Aula 1 - Introdução Toxicologia - CONCEITOS

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INTRODUÇÃO Á 
TOXICOLOGIA 
Prof. Dr. Hemerson Iury 
hemersonufpb@yahoo.com.br 
UNIVERSIDADE FEDERAL DA PARAÍBA – UFPB 
DEPTO. DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS – DCF – 
CAMPUS I – JOÃO PESSOA 
CURSO: FARMÁCIA 
CONCEITOS EM TOXICOLOGIA, 
CONDIÇÕES DE EXPOSIÇÃO, ESPECTROS 
DE EFEITOS TÓXICOS E INTERAÇÕES 
QUÍMICAS 
• Conceito: O estudo dos efeitos adversos de agentes 
químicos em sistemas biológicos. 
 
– Efeito adverso: desequilíbrio biológico 
 
– Agente Químico: entidade capaz de desencadear 
dano ao organismo (toxicante, veneno, droga, 
fármaco, xenobiótico) 
 - Ambiental, alimentos, medicamentos, ocupacional e social 
 
– Sistemas biológicos: Organismos vivos 
 
"Toxikon"  do grego veneno das flechas 
 
 
Toxicologia 
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• Elementos Fundamentais 
 
– Toxicante (elemento químico) 
 
– Toxicidade (DL50 / LT / IDA / IBMP) 
- Depende de fatores como: Dose, tempo de exposição, condições do 
sistema biológico. 
 
– Intoxicação (sinais e sintomas) 
 
Toxicologia 
CONCEITOS EM TOXICOLOGIA 
• Toxicologia – Ciência que estuda os efeitos nocivos 
decorrentes da interação das substância químicas com o 
organismo, sob condições específicas. (CASARETT, 2012) 
 
– Ramos da toxicologia: 
 
• Química ou analítica; 
• Experimental; 
• Clínica; 
• Ecotoxicologia. 
 
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• Toxicologia Descritiva 
• Toxicologia Mecanística 
• Toxicologia Regulatória 
 OU 
• Toxicologia Analítica ou Química 
• Toxicologia Clinica ou Médica 
• Toxicologia Experimental 
• Toxicologia Ambiental 
INTRODUÇÃO 
 
1.1 – DIVISÃO DA TOXICOLOGIA 
7 
• Áreas de atuação 
Toxicologia 
Áreas da 
Toxicologia 
Toxicologia 
ambiental 
Toxicologia 
de medicamentos 
Toxicologia 
ocupacional 
Aspectos 
Clínico Analítico Legislação Investigação 
Toxicologia 
de alimentos 
Toxicologia 
social 
CONCEITOS EM TOXICOLOGIA 
• Agente tóxico – Entidade química capaz de causar 
efeitos nocivos a um sistema biológico, alterando 
seriamente uma função ou levando-o à morte, sob certas 
condições de exposição. (OGA et al., 2008) 
 
 
 Classificação: 
 
•Mecanismo de ação; Ex.: Agentes metemoglobinizantes. 
•Origem; Ex.: Vegetal. 
•Estado físico; Ex.: Gases. 
•Estrutura química; Ex.: Organofosforados. 
•Uso; Ex.: Praguicidas. 
•Órgão-alvo; Ex.: Neurotóxico, hepatotóxicos. 
•Potencial de toxicidade. Ex.: Muito tóxicos. 
 
 
Praguicida. 
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CONCEITOS EM TOXICOLOGIA 
• Veneno – Compostos provenientes de animais, nos quais apresentam 
função de auto-defesa ou predação. (CASARETT, 2012) 
 
– Uso popular: substância ou mistura de substâncias que provoca 
intoxicação ou morte em baixas doses. 
 
– Ex.: veneno de cobras, escorpião, etc. 
 
 
 Tityus stigmurus. Prof. Dr. Hemerson Iury 
CONCEITOS EM TOXICOLOGIA 
• Droga – Toda substância capaz de modificar ou 
explorar o sistema fisiológico ou estado patológico, 
utilizada com ou sem intuito de benefício para o 
organismo receptor. (OGA et al., 2008) 
– Ex.: Tabaco, maconha. 
 
