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AGROTÓXICOS Hemerson Iury hemersonufpb@yahoo.com.br Universidade Federal da Paraíba - UFPB Depto. de Ciências Farmacêuticas – DCF – Campus I Curso de Farmácia Qualquer substância ou mistura de substâncias utilizadas para prevenir, destruir ou controlar qualquer praga. (Food and Agriculture Organization (FAO) 2 Introdução Introdução Substâncias químicas, naturais ou sintéticas, destinadas a matar, controlar ou combater de algum modo as pragas, incluindo vetores de doenças humanas ou de animais (ONU). Principais pragas Insetos, Aracnídeos, Roedores, Ervas daninhas, Fungos, Bactérias Qualquer outra forma danosa a saúde ou bem-estar do homem, lavoura ou pecuária. (Baird, 2006; Silva e Fay, 2004). Sinonímias Agrotóxicos; Defensivos agrícolas; Pesticidas; Praguicidas; OBS: O Melhor termo para representá-los = BIOCÍDAS ‘’ O PODER É SEU!!!’ Classificação Geral Inseticidas Herbicidas; Fungicidas; Acaricidas; Roedonticídas ou Raticidas Fumigantes; Avicídas; Nematicídas Molusicídas Desfoliantes Insetos Ervas daninhas Fungos Ácaros Roedores Bactérias do solo Aves Nematóides Moluscos Folhas (Baird, 2006; Silva e Fay, 2004, Oga 2008). Classificação Geral Agrotóxicos mais consumidos em São Paulo no ano 2000 Classificação - Organossintéticos - IOC’s, IOF’s, Carbamatos; - Origem Vegetal - Nicotina, Rotenona, Estricnina, Piretrinas; - Inorgânicos - Arsenitos, Sulfato Cúprico, Cianamida de Cálcio; Inseticidas Classificação - Fenoxiácidos; - Compostos Bipiridílicos; - Pentaclorofenol; Herbicidas Classificação - Orgânicos - Pentaclorofenol; - Ditiocarbamatos; - Hexaclorobenzeno; - Tiazóis; Fungicidas - Inorgânicos - Organomercurais; - Compostos de Cobre; Um breve histórico dos agrotóxicos A história dos agrotóxicos: dos rituais religiosos aos organofosforados Há registros na Bíblia de que insetos e fungos devastaram plantações (castigo de Deus ou dos deuses); Barbosa, 2004 Já em 2500 a.C., os sumérios utilizavam o enxofre no combate a insetos. A história dos agrotóxicos: dos rituais religiosos aos organofosforados Desde 400 a.C. O piretro, provenientes de flores secas de plantas do gênero Chrysanthemum cinerariaefolium (tratamento de piolhos); Barbosa, 2004 Chrysanthemum cinerariaefolium Utilizada até hoje na Europa oriental (pó da Pérsia); A história dos agrotóxicos: dos rituais religiosos aos organofosforados XVII - A nicotina extraída das folhas de fumo (Nicotiana tabacum),para controlar insetos em jardins; Rotenona é isolada de raízes de Derris elliptica, planta Barbosa, 2004 A história dos agrotóxicos: dos rituais religiosos aos organofosforados Os gregos e os romanos tinham deuses específicos para prevenir ou exterminar pragas.; Barbosa, 2004 A história dos agrotóxicos: dos rituais religiosos aos organofosforados Na Idade Média - A justiça deveria ser feita para garantir a prevalência do bem, e os infratores deveriam ser punidos; Barbosa, 2004 No século XIV, os chineses começaram a utilizar compostos de arsênio para controlar insetos e mercúrio para controlar piolhos e outras pragas. A história dos agrotóxicos: dos rituais religiosos aos organofosforados * Mistura de enxofre e cal – controle da sarna-da-maçã, * Mistura de sulfato de cobre e cal (calda bordalesa) - no combate do míldio, doença causada por fungos na uva; * O arsenito de cobre (verde de Paris) – controle do besouro da batata nos Estados Unidos; * O sulfato ferroso como herbicida seletivo; * Derivados de fluoretos inorgânicos - no controle de insetos como formigas. No final do século XIX - síntese diversos: Barbosa, 2004 A história dos agrotóxicos: dos rituais religiosos aos organofosforados Barbosa, 2004 1940 – Orgânicos sintéticos utilizados para proteger soldados na 2ª Guerra (Doença do sono – Ásia e África); 1943 – o 1,1,1-tricloro-2,2-di(ρ-clorofenil) etano – DDT foi utilizado durante 2ª Guerra Mundial, para combater piolhos que infestavam tropas norte-americanas na Europa e que transmitiam uma doença chamada tifo exantemático A história dos agrotóxicos: dos rituais religiosos aos organofosforados Branco, 2003 1930–1940 – Desenvolvimento de OF’s inicialmente como material bélico e depois na agricultura ; 1962 – Alerta sobre a biomagnificação e ação de alguns agrotóxicos a longo prazo, principalmente o DDT (livro a primavera silenciosa). Problemas relacionados aos agrotóxicos Uso indiscriminado, sem preocupação com segurança da população em geral; Propaganda enganosa, não atenta para toxicidade do produto, visando apenas LUCRO; Produto sem especificidade de pragas Ex.: Chumbinho – Apresenta DL50 baixa; Estudo realizado apenas para toxicidade aguda, não levando em conta os efeitos cumulativos; Falta de avaliação correta da relação risco/benefício; Legislação pouco atualizada e conhecida menos ainda; PRODUÇÃO DE ALIMENTOS E O USO MASSIVO DE AGROTÓXICOS NO BRASIL Problemas relacionados aos agrotóxicos Produção agrícola e consumo de agrotóxicos e fertilizantes químicos nas lavouras do Brasil, de 2002 a 2011. Problemas relacionados aos agrotóxicos Resíduos de agrotóxicos em alimentos no Brasil em 2010 Problemas relacionados aos agrotóxicos (ANVISA, 2011) A Revista Brasileira de Saúde Materno Infantil em seu editorial de abril/junho de 2012 afirma que o Dossiê é “um documento que deve se tornar