Farmacologia do Sistema Nervoso Autônomo

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Farmacologia
Sistema Nervoso Simpático: associado à luta e fuga
Sistema Nervoso parassimpático: associado ao repouso
Estes dois, na maioria das vezes, terão ações antagônicas.
Colinérgicos (Aula da Penha)
No sistema nervoso simpático, a norepinefrina não é o único neurotransmissor, pois em alguns casos, a acetilcolina também exerce esta função. 
Divisão somática do Sistema Nervoso: funções de controle consciente (da musculatura esquelética, movimento, respiração, postura). 
SNA: controle da musculatura cardíaca, secreção glândular, metabolismo energético etc. 
Sinapse Colinérgica
Sinapse mais comum do SN, caracteriza-se por ter a acetilcolina como principal neurotransmissor. Possui importância científica, pois muitas doenças neurodegenerativas estão associadas à ela. 
Eventos pré-sinápticos: primeira etapa importante é a síntese da acetilcolina através da colina e do acetil-COA. Esta colina é captada pelo carreador de colina, que pode ser inibido pelo hemicolínio. Posteriormente a acetilcolina é armazenada em vesículas (vesamicol inibe o carreador da acetilcolina e impede que ela seja armazenada). A toxina botulínica atua interferindo na liberação da acetilcolina na junção neuromuscular. 
Eventos pós sinápticos: Acetilcolina liberada na fenda irá se ligar aos receptores. Agonistas colinérgicos atuam estimulando estes receptores, enquanto os antagonistas atuam interferindo. A biotransformação da acetilcolina liberada na fenda também possui papel farmacológico importante pois interferindo na atividade da acetilcolinesterase, através de inibidores de acetilcolinesterase, o neurotransmissor não é degradado, potencializando a transmissão colinérgica. 
Existem dois subtipos de receptores de acetilcolina: 
Receptores Nicotínicos: canais iônicos membranares, cuja abertura é disparada pela ligação da acetilcolina. Estão presentes em junções neuromusculares esqueléticas, também chamadas de placa motora, (Receptores Nicotínicos Nm); nos glânglios simpáticos e parassimpáticos e no Sistema Nervoso Central (Nn). Antagonista competitivo: curare (d-tubocurarina).
Receptores Muscarínicos: além de permitirem ligação da acetilcolina, estes, também, podem reconhecer a muscarina (alcaloide fúngico). São responsáveis pelas ações no sistema parassimpático moduladas pela acetilcolina. Existem cinco subtipos: M1 (localizados nos neurônios); M2 (células cardíacas, músculo liso e neurônios); M3 (glândulas exócrinas, músculo liso e endotélio); M4 ou Mn (junção neuromuscular esquelética); e M5 ou Mm (neurônios). Este tipo de receptor está acoplado à proteína G, onde M1, M3 e M5, estão acoplados à Gq, enquanto M2 e M4 à Gi. 
A interrupção dos efeitos da acetilcolina na fenda sináptica se dá através da hidrólise deste neurotransmissor em ácido acético e colina, por ação da Acetilcolinesterase. 
Grupos farmacológicos: Colinérgicos diretos e indiretos. 
Colinérgicos Diretos: Ésteres de colina, alcalóides (muscarina) etc. Mecanismo de ação através da estimulação de receptores colinérgicos, sejam estes muscarínicos ou nicotínicos. No coração, promovem a vasodilatação (diminuição da força de contração, condução e frequência cardíacas) e no trato gastrointestinal atuam aumentando o peristaltismo.
Colinérgicos Indiretos (ou Agentes Aticolinesterásicos): São fármacos que promovem a inibição das colinesterases (ou seja, inibem o metabolismo da acetilcolina,e potencializam seus efeitos). Reversiveis: edrofônio. Irreversíveis (longa duração): ecotiopato (são os organofosforados usados em inseticidas. O radical fosfato deste fosforila a enzima, inibiando-a, sendo necessário a síntese de outra enzima para que o efeito seja revertido, prolongando, então, o efeito. 