 
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CONCEITOS EM TOXICOLOGIA 
• Xenobiótico – Substância química estranha ao 
organismo, qualitativa ou quantitativamente. 
– Ex.: Pb, Hg. 
 
 
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CONCEITOS EM TOXICOLOGIA 
• Fármaco – Toda substância de estrutura química 
definida, capaz de modificar ou explorar o sistema 
fisiológico ou estado patológico, utilizada com o 
intuito de benefício para o organismo receptor. (OGA 
et al., 2008) 
– Ex.: Nicotina, D9 -THC. 
 
 
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CONCEITOS EM TOXICOLOGIA 
• Antídoto – Agente capaz de antagonizar os efeitos 
tóxicos de uma substância. (CASARETT, 2012) 
 
Flumazenil injetável. 
– Ex.: Flumazenil, azul de metileno, atropina, BAL, etc. 
 
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CONCEITOS EM TOXICOLOGIA 
• Ação tóxica – Maneira pela qual um agente tóxico 
desempenha sua atividade sobre as estruturas 
teciduais. (OGA et al., 2008) 
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• Toxicidade – Capacidade inerente e potencial de um 
agente tóxico de causar efeitos nocivos em um 
organismo vivo. (OGA et al., 2008) 
 
CONCEITOS EM TOXICOLOGIA 
• Risco – Probabilidade estatística de um agente tóxico 
causar efeitos nocivos em um sistema biológico, sob 
condições de exposição definidas. (OGA et al., 2008) 
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CONCEITOS EM TOXICOLOGIA 
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• Segurança - Probabilidade estatística de um agente 
tóxico não causar efeitos nocivos em um sistema 
biológico, sob condições de exposição definidas 
(contrário de risco). (OGA et al., 2008) 
CONCEITOS EM TOXICOLOGIA 
• Intoxicação – Estado patológico causado por 
substâncias endógenas ou exógenas, caracterizado por 
desequilíbrio homeostático consequente das 
alterações bioquímicas. (CASARETT, 2012) 
 
– Processo evidenciado por sinais, sintomas ou 
exames laboratoriais. 
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CONCEITOS EM TOXICOLOGIA 
• Classificação das intoxicações: 
 
– Intensidade dos efeitos: 
 
• Letal 
• Grave; 
• Moderada; 
• Leve. 
 
– Condições de exposição: 
• Aguda; 
• Sub-aguda; 
• Crônica. 
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Fases da Intoxicação 
TOXICANTE 
 
Disponibilidade química 
I 
Exposição 
Vias de introdução 
TOXICIDADE 
 
Biodisponibilidade 
II 
Toxicocinética 
Processo de transporte 
 Absorção 
 Distribuição 
 Biotransformação 
 Eliminação 
IV 
Clínica 
Efeito Nocivo 
III 
Toxicodinâmica 
INTOXICAÇÃO 
 
 Sinais e sintomas 
Natureza da ação 
CONCEITOS EM TOXICOLOGIA 
• Fase de exposição 
 
– A superfície externa ou interna entra em contato 
com o agente tóxico. Os fatores importantes: via 
de introdução, características físico-químicas, 
duração e frequência de exposição, dose ou 
concentração e suscetibilidade biológica. 
 
– Disponibilidade química do agente tóxico: Fração 
disponível para absorção. 
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CONCEITOS EM TOXICOLOGIA 
• Fase toxicocinética 
 
– Inclui processos envolvidos na relação entre a 
disponibilidade química e a concentração do 
fármaco nos diversos tecidos do organismo. 
 
– Absorção, distribuição, armazenamento, 
biotransformação e excreção. 
 
– Biodisponibilidade: Fração disponível para atingir 
sítio de ação. 
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CONCEITOS EM TOXICOLOGIA 
• Fase toxicodinâmica 
 
Interação entre as moléculas do agente tóxico e os 
sítios de ação, específicos ou não. 
 