histórico” Problemas relacionados aos agrotóxicos Problemas relacionados aos agrotóxicos Problemas relacionados aos agrotóxicos Problemas relacionados aos agrotóxicos Cada US$ 1 gasto na compra agrotóxicos pode custar aos cofres públicos US$ 1,28 em futuros gastos com saúde de camponeses intoxicados. Wagner Soares, economista do IBGE à partir de pesquisa realizada no Paraná. Disponível na Revista Ciência Hoje, dia 13 de setembro de 2012 Impactos na saúde Problemas relacionados aos agrotóxicos Tendências das taxas de mortalidade por neoplasias nos municípios de estudo (agronegócio) e municípios controle, Ceará, 2000 a 2010. Rigotto et, al 2011 a taxa de mortalidade por neoplasias foi 38% maior (IC95%= 1,09 – 1,73) nos municípios de estudo. Problemas relacionados aos agrotóxicos Dossiê ABRASCO – Associação Brasileira de Saúde Coletiva BRASIL, 2011 Etapa 1 - Agrotóxicos, Saúde, Segurança Alimentar e Nutricional –lançado no dia 29 de abril de 2012 no World Nutrition, Rio de Janeiro. Etapa 2 – Agrotóxicos, Saúde, Ambiente, Desenvolvimento e Sustentabilidade – a ser lançado na Cúpula dos Povos no dia 16 de junho de 2012, Rio de Janeiro. Etapa 3 – Agrotóxicos, conhecimento e cidadania – a ser lançado no Congresso da ABRASCO, de 14 a 18 de novembro de 2012, em Porto Alegre. Problemas relacionados aos agrotóxicos Fatores de impacto (ao ambiente e aos seres vivos) Ambiental PERSISTÊNCIA - Solubilidade do composto - Volatilidade - Degradação - Bioacumulação LIXIVIAÇÃO; Problemas relacionados aos praguicidas Fatores de impacto (ao ambiente e aos seres vivos) Biológica (animais e plantas) DESENVOLVIMENTO RESISTÊNCIA DE PRAGAS; DESTRUIÇÃO E REDUÇÃO DOS INIMIGOS NATURAIS; Problemas relacionados aos agrotóxicos Nº de espécies de pragas resistentes a agrotóxicos ANO 1908 1918 1928 0 100 200 300 400 500 600 1938 19481955 1960 1967 1976 1978 1980 1984 1988 Fuente: Salvemos al planeta. Problemas y esperanzas. Nairobi: PNUMA, 1992: 97 Problemas relacionados aos praguicidas Fatores de impacto (ao ambiente e aos seres vivos) Biológica (animais e plantas) AÇÃO GENOTÓXICA CARCINOGÊNICA, MUTAGÊNICA E TERATOGÊNICA; Tipos de contaminação por praguicidas Direta - Não Intencional Ex.: Ocupacional e/ou Acidental - Intencional Ex.: Suicída; Indireta - Contaminantes industriais Ex.: Intencional e Acidental Classificação quanto a persistência Classes Tempo Exemplo Persistentes 2 a 5 anos IOC’s e Herbicidas bipridílicos Intermediários 1-18 meses Herbicidas derivados da uréia, triazínicos e 2,3-dinitroanilina Não persistentes 1-12 semanas IOF’s e Carbamatos OGA et al., 2008 OBS: Quanto á Persistência (tempo necessário p/ que 75 - 100% do praguicida não se encontre no ambiente. Classificação quanto a toxicidade Peres; Moreira, 2003; Oga et al., 2008 PRINCIPAIS AGROTÓXICOS Inseticidas Inibidores da AchE Organofosforados Acefato (Orthene®) Fenitrotion (Sumition®, Sumigran®) Coumafós Forate (Granutox®) Clorpirifós (Lorsban®) Malation (Malatol®) Diclorvós (DDVP®) Metamidofós (Tamaron®) Diazinon Monocrotofós (Azodrin®, Nuvacron®) Dimetoato Mevinfós Dissulfoton (Solvirex®) Paration (Folidol®) Fention (Lebaycid®) Triclorfon (Dipterex®) Carbamatos Aldicarb (Temik®) Carbosulfan (Marshal®) Carbaril (Sevin®) Propoxur Carbofuran (Furadan®) Inseticidas Organofosforados – IOF’s Inseticidas Organofosforados – IOF’s Armas químicas – SARIN Ele é um composto orgânico do tipo organo fosforado, sendo usado desde a segunda guerra mundial, Utilizado em sprays; pode matar em questão de minutos; É uma substância líquida, muito tóxica, solúvel em água e com odor adocicado; Sintomas: olhos lacrimejantes e salivação; contração das pupilas; sudorese ; A morte se dá pelo ataque à musculatura. Inseticidas Organofosforados – IOF’s Armas químicas – SOMAN Desenvolvido em 1944 pelo médico Dr. Gerhard Schrader é o mais tóxico que o Sarim, principalmente quando inalado; Classificação: composto organo- fosforado fluoretado; Origem: artificial; Modo de transmissão: ingestão, inalação, absorção por pele, mucosas e olhos; Principais sintomas da doença: náuseas, vômitos, diarréia, espasmos e fraqueza muscular, sudorese (suor excessivo), dificuldades respiratórias e morte rápida; Inseticidas Organofosforados – IOF’s Características gerais Utilizados também como acaricidas, roedonticidas, reguladores do crescimento; Possuem toxicidade bastante elevada; São considerados inibidores “irreversíveis” da AchE e BUchE; Elevação do uso últimos anos a medida que os organoclorados foram banidos por alta persistência e poder; Inseticidas Organofosforados – IOF’s Classificação quanto a estrutura química 1. Fosforados – (Derivados do ácido fosfórico e tiofosfórico) – PARAOXON e TEPP; 2. Tiofosforados – (Derivados do ácido tiofosfórico) a. Monotiofosforados – Paration (DL50 1 a 50 mg/kg) b. Ditiofosforados – Malation (DL50 2 < 50 > 500 mg/kg); 3. Clorofosforados - (Derivados do ácido fosfônico) Ex.: Diclorvos ou Mafú; 4. Ditiofosforados – (Darivados do ácido tiofosfórico) Ex.: Dimetoato, Etoprofós Inseticidas Organofosforados – IOF’s Vantagens dos IOF’s em relação aos IOC’s Alta atividade inseticida; Largo espectro de ação; Ação sistêmica para a maioria dos insetos; Baixa ação residual; Não persistente no ambiente; Rápida biotransformação sem acumulação nos organismos; Inseticidas Organofosforados – IOF’s Toxicocinética Absorção e distribuição ( lipossolubilidade) - Oral – Intoxicações acidentais (crianças) e intencionais (durante manuseio/suicídio); - Dérmica – Intoxicações ocupacionais; - Respiratória – Intoxicações ocupacionais e domésticas; - Distribui-se por todo tecido adiposo, rins, glândulas salivares, tireóide, pâncreas, pulmões, paredes do estômago e intestino, SNC e em menor proporção nos músculos. Inseticidas Organofosforados – IOF’s Toxicocinética Biotransformação – Ocorre principalmente no fígado (Complexo citocromo P-450) Oxidação - Dessulfuração – principal via de biotransformação (P=S em P=O); - Oxidação - do grupo tioéter; - O-desalquilação; Clivagem hemolítica – Quebra na ligação aril fosfato; Redução – De grupamentos nitro através do sistema NADPH-redutase; Inseticidas Organofosforados – IOF’s Toxicocinética Biotransformação Inseticidas Organofosforados – IOF’s Toxicocinética Excreção – Pela urina e pequena quantidade nas fezes – 48h. Inseticidas Organofosforados – IOF’s Mecanismo de ação Ligam-se ao centro esterásico de AChE e BU-ChE, impedindo a hidrólise da ACh = Acúmulo de Ach; Regeneração enzimática muito lenta – “irreversível”; Regeneração da AchE pode ocorrer com a utilização de oximas (atração nucleofílica) até 48hs após intoxicação; Envelhecimento enzimático; Inseticidas Organofosforados – IOF’s Inseticidas Organofosforados – IOF’s Inseticidas Organofosforados – IOF’s Inseticidas Organofosforados – IOF’s Inseticidas Organofosforados – IOF’s Sinais e Sintomas Crise colinérgica aguda Manifestações muscarínicas Dor torácica, broncoespasmo, tosse, dificuldade respiratória, aumento do ritmo respiratório superficial, secreção brônquica abundante, cianose, edema pulmonar; Falta de apetite, náuseas, vômitos, cólicas abdominais, diarréia, incontinência fecal, tenesmo; Miose, visão borrada Lacrimejamento, salivação, rinorréia Sudorese profusa; Incontinência urinária; Bradicardia, hipotensão, fibrilação atrial Inseticidas Organofosforados – IOF’s Sinais e Sintomas Crise colinérgica aguda Manifestações nicotínicas Mioclonias, fasciculações, cãimbras, fraqueza muscular (incluindo musculatura respiratória), paralisias musculares, arreflexia; Hipertensão, taquicardia, palidez, midríase, hiperglicemia Manifestações em sistema nervoso central Inquietação, labilidade emocional, cefaléia, tremores, sonolência, confusão, ataxia, hipotonia, fraqueza generalizada, coma, convulsões, depressão do centro respiratório. Inseticidas Organofosforados – IOF’s Síndrome neurotóxica intermediária (SNI) - 12 horas à 7 dias após sinais e sintomas colinérgicos agudos; - Fraqueza muscular (músculo flexor do pescoço da respiração e membros); A ação excessiva da Ach na placa mioneural, levando a um período prolongado de despolarização e conseqüente alteração da permeabilidade da membrana juncional, parece ser a causa do sofrimento muscular. Inseticidas Organofosforados – IOF’s Síndrome neurotóxica tardia – polineuropatia tardia - 6 à 21 dias após exposição; podendo se estender até 4 semanas após o contato com o praguicida. - Dores musculares – Quadriplegia; - Lesão nos nervos periféricos c/ degeneração da bainha de mielina; - Pode progredir para paralisia acentuada Inseticidas Organofosforados – IOF’s Tratamento - Medidas em geral - Remoção do agente tóxico; - Lavagem gástrica c/ soro fisiológico; Inseticidas Organofosforados – IOF’s Tratamento - Medidas em geral - Carvão ativado (2 colheres de sopa/100 mL de H20) * 1º dia – 4/4 horas * 2º dia – 6/6 horas * 3º dia – 12/12 horas Inseticidas Organofosforados – IOF’s Tratamento - Medidas específicas * Administração de atropina 1 a 4 mg/E.V. (4-16 ampolas) a cada 15 minutos; * Ou bomba de infusão (96 ampolas de atropina em 154 mL de soro fisiológico),até atropinização (rubor facial). * Intoxicações muito graves administração de Pralidoxima (Contration®): 6 a 12 ampolas + 125 mL de soro fisiológico: 14 a 28 gotas/min. Carvão ativado Medida posterior a lavagem gástrica Melhor efeito dentro da 1ª hora Absorção na luz intertinal e circulação enterohepática 20 à 30 gramas em 100 mL de água 1ª dose deve ser drenada após 30 min. Eliminado pelas fezes O uso não deve ultrapassar ás 72 hs (constipação) Inseticidas Organofosforados – IOF’s Antídotos e Antagonistas Atropina (Inibidores colinesterase): compete pelos receptores muscarínicos da Acetilcolina Na correção da bradicardia induzida por medicamentos (p.ex., digitálicos, bloqueadores beta, organofosforados, carbamatos) Inseticidas Organofosforados – IOF’s Inseticidas Organofosforados – IOF’s Inseticidas Organofosforados – IOF’s Antídotos e Antagonistas Pralidoxima (ins. organofosforados) Compete com os IOF’s pelo centro esterásico da enzima AchE. Inseticidas Organofosforados – IOF’s Inseticidas Organofosforados – IOF’s Regeneração espontânea da Acetilcolinesterase: Inseticidas Organofosforados – IOF’s Colinesterases: 2 Enzimas: Acetilcolinesterase, colinesterase verdadeira, eritrocitária ou específica; Butirilcolinesterase, pseudocolinesterase, plasmática ou inespecífica; Inseticidas Organofosforados – IOF’s Colinesterases: Função fisiológica: Clivagem hidrolítica da Acetilcolina a Colina e ácido acético; Mecanismo de controle da neurotransmissão colinérgica; Inibição: Acúmulo de Acetilcolina; Inseticidas