Trombocitopenia induzida por heparina
Gravidez
Cirurgia (principalmente abdomen e quadril)
Traumatismo extenso
Tumores malignos
IAM
Trombocitemia
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Trombose venosa – Fatores de risco
Relacionados a estase (fluxo de sangue lento)
Insuficiência cardíaca
AVC
Imobilização prolongada
Obstrução pélvica
Síndrome nefrótica
Desidratação
Hiperviscosidade, poliglobulia
Veias varicosas
Relacionados com fatores desconhecidos
Idade
Obesidade
Sepse
Hemoglobinúria paroxística noturna
Doença de Behçet
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Trombose venosa X trombose arterial
A localização do trombo determina o efeito do mesmo.
Trombos venosos causam edema e congestão, embolizam para o pulmão, podendo levar a morte
Trombos arteriais embolizam mais facilmente. Causam infartos teciduais e obstrução em locais críticos (vasos coronarianos e cerebrais).
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Distúrbios hereditários associados à trombose
Prevalência igual a dos distúrbios hemorrágicos hereditários
Suspeitar de trombofilia hereditária quando:
Paciente jovem
Trombose espontânea
TVP recidivante
Trombose em local incomum (veias axilares, seio sagital)
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Mutação Leiden ao fator V (resistência à proteína C ativada)
Causa hereditária mais comum de trombose
Polimorfismo no gene do fator V (Arginina na posição 506 por uma glutamina)
Descoberta – falta de alongamento do TTPA quando adicionado proteína C ao plasma de alguns pacientes
Proteína C cliva o fator Va – quem tem o polimorfismo, o fator V se torna menos suscetível a clivagem pela proteína C
Proteína C+Proteína S = clivam o fator Va, limitando a ação desse fator na cascata, diminuindo a formação de trombina e, consequentemente, a coagulação
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A coagulação continua...
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Mutação Leiden ao fator V (resistência à proteína C ativada)
Não é uma mutação rara – é um polimorfismo mantido na população
“seleção” evolutiva – diminuição no sangramento
Não aumenta o risco de trombose arterial
Heterozigotos – 5 a 8 vezes maior risco de trombose
Homozigotos – 30 a 140 vezes maior
Incidência de fator V de Leiden em pacientes com trombose – 20 a 40%
Brasil – incidência de portadores 2%
Não é recomendado o TTT anticoagulante em pacientes com o polimorfismo sem história prévia de trombose.
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Deficiência de antitrombina
Herança autossômica dominante
Trombose venosa recidivante 
Começa no início da vida adulta
Ocasionalmente ocorrem trombos arteriais
Concentrados de antitrombina são usados em cirurgias ou parto
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Deficiência de proteína C
Herança autossômica dominante
Heterozigotos – nível de proteína C 50%
Clinicamente: necrose de pele, resultante de oclusão de vasos causados pelo uso de varfarina ( ainda mais proteína C nos 2 primeiros dias de tratamento, antes da diminuição dos demais fatores dependentes de vitamina K)
Raro: lactentes homozigóticos – CIVD ou púrpura fulminante na primeira infância
Existem concentrados de proteína C
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Deficiência de proteína S
Herança autossômica dominante
Co-fator da proteína C
Características semelhantes à deficiência de proteína C – inclusive a necrose com varfarina
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Alelo G20210A da protrombina
 dos níveis plasmáticos de protrombina
2X risco aumentado de trombose
2-3% da população
Geração contínua de trombina
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Fatores de risco adquiridos
Trombose venosa pós-operatória – idosos, obesos, indivíduos com história familiar, cirurgia abdominal e de quadril de grande porte
Estase venosa e imobilização – uso de relaxantes musculares durante a anestesia, viagens longas
Tumores malignos – carcinoma de ovário, cérebro e pâncreas. Tumores produzem fator tecidual e fatores procoagulantes. Adenocarcinomas secretantes de mucina podem associar-se a CIVD.
Inflamação – aumenta procoagulantes e diminui anticoagulantes (principalmente proteína C). Trombose é comum em doenças inflamatórias como LES, doença de Behçet e também na diabetes.