 
 
 
Desequilíbrio homeostático. 
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CONCEITOS EM TOXICOLOGIA 
• Fase clínica 
 
– Há evidencias de sinais, 
sintomas ou estado 
patológico detectável 
mediante provas 
diagnósticas, caracterizando 
os efeitos nocivos 
provocados pela interação do 
agente tóxico e o organismo 
vivo. 
Aspecto de local acometido 
por picada de cobra 
peçonhenta. 
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CONDIÇÕES DE EXPOSIÇÃO 
• Condições de exposição: 
 
– Via de introdução; 
– Características físico-químicas do composto; 
– Duração e freqüência de exposição; 
– Dose ou concentração; 
– Suscetibilidade biológica. 
 
• Interferem diretamente na etapa de absorção; 
 
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CONDIÇÕES DE EXPOSIÇÃO 
• Via de introdução 
 
– Eficiência relativa entre a absorção pelas diversas vias: 
 
 Respiratória > Intraperitonial > Subcutânea > 
 Intra-muscular > Intradérmica > Oral > Cutânea 
 
– Via endovenosa*: efeito mais rápidoe intenso. 
 
– Mais importantes: 
• Oral ( Ato suicida, alimentos, acidentes pediátricos, etc.) 
• Respiratória e cutânea: (Ocupacional.) 
 
 
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CONDIÇÕES DE EXPOSIÇÃO 
• Características físico-químicas do composto: 
 
– Solubilidade; 
– Grau de ionização; 
 
– Pressão de vapor (volatilidade do composto); 
– Ponto de ebulição; 
– Densidade; 
– Velocidade de evaporação (acetato butílico = 1,0); 
– Densidade de vapor (ar = 1,0). 
 
Importantes 
para gases e 
vapores. 
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CONDIÇÕES DE EXPOSIÇÃO 
• Duração da exposição: 
 
– Aguda, sub-aguda, sub-crônica e crônica. 
 
– Ex.: Benzeno: 
 
Exposição aguda depressão SNC 
 
 
Exposição crônica mielotoxicidade e carcinogênese 
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CONDIÇÕES DE EXPOSIÇÃO 
• Freqüência da exposição: 
 
– Intervalo entre doses: 
 
 Reparo danos teciduais diminuição dos efeitos tóxicos 
 
 
– Efeitos tóxicos crônicos: 
 
• Acúmulo; 
• Efeito irreversível; 
• Falta de tempo para reparo dos danos. 
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CONDIÇÕES DE EXPOSIÇÃO 
• Dose ou concentração: 
 
 
– Quantidade absorvida geralmente proporcional à 
dose ou concentração de exposição. 
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CONDIÇÕES DE EXPOSIÇÃO 
• Suscetibilidade biológica: 
 
– Espécie, gênero, raça, idade, estado nutricional, estado 
patológico; 
 
– Intra-espécie: 
 
•Hiporreatividade; 
 
 
•Hipereatividade. 
 
Curva Gaussiana. Prof. Dr. Hemerson Iury 
ESPECTRO DE EFEITOS TÓXICOS 
• Intensidade dos sinais, sintomas: 
 
– Leve; 
 
– Moderado; 
 
– Grave; 
 
– Letal. 
 
 
 
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ESPECTRO DE EFEITOS TÓXICOS 
• Tempo / freqüência de exposição: 
 
 
– Aguda – altas concentrações, exposição única. 
 
 
– Crônica – baixas concentrações, exposição prolongada. 
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ESPECTRO DE EFEITOS TÓXICOS 
• Tempo de aparecimento dos efeitos: 
 
– Efeito imediato – sem período de latência; 
 
– Efeito retardado – com período de latência. 
 
• Nível do sistema biológico: 
 
– Local; 
 
– Sistêmico (órgão alvo). 
 
 
 
 
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ESPECTRO DE EFEITOS TÓXICOS 
• Reversibilidade de efeitos: 
 
– Capacidade de regeneração dos tecidos: ( Ex.: SNC X 
Fígado) 
 
– Efeitos carcinogênicos e teratogênicos: irreversíveis. 
 