Organofosforados – IOF’s Inseticidas Organofosforados – IOF’s Inseticidas Organofosforados – IOF’s Tratamento - Medidas de suporte * Oxigenação; * Monitoramento da respiração e freqüência cardíaca Inseticidas Carbamatos Inseticidas Carbamatos São derivados do Ácido N-metilcarbâmico; Considerados inibidores reversíveis da AchE e BuchE; Histórico O uso da planta Physostigma venenosum (feijão-de- calabar); 0 extrato aquoso era utilizado em julgamentos de feitiçaria; NH2 O OH Ácido N-metilcarbâmico Physostigma venenosum Branco, 2003; Oga et al., 2008 Inseticidas Carbamatos Histórico Século XIX, isolamento do grupo carbamato; Os compostos dessa classe química mais utilizados hoje são o carbaril, o carbofuram e o aldicarb Características gerais Utilizado como: Fungicida, herbicida e inseticida; Alta atividade inseticida, mas de baixo espectro; Menor toxicidade que os IOF’s; Branco, 2003; Oga et al., 2008 Inseticidas Carbamatos Toxicocinética Absorção e distribuição Pequena absorção dérmica e rápida pelo TGI; Rapidamente distribuídos para todos os tecidos (principalmente adiposos e articulações); Considerados inibidores reversíveis da AchE e BuchE; Oga et al., 2008 Inseticidas Carbamatos Toxicocinética Biotransformação Ocorre principalmente no fígado onde as enzimas hepáticas metabolizam os compostos através de: - Hidrólise; - Hidroxilação do anel aromático; - Hidroxilação do grupo metil ligado ao nitrogênio; - N-desmetilação; - Conjugação com UDPGA (glicuronidação) e PAPS (sulfatação); Oga et al., 2008 Inseticidas Carbamatos Toxicocinética Biotransformação 5 7 6 3 2 O N O CH3 H Hidrólise Desmetilação Hidroxilação Inseticidas Carbamatos Toxicodinâmica Ligam-se fracamente e de forma reversível à AchE (acetilcolinesterase) e Bu-ChE (butirilcolinesterase); Geram um acúmulo de acetilcolina na fenda sináptica; A efetividade da hidrólise garante a reversibilidade da ligação tóxico-enzima; A regeneração espontânea da enzima p/ carbamatos é de 3 à 5 horas. Inseticidas Carbamatos Sinais e Sintomas Nicotínicos - Fasciculações; - Fraqueza e/ou paralisia muscular; - Arreflexia, cãimbras; - da PA; - Palidez, midríase, hiperglicemia; Inseticidas Carbamatos Sinais e Sintomas Muscarínicos – Broncoespasmo, tosse, dispnéia; - Cianose, edema pulmonar, - Anorexia, náuseas, vômitos, cólicas abdominais; - Tenesmo, sialorréia, sudorese; - Lacrimejamento, miose bilateral, visão borrada; - Bradicardia, secreções brônquicas; Inseticidas Carbamatos Sinais e Sintomas Muscarínicos SNC – Tensão, ansiedade, neurose, impaciência, tremores, ataxia, convulsões; Outros – Broncoconstricção; - secreções; Inseticidas Carbamatos Tratamento Medidas em geral - Remoção do agente tóxico; - Lavagem gástrica c/ soro fisiológico; - Carvão ativado (2 colheres de sopa/100 mL de H20) - 1º dia – 4/4 horas - 2º dia – 6/6 horas - 3º dia – 12/12 horas Inseticidas Carbamatos Tratamento Medidas em geral - Administração de atropina 1 a 4 mg/E.V. (4-16 ampolas) a cada 15 minutos; - Ou bomba de infusão (96 ampolas de atropina em 154 mL de soro fisiológico), até atropinização rubor facial; Medidas de suporte - Oxigenação - Monitoramento da respiração e freqüência cardíaca; Inseticidas Carbamatos Tratamento Exames complementares Pseudocolinesterase sérica (intoxicação aguda) e colinesterase eritrocitária (exposições crônicas/ ocupacionais) – Espectrofotometria; CCD e Cromatografia a gás podem ser utilizadas para observar o tóxico no sangue, urina, lavado gástrico; Gasometria arterial, funções hepática e renal. Inseticidas Organoclorados – IOC’s Inseticidas Organoclorados – IOC’s Estruturas químicas Hexaclorocicloexano (HCH ou BHC) e isômeros (α, β, γ – lindano, delta, épsilon, etc) DDT e isômeros e análogos DDT (pp´DDT, op´DDT), metoxicloro, etilan, dicofol, clorobenzilato Compostos ciclodienos DDT, metoxicloro, dicofol (Kheltane®), etilan (Perthane ®), clordano (Toxichlor ®) e isômeros (heptacloro), aldrin, dieldrin, endrin, endosulfan (Thiodan ®) e isômeros (α e β-endosulfan), toxafeno Dodecacloro (Mirex ®) e clordecone Inseticidas Organoclorados – IOC’s Estruturas químicas Cl Cl Cl Cl Cl Cl CCl3 ClCl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Lindano (-BHC) DDT Aldrin Inseticidas Organoclorados – IOC’s São hidrocarbonetos clorados, de estrutura ciclíca; Altamente lipofílicos; Insolúveis em água, solúveis em solventes orgânicos; Longa permanência no meio ambiente, acumulam-se em tecidos animais e na cadeia alimentar. Meia vida varia de dias a dezenas de anos; Estáveis à ação da luz, do calor, da umidade e dos ácidos fortes; Decompõem-se em meio alcalino declorinação; Características gerais Inseticidas Organoclorados – IOC’s Toxicocinética Absorção e distribuição - Ocorre rapidamente pelas vias cutânea, respiratória e digestiva; - São distribuídos para estruturas com grande concentração de lipídios; - Concentram-se no leite materno, tecido fetal, M.O. Inseticidas Organoclorados – IOC’s Toxicocinética Biotransformação - Sofrem metabolização hepática pelo complexo citocromo P-450 (CYP-450); - São indutores enzimáticos; - Sofrem descloração, oxidação e conjugação; Inseticidas Organoclorados – IOC’s Toxicocinética Eliminação - A bile e a principal via de eliminação; - É excretado pelas fezes (inalterado); - São reabsorvidos (circulação entero-hepática); Inseticidas