Antagonistas Colinérgicos
Grupo de fármacos que reduzem a atividade da acetilcolina e/ou agonistas colinérgicos. Principal antagonista muscarínico: atropina (alcaloide); Principal antagonista nicotínico: tubocurarina. 
Adrenégicos (Aula da Matsuura)
O Sistema Nervoso Autônomo possui a característica de ter dois tipos de neurônios diferentes; o pré-ganglionar e o pós-ganglionar. O primeiro terá o corpo celular localizado na medula espinhal ou no tronco cerebral, realizará sinapse em um gânglio, e o segundo realizará sinapse próximo ao órgão alvo. 
O que diferencia o SNS do SNPS é, basicamente, a localização do corpo celular e o neurotransmissor, onde no SNPS esta localização é crânio-sacral, sendo a acetilcolina o neurotransmissor antes do gânglio e depois dele, e no SNS região tóraco-lombar, acetil nos gânglios, e norepinefrina após (que é o principal neurotransmissor do sistema nervoso simpático). O SNPS também possui as fibras mais mielinizadas, tendo, então, uma ação mais rápida. A maioria dos órgãos recebe uma enervação dupla. 
É importante saber como os neurotransmissores são sintetizados, armazenados, liberados e degradados, porque muitos dos fármacos irão agir em uma dessas etapas. 
Síntese da Epinefrina: Sintetizada a partir da tirosina (aminoácido não essencial, podendo ser sintetizada a partir da fenilalanina. Em indivíduos com fenilcetonúria, este aminoácido torna-se então essencial). Tirosina é hidroxilada a DOPA, por ação da Tirosina Hidroxilase (TH), que é descaboxilada a Dopamina, por ação da Dopa Descaboxilase (carboxila do carbono alfa), que por sua vez sofre ação da Dopamina BetaHidroxilase (DBH), recebendo uma hidroxila no carbono beta, formando então a norepinefrina. Esta, pode sofrer ação da Feniletanolamina-N-Metiltranferase, transformando-se, então, em epinefrina. Esta ação acontece principalmente na medula da adrenal, então há um neurônio chegando na adrenal, que libera a norepinefrina, e lá esta é transformada em epinefrina (deste modo, a norepinefrina possui ação direta, e a epinefrina ação indireta, precisando da corrente sanguínea para agir e chegar no local alvo). 
A dopamina não fica no citoplasma, pois há enzimas citoplasmáticas que a degradam. Deste modo, a dopamina é armazenada em vesículas (cuja entrada é mediada por transportadores V+) e aí são transformadas em norepinefrina. A liberação ocorre quando há despolarização, o interior fica mais positivo, abrem-se os canais de cálcio, que é o responsável por fazer a translocação e a fusão da vesícula com a membrana pré sináptica. Então com a liberação da norepinefrina, esta se liga aos receptores pós sinápticos, podendo se ligar também aos receptores pré-sinápticos (alfa 2). 
A ação é interrompida por degradação enzimática, ou através da volta da norepinefrina, pelo transportados NET (receptação ou captação tipo 1), sendo degradada dentro do neurônio através da enzima MAO ou COMT. Alguns medicamentos e drogas de abuso exercem seus efeitos atuando nestas etapas. Exemplos: 
Alfa-Metiltirosina: análogo da tirosina, entretanto não há formação de Dopa, porque a enzima não reconhece esta substância. Usada quando o paciente tem um tumor adrenal que exacerba a síntese de norepinefrina. 
Cocaína: exerce suas ações inibindo o NET. Por consequência, há o acumulo de noradrenalina na fenda simpática (logo o usuário fica “enérgico”). 
Antidepressivos tricíclicos: exercem a função da mesma maneira que a cocaína, ou inibindo a MAO (consequentemente, também há o aumento da norepinefrina). 
Há também agonistas alfa 2, que funcionam em um tipo de feedback negativo, controlando a liberação de norepinefrina, quando esta encontra-se acumulada na fenda sináptica. 
Importante!
A resposta biológica de uma determinada droga, dependerá da quantidade de receptores adrenérgicos que o tecido alvo possui para aquela droga.
Receptores adrenérgicos são receptores acoplados a proteína G. 