• Alteração do DNA: 
 
– Efeito retardado; 
– Mais eficaz em exposições crônicas. 
 
– Ex.: Aflatoxina B1 . 
 
DNA. Prof. Dr. Hemerson Iury 
ESPECTRO DE EFEITOS TÓXICOS 
• Genética: 
 
 Idiossincrasia – Efeito dose-independente 
e inesperados, causados por deficiências ou 
erros metabólicos de origem genética. 
 
– Ex.: Exposição de indivíduo portador de 
deficiência de Glicose-6-fosfato-
desidrogenase a agente metemoglobinizante. 
 
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Fonte: OGA et al., 2008 Prof. Dr. Hemerson Iury 
ESPECTRO DE EFEITOS TÓXICOS 
• Doença pré-existente 
 
– Efeito por exacerbação – aumento de disfunção 
pré-existente. 
 
– Ex.: Exposição a arsênico por indivíduo nefropata. 
 
• Suscetibilidade biológica 
 
– Hipossuscetibilidade ou hiporreatividade; 
– Hipersuscetibilidade ou hiperreatividade. 
 
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ESPECTRO DE EFEITOS TÓXICOS 
• Gravidez: 
– Teratogenicidade – exposição durante organogênese 
(3 primeiros meses), gerando malformação celular e tecidual. 
 
 – Embrio ou fetotoxicidade – 
exposição de tecidos em 
desenvolvimento, gerando retardo 
no crescimento ou defeitos 
degenerativos (lesão química). 
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ESPECTRO DE EFEITOS TÓXICOS 
• Classificação dos efeitos tóxicos: 
 
– Efeitos deterministas – Compostos de elevada toxicidade 
intrínseca (ex.: ácido cianídrico, tolueno, etc). 
 
– Efeitos probabilistas – Compostos de atividade 
embriotóxica, teratogênica e carcinogênica (ex.: benzidina, 
fuminisinas, etc). 
 
– Efeitos imuno-alérgicos (não propriamente tóxicos). 
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ESPECTRO DE EFEITOS TÓXICOS 
• Características dos efeitos deterministas: 
 
– Dose limiar de efeito; 
 
– Efeitos reversíveis; 
 
– Curva dose-efeito existente; 
 
– Curva dose-resposta existente. 
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Curva dose - efeito 
• Aumento do efeito com o aumento da dose, podendo ser 
utilizado apenas um indivíduo*. 
Carboxilesteras
e 
%
 i
ni
b
iç
ão
 
Dosagem diária CLORPYRIFOS (mg/kg) 
Colinesterase 
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Curva dose – resposta 
• Aumento da resposta para dado efeito (em percentual de 
indivíduos), com o aumento da dose administrada. 
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ESPECTRO DE EFEITOS TÓXICOS 
• Características dos efeitos probabilistas: 
 
– Dose limiar de efeito ausente; 
 
– Efeitos irreversíveis (Teratogenocidade e carcinogênese); 
 
– Curva dose-efeito ausente; 
 
– Curva dose-resposta existente. 
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ESPECTRO DE EFEITOS TÓXICOS 
• Características dos efeitos imuno-alérgicos (fase 
sensibilização): 
 
– Efeitos geralmente irreversíveis; 
 
– Curva dose-efeito ausente; 
 
– Curva dose-resposta existente. 
Reação alérgica à “hena”. 
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INTERAÇÕES QUÍMICAS 
 
• Efeito aditivo 
 
• Efeito sinérgico 
 
• Efeito de potencialização 
 
• Efeito antagonista 
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INTERAÇÕES QUÍMICAS 
• Efeito Aditivo: 
 
– Mais comum, somatório de efeitos de compostos de 
mesmo mecanismo de ação. 
 
 
• Ex.: Intoxicação simultânea por dois organofosforados. 
 