Organoclorados – IOC’s Toxicodinâmica - São neurotóxicos; - Os IOC’s modificam o fluxo de íons Na+, K+; - DDT e lindano reduzem a taxa de repolarização axonal inibindo a Na+ K+ Ca++ Mg++ ATPase; - Os ciclodienos (lindano) – diminuem a atividade GABAérgica no SNC,inibem a Ca++ ATPase (extrusão de Ca++); Inseticidas Organoclorados – IOC’s Inseticidas Organoclorados – IOC’s Inseticidas Organoclorados – IOC’s Sinais e Sintomas Exposições Agudas (30’ – 6hs) - Náuseas, vômitos, cefaléia, vertigem; - Hiperexcitabilidade (SNC), tremores e convulsões; Síndrome tóxica - Anorexia; - Algias diversas; - Acidose metabólica grave; Inseticidas Organoclorados – IOC’s Sinais e Sintomas Exposições Crônicas - Diminuição de peso; - Debilidade muscular; - Ansiedade; - Dificuldades na fala e aprendizagem; - Alterações hepáticas (hepatomegalia); - Alterações na espermatogênese; - Alterações no ECG; - Anemia aplástica; Inseticidas Organoclorados – IOC’s Tratamento Cutâneo – Lavagem com H20 e sabão; Ingestão – Lavagem gástrica, carvão ativado durante 12 horas, benzodiazepínicos E.V. lentamente; Exames sugeridos CCD, ECG; Função renal e hepática; Ionograma, gasometria arterial; Inseticidas Piretróides Inseticidas Piretróides Principais compostos Aletrina, deltametrina (Decis®, K-othrine), decametrina, cipermetrina, fenvalerato, lambdacyalothrina (Fortis®, Karate®), permetrina. Inseticidas Piretróides Introdução Introduzidos no mercado na década de 70; Considerados “inseticídas botânicos”; Sintetizados a partir da Piretrina – extraído das flores do Crisântemo; Utilizados na agricultura e pecuária (ectoparasitas); Sofrem oxidação na ar; Inseticidas Piretróides Classificação Piretróides do tipo I – Éster da piretrolona com o ácido crisantemocarboxílico; Inseticidas Piretróides Classificação Piretróides do tipo II – Éster da piretrolona com o ácido crisantemocarboxílico. Possuem ciano substituído na posição . Inseticidas Piretróides Inseticidas Piretróides Toxicocinética Absorção e distribuição - São lipossolúveis; - 1% por via cutânea (podem causar alergias por essa via) e 36% pelo TGI; - Distribuídos para todo organismo; Inseticidas Piretróides Fórmula Geral Piretrina I - R = - CH3 Piretrina II - R = - COOCH3 Inseticidas Piretróides Toxicocinética Biotransformação - Sofrem oxidação (piretrinas/ fígado e plasma); - Hidrólise da ligação tioester toxicidade (fígado e plasma); - Sofrem ainda hidroxilação e conjugação com sulfatos e ácido glicurôncio; Inseticidas Piretróides Toxicocinética Excreção - Pelos rins (2 a 4 dias); - Ácido crisantemomonocarboxílico é excretado inalterado ou conjugado a glicina (UDPGA); - Compostos com CN- são excretados mais lentamente; Inseticidas Piretróides Toxicocdinâmica Piretródes e piretrinas são seletivos para o canal de Na+(paralisam o sistema de transporte da membrana iônica nos axônios); Tipo I – Afetam os canais de Na+(repetidas descargas neurais); Tipo II – Atraso na inativação do canal de Na+(paralisação da membrana); Inibição aos receptores GABAérgicos; Inseticidas Piretróides Toxicocdinâmica Inibição da ligação cálcio com a calmodulina e Ca++ ATPase; do Ca++ livre na terminação nervosa; Interferem na entrada dos íons Cl-; liberação de neurotransmissores; Inseticidas Piretróides Inseticidas Piretróides Via aérea superior tosse, espirros, edema de mucosa oral, orofaringe, incluindo a laringe (dispnéia por obstrução alta) Via aérea inferior tosse, dispnéia, sibilos e dor torácica Cutânea dermatite de contato com prurido, eritema e vesículas Manifestações clínicas Inseticidas Piretróides Doses altas por via digestiva gerais: mal estar, opressão torácica, palpitação gastrintestinais: náuseas, vômitos, dor abdominal, salivação neurológicas: cefaléia, vertigem, confusão mental, visão borrada, parestesias (lábio, língua e face), hiperexcitação, fasciculações musculares (grandes músculos de extremidades) e alterações de consciência casos graves: convulsões (flexão de membros superiores e extensão dos inferiores), opistótono e depressão do SNC Manifestações clínicas (-cianocompostos) Inseticidas Piretróides Tratamento - Lavagem c/ H20 no local do contato (cutâneo); - Lavagem gástrica e carvão ativado (ingestão); - Relaxantes musculares e benzodiazepínicos; - Anti-histamínicos e corticóides p/ casos de hipersensibilidade; - Manutenção de sinais vitais; Inseticidas Neonicotinóides Grupo químico NEONICOTINOIDES 1-(6-chloro-3-pyridylmethyl)-N- nitroimidazolidin-2-ylideneamine IMIDACLOPRIDE Vias de exposição: Oral, inalatória, ocular e dérmica. Classe toxicológica II – ALTAMENTE TÓXICO Nome comercial: BARATOL® Inseticidas Neonicotinóides Absorção rápida no intestino com eliminação é rápida e completa. 75% da excreção via urina e o restante via fezes e bile; O pico de concentração plasmática é atingido entre 1 e 2 horas; A transposição da barreira hemato-encefálica é bastante limitada. IMIDACLOPRIDE TOXICOCINÉTICA Inseticidas Neonicotinóides A taxa de metabolização do imidacloprido em ratos é alta e mais pronunciada em machos do que em fêmeas. O principal metabólito renal excretado é o ácido 6- cloronicotínico e seu produto glicina conjugado, bem como os dois correspondentes de biotransformação com anel imidazolidina. IMIDACLOPRIDE TOXICOCINÉTICA Inseticidas Neonicotinóides Possui 2 principais rotas de metabolização: 1- 30% por Clivagem oxidativa gerando nitroiminoimidazolina e ácido cloronicotínico,que sofre conjulgação com glicina. - Estes metabólitos são encontrados somente na urina e excretados rapidamente. 