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Fatores de risco adquiridos
Doenças hematológicas – policitemia vera e trombocitemia essencial (aumento da viscosidade, trombocitose, alteração de receptores de membrana e de resposta plaquetária), anemia falciforme, trombocitose pós-esplenectomia.
Tratamento com estrogênios -  fatores II, VII, VIII, IX e X,  antitrombina e t-PA
Síndrome antifosfolipídeo – anticorpo antifosfolipídeo “anticoagulante lúpico”, encontrado no LES, anticorpo anticardiolipina. Associa-se a trombose venosa e arterial. Abortos recidivantes (infarto da placenta). TTT – varfarina, heparina e AAS.
Concentrado de fator IX – os concentrados possuem fatores ativados. Desencadeiam coagulação.
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Investigação de trombofilia
Pesquisa em:
Pacientes com TVP recidivante ou espontânea
Embolia pulmonar
Pacientes com trombose em idade jovem
Pacientes com tendência familiar
Trombose em locais incomuns
Mulheres com abortos recorrentes
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Exames de triagem
Hemograma e VSG – para verificar aumento do Ht, leucócitos, plaquetas, distúrbio mieloproliferativo, ou aspectos sugestivos de doença maligna
Dosagem de fibrinogênio
TTPA 
Encurtado – estados de trombose e pode indicar fatores de coagulação ativados.
Alongado não corrigido pela adição de plasma normal – sugere anticoagulante lúpico ou inibidor adquirido de algum fator de coagulação
Anticorpos anticardiolipina e anti-β2-glicoproteína
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Exames de triagem
Teste de resistência à proteínaC ativada
Dosagem de Proteína C e S
Análise de DNA para fator V Leiden
Análise do gene da protrombina variante G20210A
Dosagem de antitrombina 
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Diagnóstico de trombose venosa
TVP
Clínica: tumefação, dor, edema, presença de veias colaterais superficiais não varicosas na perna, unilaterais na coxa ou panturrilha
Ultra-sonografia com compressão seriada: método mais confiável e prático
Venografia com contraste: técnica altamente sensível, reservada para pacientes sugestivos com ultra-sonografia negativa. Técnica dolorosa e invasiva, com risco de TVP induzida pelo procedimento.
Dosagem de D-Dímeros: estão aumentados em presença de trombose recente. Sensibilidade baixa ( em câncer, inflamação e cirurgia)
Ressonância magnética: útil, mas cara
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Embolia pulmonar
Clínica: sintomas torácicos, história prévia de TVP, imobilização por mais de 2 dias, cirurgia, hemoptise (expectoração sanguinolenta) ou câncer
Radiografia de tórax: inexpressiva, mas pode mostrar evidências de infarto pulmonar ou derrame pleural
Cintilografia de ventilação-perfusão: detecta regiões do pulmão ventiladas, mas não perfundidas
Angiografia por TC, RM: técnicas boas, porém invasivas e pode dar complicações como arritmia e reação ao contraste
Eletrocardiograma: determinar se há sobrecarga do ventrículo esquerdo que ocorre em casos graves 
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Êmbolo de uma TVP de membro inferior, ocluindo um ramo da artéria pulmonar
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Drogas anticoagulantes
Heparina
Potencializa a ação da antitrombina, inibe fator Xa e diminui a função das plaquetas
Uso intravenoso – Não é absorvida pelo TGI
Meia vida eficaz: 1 hora
Indicação: TVP, embolia pulmonar, anticoagulação na gravidez (não atravessa a placenta), cirurgia cardiopulmonar, manutenção de cateteres venosos, CIVD com manifestações vasoclusivas.
TTT controlado com TTPA 2 a 3 vezes do limite superior e RNI.
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Heparina
Complicações
Sangramento durante o TTT – anticoagulação excessiva, efeito funcional nas plaquetas. Basta suspender a infusão para cessar efeito. Protamina inativa heparina imediatamente.
Trombocitopenia 
TIH tipo 1 -  nº PLT nas primeiras 24hs – agregação de plaquetas
TIH tipo 2 - Queda >50% das PLT 5 dias após início do TTT. Anticorpos contra complexos heparina-PF4 que causam trombos.
Osteoporose - + de 2 meses de TTT, principalmente na gravidez. A droga forma complexos com minerais do osso. Patogenia exata é desconhecida.