 
• 2 + 3 = 5 
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INTERAÇÕES QUÍMICAS 
• Efeito sinérgico: 
 
– O efeito tóxico de substâncias quando expostas 
simultaneamente é maior ao somatório dos efeitos 
quando expostas em separado. 
 
• Ex.: CCl4 + etanol = efeitos hepatotóxicos. 
 
 
• 2 + 3 = 20 
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INTERAÇÕES QUÍMICAS 
• Efeito de potencialização: 
 
– A exposição a uma substância que não leva a 
efeitos tóxicos aumenta a toxicidade de outra 
substância, em exposição simultânea a ambas. 
 
• Isopropanol + CCl4 = maior efeito hepatotóxico. 
 
 
• 0 + 2 = 10. 
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INTERAÇÕES QUÍMICAS 
• Efeito antagonista: 
 
– Base para funcionamento de muitos antídotos; 
 
– Mecanismos de antagonismo: 
 
• Químico ou inativação ( Ex.: BAL e Pb); 
• Funcional ( Ex.: barbituricos, vasodilatador e norepinefrina, 
vasoconstrictor); 
• Fisiológico ( Ex.: epinefrina, simpático e acetilcolina, parassimpático); 
• Disposicional (Ex.: fenobarbital e anestésicos gerais inalatórios – 
tolerância cruzada); 
• Receptor (Ex.: Naloxona e morfina, atropina e organofosforados). 
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TOLERÂNCIA 
• Def.: Diminuição da resposta a agente químico, 
decorrente de exposição anterior a este ou outro 
composto, estruturalmente relacionado ou não. 
 
• Tolerância cruzada 
 
– Def.: Diminuição da resposta a agente químico, decorrente de 
exposição anterior a outro composto, estruturalmente 
relacionado ou não. 
 
– Ex.: Barbitúricos entre si. 
– Ex.: Etanol, barbitúricos e anestésicos inalatórios entre si. 
 
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TOLERÂNCIA 
– Mecanismos: 
 
 
• Tolerância metabólica ou disposicional; 
 
 
• Tolerância farmacodinâmica ou tissular; 
 
 
 
 
 
 
 
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TOLERÂNCIA 
– Tolerância metabólica ou disposicional: 
 
• Def.: Alterações nas propriedadesfarmacocinéticas do agente, no organismo, de 
forma que apenas concentrações reduzidas 
chegam aos locais de ação. (OGA et al., 2008) 
 
• Ex.: Fenobarbital – indutor CYP2B. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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TOLERÂNCIA 
– Tolerância farmacodinâmica ou tissular: 
 
• Def.: Alterações nos tecidos biológicos devidas 
à presença de uma droga ou fármaco, após 
exposição única ou repetida, que se manifesta 
por uma resposta diminuída para uma mesma 
concentração no sítio de ação. 
 
• Mecanismos ainda mal conhecidos; 
 
• Ex.: Benzodiazepínicos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
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TOLERÂNCIA 
– Tolerância farmacodinâmica ou tissular: 
 
• Taquifilaxia ou Tolerância aguda: 
 
– Def.: Tolerância farmacodinâmica que se 
desenvolve rapidamente após exposição por 
curto período de tempo, a uma ou poucas doses 
do fármaco ou droga. (CASARETT, 2012) 
 
– Ex.: Alucinógenos, barbitúricos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
Prof. Dr. Hemerson Iury 
BIBLIOGRAFICA RECOMENDADA 
• KLAASEN, C.D. WATKINS, J.B.; DOULL, J.; 
Fundamentos em Toxicologia de Casarett e Doull 
the basic Science of Poisons. Seguda Edição, 
McGraw-Hill, ARTMED, 2012. 
 
• AMDUR, M.O.; DOULL, J.; KLAASEN, C.D. Casarett 
and Doull’s Toxicology: the basic Science of 
Poisons. Seventh Edition, McGraw-Hill, Inc., 2008. 
 
• OGA, S., EIZI, BATISTUZZO, J.A. Fundamentos de 
toxicologia. 3ª Edição. São Paulo: Ed. Atheneu, 2008. 
Prof. Dr. Hemerson Iury