2-Hidroxilação do anel imidazolina entre as posições 4-5. IMIDACLOPRIDE TOXICOCINÉTICA Inseticidas Neonicotinóides Interagem menos com os subtipos de receptores nicotínicos humanos quando comparado aos de insetos; Devido a pouca penetração através da barreira hemato encefálica, os efeitos mediados pelo sistema nervoso central não são esperados em níveis baixos de exposição. IMIDACLOPRIDE TOXICODINÂMICA Inseticidas Neonicotinóides SNC: (agudo) Tontura, sonolência, tremores e movimentos incoordenados, falta de coordenação, tremores, reflexos pupilares impareados, hipotermia; TGI (agudo): Diarreia e perda de peso; TR (agudo):distúrbios na respiração e na movimentação Efeitos anticolinérgicos em humanos (crônico); Os sintomas são similares à intoxicação por nicotina. IMIDACLOPRIDE TOXICODINÂMICA – SINAIS E SINTOMAS Inseticidas Neonicotinóides Esses inseticidas parecem ser menos tóxicos quando absorvidos por via dérmica ou inalatória do que quando absorvidos por via oral; A ingestão de formulações de inseticidas neonicotinóides também pode resultar em sintomas clínicos relacionados aos surfactantes, solventes ou outros ingredientes, sendo que alguns podem ser corrosivos; IMIDACLOPRIDE TOXICODINÂMICA – SINAIS E SINTOMAS Inseticidas Neonicotinóides Efeitos agudos (Resultantes de ensaios com animais – Produto Formulado) DL50 oral para ratos: > 300 a < 2000 mg/kg DL 50 dérmica para ratos: > 4000 mg/kg IMIDACLOPRIDE TRATAMENTO Não há antídoto especifico, O tratamento deve ser sintomático e de suporte. Raticidas ou Roedonticidas Raticidas ou Roedonticidas Introdução Utilizados na agropecuária, indústria e domicílios; Foram inicialmente derivados da estricnina ou compostos inorgânicos como tálio e arsênico; Em 1948 - introdução de derivados sintéticos (cumarínicos) toxicidade; Raticidas ou Roedonticidas Raticidas ou Roedonticidas Classificação Estricnina; Anticoagulantes (cumarínicos ou indandiônicos); Antagonistas da vitamina K(4-hidroxicumarinas); Fluoroacetato de Sódio (1080); Nomes comerciais: Racumim, Ratum, Klerat, Mouser, Ratak, Rodend. Ratokill e outros. São compostos sólidos, em tabletes, granulados coloridos, iscas e bloco parafinado. Raticidas ou Roedonticidas WARFARIN BRODIFACOUM BROMADIOLONE DIFENACOUM CHLOROPHACINONE DIPHACINONE PINDONE VALONE COUMATETRALYL Princípios ativos: warfarin Brodifacoum Larini L, 1999 Toxicocinética - Cumarínicos Absorção e distribuição - Bem absorvidos principalmente pelo TGI e distribuídos p/ todo organismo; - Pico de absorção ~ 96 horas; Para supervarfarinas ~ 35 dias; - Distribuído 0,1 a 0,17 mg/kg; - Capaz de atravessar a barreira placentária; Raticidas ou Roedonticidas Warfarin x superwarfarins Os superwarfarins – t1/2 vida de 6 a 8 semanas; O warfarin t1/2 vida de 40h podendo ser detectados após semanas da ingestão; Altamente distribuídos no tecido subcutâneo Superwarfarin: potência 100 vezes maior Kotsaftis P et al, 2007 Raticidas ou Roedonticidas Raticidas ou Roedonticídas Toxicocinética - Cumarínicos Biotransformação - Ocorre no fígado (citocromo P-450); - Sofrem conjugação c/ o ácido glicurônico; - Lançados na bile (circulação entero-hepática); Excreção - 92% pela urina e o restante inalterado nas fezes; Raticidas ou Roedonticídas Toxicodinâmica - Cumarínicos Inibem a enzima K1 epóxido-redutase e vitamina K do ciclo da vitamina K no fígado; dos fatores de coagulação: II – 50 horas VII – 4 a 7 horas IX – 24 horas X – 36 horas Raticidas ou Roedonticídas Ciclo da vitamina K. As reações apresentadas são catalisadas por: Uma carboxilase que forma carboxiglutamato nos fatores VII, IX e X (Etapa 1); Uma epóxido-redutase, que converte o 2,3-epóxido na quinona (Etapa 2); Uma vitamina K-redutase, que efetua a conversão da quinona em hidroquinona (Etapa 3). Forma ativa (Hidroquinona ou Vitamina K1) Forma Inativa Raticidas ou Roedonticídas Raticidas ou Roedonticidas Sinais e Sintomas - Cumarínicos Fenômenos hemorrágicos; Vômitos, Cólicas; Evacuações sanguinolentas; Surgimento de petéquias; Hematomas cutâneos; Hematúria; de T.C. e T.P.; Raticidas ou Roedonticidas Tratamento - Cumarínicos Lavagem gástrica cuidados c/soro fisiológico gelado; Evitar carvão ativado; Administração de vitamina K 10 a 50 mg E.V. (4/4 hs); Exames sugeridos T.C e T.P Raticidas ou Roedonticidas HISTÓRIA DE INGESTA DE RATICIDA CUMARÍNICO (RC) ACIDENTAL INTENCIONAL Lambeu, provou qualquer RC ou ingesta menor que um pacote de 4-hidroxicumarínico a 0,005% Ingesta maior que um pacote com 25 g de iscas de 4-hidroxicumarínico a 0,005% Lavagem Gástrica em até 1 hora da ingesta; Carvão Ativado se mais que 1 hora Não administrar Vitamina K profilática Solicitar TP-RNI 24-36-48 horas após a ingestão Observar presença de sangramentos TP prolongado (RNI>4) - Toxbase Vitamina K Em Serviços de Saúde, liberar sem nenhum procedimento Avaliação psiquiátrica Não há necessidade de encaminhar para avaliação médica TP prolongado- Poisindex + sangramento ativo Vitamina K + Complexo Protrombínico ou Plasma fresco Repetir Vitamina K a cada 24 horas até normalizar o TP-RNI Raticidas ou Roedonticídas Caracteísticas É um