Heparina padrão X Heparina de baixo peso molecular 
Inibe fator Xa melhor
Menor ação sobre as plaquetas
Biodisponibilidade e meia vida maior (1 administração/dia)
Dispensa monitorização laboratorial
Risco de trombocitopenia e osteoporose menores
Via subcutânea
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Anticoagulantes orais
Derivados da cumarina ou da indandiona
Varfarina (Marevan®) e femprocumona (Marcoumar®) (Brasil) – mais utilizados
Antagonistas da vitamina K – diminuição da atividade dos fatores vitamina K-dependentes, II, VII, IX e X.
O paciente só fica totalmente anticoagulado após 3 dias – queda da protrombina após esse período
Controle do TTT pelo TP/RNI – até 4,5
Não deve ser usada em grávidas - varfarina atravessa a placenta e é teratogênica
Indicações: TVP estabelecida, embolia pulmonar, xenoenxertos valvulares cardíacos, anticoagulante lúpico.
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Interações medicamentosas da varfarina
Potencializam o efeito anticoagulante: paracetamol, alopurinol, ácido amino-salicílico, amiodarona, esteróides anabólicos, anestésicos, antibióticos, ácido quenodesoxicólico, clorpropamida, quimotripsina, cimetidina, clofibrato, dextrano, dextrotiroxina, diazóxido, dissulfiram, diflunisal, ácido etacrínico, fenoprofeno, fluorquinolonas, vacinas para a gripe, glucágon, fármacos hepatotóxicos, ibuprofeno, indometacina, IMAO, ácido nalidíxico, narcóticos, pentoxifilina, fenilbutazona, fenitoína, propafenona, quinidina, quinina, metilfenidato, metronidazol, salicilatos, sulfimpirazona, sulfonamida, sulindaco, tamoxifeno, tolbutamida, trimetoprima-sulfametoxazol (cotrimoxazol). 
Inibem o efeito anticoagulante: barbitúricos (álcool –uso crônico), diuréticos, moricizina, hidrato de cloral, ranitidina, anticoncepcionais orais.
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Superdosagem
Suspensão da droga
TTT com vitamina K
Infusão de plasma fresco congelado
Concentrados protrombínicos
TTT e cirurgia 
Extrações dentárias o TTT pode ser mantido
Cirurgias maiores parar TTT até RNI <1,5, dar heparina quando o RNI < 2 (exceto no dia da cirurgia), continuando até o RNI >2, com o recomeço da varfarina.
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Meias de compressão graduada – viagens e pós-operatório para reduzir TVP
Filtro de veia cava inferior – proteção a curto prazo contra embolia, quando se diagnostica TVP nas pernas e há contra-indicação de anticoagulantes
Agentes fibrinolíticos
IAM, embolia pulmonar.
Eficaz até 24hs após adm. 
Estreptoquinase. 
tPA (afinidade alta com fibrina – permite lise do trombo com menor ativação sistêmica da fibrinólise)
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Drogas antiplaquetárias
AAS – inibe irreversivelmente a cicloxigenase da plaqueta, diminuindo a produção de tromboxano A2. Indicações: Pacientes com história de doença arterial coronariana ou cerebrovascular e prevenção de trombose.
Dipiridamol (Persantin) – inibidor da fosfodiesterase, aumentando cAMP nas plaquetas circulantes e diminuindo sua sensibilidade aos estímulos de ativação. Indicações: pacientes com prótese de válvulas cardíacas
Sulfimpirazona – inibidor comeptitivo da cicloxigenase. Indicações: pacientes em diálise crônica
Clopidogrel – agente antiplaqueta. Indicações: após colocação de stent coronariano, angioplastia em pacientes que têm intolerância ou alergia ao AAS.
Inibidores das glicoproteínas IIb/IIIa (abciximab, tirofiban) – anticorpos monoclonais que inibem os receptores nas plaquetas, só podem ser usados uma vez. Indicações: Pacientes de alto risco submetidos à angioplastia.
Agentes antitrombóticos específicos – prostaciclina (ainda em estudo). Indicações: doença vascular periférica, PTT, pacientes em hemodiálise 
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