sal orgânico branco muito solúvel na água, Banido do mercado mundial desde o final da década de 1980; Há relatos fabricação e uso clandestino deste produto no Brasil. Raticidas ou Roedonticídas Toxicodinâmica O Fluoroacetato de sódio (1080) inibe a enzima aconitase do ciclo de Krebs 1080 Raticidas ou Roedonticídas Sinais e sintomas da intoxicação por 1080 Parestesias e fraqueza intensa, sensação de dispnéia, vômitos, diarréia, tremores generalizados, confusão mental, incoordenação motora. Evolui em horas para, arritmias graves, paralisia flácida total, convulsões, acidose metabólica e parada respiratória. Quadro de hipocalcemia e hiperglicemia. A respiração, o tratamento da acidose e a reposição de potássio são as bases do tratamento. Fungicidas Fungicidas Introdução Utilizado na indústria agrícola e química com o intuito de: Controlar o desenvolvimento; Exterminar fungos patogênicos que se instalam em plantas; Proteção de sementes; Proteção de culturas maturas; Proteção de paredes; Fungicidas Características - Apresentam baixo risco de intoxicação; - 90% são carcinogênicos para espécie animal; - Normalmente agem por contato; São compostos derivados de duas estruturas fundamentais: CH3 N NH2 SH S Fungicidas Classificação 1) Inorgânicos - Enxofre Compostos de cobre; - Compostos mercurais; 2) Orgânicos - Ditiocarbamatos (Maneb); Fungicidas Ditiocabamatos Mancozeb (Manzate®, Dithane®) Maneb Zineb, Tiram Metais inorgânicos Cobre Estanho Manganês Clorotalonil Metais orgânicos Mercúrio Estanho Ftalimidas Captan Captafol Derivados fenólicos Nitrofenóis Pentaclorofenol Fungicidas Não são inibidores das colinesterases irritantes moderados de pele e mucosas ingestão de grandes quantidades, ocorrem vômitos e diarréia importante, com distúrbios hidreletrolíticos e ácido-básicos a associação com álcool reações tipo antabuse, com opressão torácica, vômitos intensos, sinais de vasodilatação periférica, hipotensão e choque exposições ocupacionais quadro de irrirtação da pele, olhos e mucosas, dermatites de contato, sinais de vitiligo em face, pescoço, tronco, antebraços e genitália DITIOCARBAMATOS Fungicidas DITIOCARBAMATOS exposições ocupacionais efeitos agudos associados a convulsões (ação no SNC) dissulfeto de carbono e sulfeto de hidrogênio Metabólitos: etilenouréia, 2-imidazolina, etilenodiamina, dissulfeto de carbono, etilenotiouréia Etilenotiouréia (ETU) atividade carcinogênica, teratogênica e mutagênica em animais tumores da tireóide e diferentes anomalias em SNC e esquelético de ratos e hamsters exposições a longo prazo ação antireoideana com dos níveis de T3 , T4 e PBI e TSH Fungicidas Usos: dinseticida, moluscicida, fungicida, bactericida; Toxicocinética: absrvido por todas as vias, irritante de pele mucosas, liga-se 96% as proteinas plasmáticas e sofre reabsorção tubular com t1/2 de 17 dias. A excreção renal ocorre na forma livre ou conjugada Toxicodinâmica: desacoplamento da fosforilação oxidativa aumento do metabolismo basal e da temperatura; Contaminante: TCDD (tetraclorodibenzodiozina) e dibenzofuranos. Possuindo ação carcinogênica e teratogênica. DERIVADOS FENÓLICOS – PCF, PCFNa Pentaclorofenol Fungicidas Exposições ocupacionais: dermatites de contato, cloracne, danos ao sistema respiratório, imunológico e circulatório Intoxicação aguda leve: irritação nasal, dos olhos e garganta, coriza, lacrimejamento e tosse irritativa, anorexia, mal estar geral, cefaléia, náuseas, vômitos, transpiração excessiva Intoxicação grave: sede intensa, hipertermia, taquicardia, desidratação, acidose metabólica; dispnéia, dor torácica opressiva; dor abdominal e vômitos; inquietação, excitação, confusão mental e convulsões DERIVADOS FENÓLICOS – PCF, PCFNa Manifestações Clínicas Herbicidas Bipiridílicos • Paraquat • Diquat Fenoxiácidos e derivados • 2,4-D • 2,4,5-T Derivados da glicina • Glifosato • Sulfosato Derivados da uréia • Diuron • Linuron • Neburon HERBICIDAS E AFINS Compostostriazínicos • Atrazina • Simazina Compostos amídicos • Alaclor • Propanil Dintroanilinas • Trifluralina Reguladores do cresc. • n-decanol • Flumetralin Herbicidas GLIFOSATO Herbicida organofosforado não-inibidor da colinesterase Produtos comerciais: – ROUND UP ® “Inertes”: – POEA: surfactante polioxietilenoamina 3 vezes mais tóxico que glifosato (sinérgicos) – nitrosaminas Herbicidas Herbicidas Toxicocinética Absorção • pele: 2% ou menos • via digestiva: 15 a 36% Distribuição: VD = 0,28 L/Kg Metabolização: AMPA (ácido amino metil fosfônico) Eliminação • 62 a 69% fecal sem absorção • 14 a 29% renal • 99% (eliminado em 7 dias) GLIFOSATO Plantas: inibe a enzima 5-enolpiruvilshiquimato- 3-fosfato sintetase (EPSPS) Animais: mecanismo desconhecido Toxicodinâmica Manifestações clínicas Via oral - Caso leve – irritação/lesões em mucosas e TGI – náuseas, vômitos e diarréia em até 24h – Sinais vitais estáveis Via oral - Caso moderado – sintomas GI (náuseas, vômitos) por mais de 24 h – ulceração mucosas e TGI – hemorragia GI – hipotensão responsiva a fluidos EV – distúrbios ácido-básicos – alterações renais/hepáticas transitórias – disfunção pulmonar leve GLIFOSATO Herbicidas GLIFOSATO Herbicidas Via oral - Caso grave • falência respiratória • insuficiência renal hemodiálise • hipotensão vasopressor • falência cardíaca • convulsões, hipertermia • coma choque irreversível óbito A morte tem sido associada: • Severa hipotensão • Choque • Falência renal e SARA Manifestações clínicas Herbicidas FENOXIÁCIDOS • 2,4-D • Tordon® • DMA® • Bi-hedonal® • Herbi® • Aminol® • 2,4,5-T • MCPA Herbicidas FENOXIÁCIDOS Ø Desse grupo, o agente mais importante em nosso meio é o 2,4-D ou ácido 2,4-diclorofenoxiacético, que geralmente vem associado ao picloram, um herbicida heterocíclico – TORDON Baixa volatilidade Contaminantes de produção: TCDD (2,3,7,8- tetraclorodibenzo-p-dioxina) Absorção – inalatória e digestiva Distribuição – por todos os tecidos, > conc. em fígado, rins, cérebro, pâncreas, baço Biotransformação – hepática metabólitos derivados da TCDD e outras dioxinas Excreção – lenta inalterados conjugados FENOXIÁCIDOS 2,4-D Toxicocinética Herbicidas FENOXIÁCIDOS 2,4-D Mecanismo de ação Estudos experimentais demonstram que o 2,4- D induz miotonia nos animais com aumento passivo do influxo de K+ e diminuição compensatória de Cl- na condutância nervosa Herbicidas FENOXIÁCIDOS 2,4-D Manifestações Clínicas Altas doses produzem: efeitos irritantes (úlceras necróticas), vômitos, hipotensão, letargia, sudorese profusa falência hepática, renal e respiratória hipertonia, contrações musculares, tremores e raramente convulsões inconsciência seguida de depressão do SNC, estupor, coma e morte Herbicidas Herbicidas Principais Compostos • Diuron • Linuron (Afalon®) • Neburon DERIVADOS DA URÉIA Toxicocinética Biotransformação: hepática com compostos da anilina correspondentes Contaminantes: mutagênicas e carcinogênicas TCAB (3,4,3´,4´tetracloroazobenzeno) TCAOB (3,4,3´,4´tetracloroazoxibenzeno) Manifestações clínicas Moderada irritação de pele, olhos e trato respiratório. Metabólitos: irritação do trato urinário, metemoglobinemia TCAB e TCAOB: dermatites acneiformes e hiperceratoses Herbicidas Principais Compostos COMPOSTOS TRIAZÍNICOS Manifestações clínicas Exposições ocupacionais intensas fadiga, tontura, náuseas, irritação de pele, olhos e trato respiratório eczema alérgico e asma atrazina têm sido relacionada a caso de polineuropatia sensomotora Doses elevadas acidose metabólica, sangramentos gástricos, necrose hepática, IRA, CIVD, coma, colapso circulatório Atrazina Simazina Propazina Herbicidas HERBICIDAS BIPIRIDÍLICOS - PARAQUAT Herbicida de contato Grupo dos bipiridílicos Produtos comerciais: GRAMOXONE ® GRAMOCIL® Morbi-mortalidade Tentativas de suicídio Exposições ocupacionais Lesões oculares severas, cerato-conjuntivite Dermatites, rinofaringite, uveíte Herbicidas HERBICIDAS BIPIRIDÍLICOS - PARAQUAT Absorção pobre pele: desprezível pulmões: desprezível via digestiva: 1 a 5% † Parâmetros toxicocinéticos: DL50 oral min 3 a 6 g (15 a 30 mL da sol. a 20%) Cmax 30 min a 2 horas Excreção 80 a 90% pelos rins nas primeiras 6 horas e quase 100% em 24 horas PQ efeitos carcinogênicos (não existe associação direta) Incidência de carcinoma em ratos Possível carcinógeno humano Herbicidas HERBICIDAS BIPIRIDÍLICOS - PARAQUAT FÍGADO necrose centro-lobular comprometimento transitório RINS necrose tubular comprometimento transitório PULMÕES conc. max. 5-7 dias fibrose difusa MÚSCULO ESQUELÉTICO armazenamento PARAQUAT absorvido Distribuição em órgãos alvos Herbicidas HERBICIDAS BIPIRIDÍLICOS - PARAQUAT Mecanismo de ação do paraquat Fonte: Goldfrank’s toxicologic emergencies, 1998. Herbicidas HERBICIDAS BIPIRIDÍLICOS - PARAQUAT Manifestações clínicas Forma típica 30-50 mg/Kg (10-20 mL) cursa com 3 fases Forma hiperaguda > 50 mg/Kg (> 20 mL) † falência múltiplos órgãos <24 h † choque cardiogênico < 4 dias Forma subaguda < 30 mg/Kg (< 10 mL) intoxicação benígna Herbicidas HERBICIDAS BIPIRIDÍLICOS - PARAQUAT Manifestações clínicas Fase inicial (imediato) dor em orofaringe e retrosternal vômitos intensos desidratação lesões cáusticas (após 12- 24 h) Segunda fase (2 - 5 dias) Necrose tubular renal IRA Necrose hepatocelular moderada Terceira fase (após 5 dias) Fibrose pulmonar Herbicidas HERBICIDAS BIPIRIDÍLICOS - PARAQUAT Paraquat - tratamento Indução de vômitos: não indicada Descontaminação cutânea e ocular Descontaminação gastrintestinal Lavagem gástrica: até 1 hora após Adsorventes: Terra Füller a 30% ou CA Catárticos: Manitol a 20% - 200 mL adultos Manitol a 20% - 5 mL/Kg/dose crianças Sulfato sódio/magnésio - 30g adultos Sulfato sódio/magnésio - 250 mg/Kg/dose crianças Rede SINITOX Centros Participantes: 33 População Total: 176.876.251 Habitantes REGIÃO SUDESTE ST/MG - B. Horizonte CCI/ES - Vitória CCI/RJ - Rio de Janeiro CCI/RJ - Niterói CCI/SP - S. Paulo CEATOX/SP - S. Paulo CCI/SP - Campinas CCI/SP - R. Preto CEATOX/SP - Botucatu CCI/SP - S.J. Campos CEATOX/SP - S.J. R. Preto CCI/SP - Taubaté CEATOX/SP - Marília CEATOX/SP - P. Prudente CCI/SP - Santos 7,8% 27,9% 7,0% 42,6% 14,7% REGIÃO SUL CIT/PR - Curitiba CCI/PR - Londrina CIT/PR - Maringá CIT/SC - Florianópolis CIT/RS - P. Alegre REGIÃO CENTRO-OESTE CIVITOX/MS - C. Grande* CIAVE/MT - Cuiabá CIT/GO – Goiânia CIAT/DF - Brasília REGIÃO NORDESTE CEATOX/CE - Fortaleza CIT/RN - Natal CEATOX/PB - J. Pessoa CEATOX/PB - C. Grande* CEATOX/PE - Recife CIAVE/BA - Salvador CIT/SE - Aracaju REGIÃO NORTE CIT/AM - Manaus CIT/PA - Belém * Centros provisoriamente fora de atividade. O B R I G A D O
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