Os receptores alfa 1 são associados à proteína Gq (que irá aumentar a concentração de cálcio, acarretando na contração), quando os alfa 2 são associados a proteína Gi (que irá inibir a adenilato ciclase, reduzindo cAMP, abre canais de potássio, hiperpolariza a membrana, tornando-a mais negativa, impedindo a abertura dos canais de cálcio, e também, consequentemente, a liberação de norepinefrina).Os receptores betas são acoplados à proteína Gs (que ativa a adenilato ciclase, aumenta a concentração intracelular de cAMP, acarretando na fosforilação de diversas proteínas). Estes receptores, no nodo sinoatrial atuam aumentando o cronotropismo (taxa de despolarização, ou seja, aumenta-se a frequência cardíaca), no nodo atrioventricular aumentam a velocidade de condução, e nos cardiomiócitos, aumentam o inotropismo (força de contração). 
Classificação das Catecolaminas e Drogas Simpatomiméticas
Ação Direta: ação direta nos receptores alfa ou beta
Catecolaminas: todas as que possuem uma hidroxila no carbono três e quatro no anel aromático. A presença destas hidroxilas faz com que a afinidade com os receptores aumente, aumentando, logo, a potência de ação. Além disso, as hidroxilas conferem maior polaridade à molécula, permitindo que estas atravessem dificilmente as membranas lipídicas, não sendo capazes então de realizar efeitos centrais por não conseguirem ultrapassar a barreira hematoencefálica, Entretanto, elas também são muito suscetíveis com a MAO e a COMT, sendo degradadas mais facilmente. Exemplo: acetilcolina e dobutamina. 
Não catecolaminas: Não possuem hidroxila no carbono três e quatro. Deste modo, atravessam com facilidade a barreira hematoencefálica. Sua estrutura também impede a fácil degradação pelas enzimas, possuindo ação mais prolongada. A potência, neste caso, será baixa, exatamente pela falta das hidroxilas que aumentariam sua afinidade com os receptores. Exemplos: metanfetamina, fenilefrina e salbutamol. 
Ação Indireta: aumentam de alguma maneira a concentração de norepinefrina na fenda sináptica, impedindo a receptação, aumentando a liberação de norepinefrina das vesículas, ou inibindo a MAO. Exemplo: Cocaína. 
Ação Mista: Ambas Exemplo: Efedrina e Anfetamina. 
Farmacocinética das Catecolaminas
Administradas por via parenteral (por via oral elas seriam degradadas, e como são polares, não atravessam as membranas, sendo mal absorvidas). Sua meia vida é curta. Eliminadas principalmente pelos rins. 
Epinefrina: receptores alfe e beta. Efeitos diversos, sendo os principais; cardíacos (parada cardíaca), musculatura lisa vascular e brônquica (alívio de reações exacerbadas em choques anafiláticos. Durante o choque, a pressão sanguínea cai, de modo que não há movimentação do sangue, acarretando em falência de órgãos). Usada no prolongamento de efeitos anestésicos locais (necessitando uma quantidade menor de anestésico) e como agente hemostático tópico (vasoconstrição diminui a quantidade de sangue no local). 
Norepinefrina: efeitos principalmente cardiovasculares em receptores alfa 1. Usada em casos de vasodilatação maciça. 
Debutamina: catecolamina sintética, que possui efeitos principalmente em receptores beta 1. Efeitos principalmente cardíacos, sendo utilizadas em caso de descompensação cardíaca. 
O uso de catecolaminas pode levar a tremores, necrose local, hemorragia cerebral, edema agudo de pulmão, hipertensão, arritmias, tolerância. 
Agonistas beta 2 seletivos
Utilizados para provocar bronquiodilatação e para retardar o parto (provoca relaxamento da musculatura do útero). 
Agonistas Alfa 1 seletivos
Utilizados para vasoconstrição dos vasos, com o intuito de aumentar a resistência vascular periférica e a pressão sanguínea (aumenta a passagem do ar pelas vias aéreas superiores, como o Sorine, que causa uma congestão de rebote).
Agonistas alfa 2
Diminuir a liberação de norepinefrina. 
Antagonistas Adrenérgicos
Beta Bloqueadores: afinidade diferenciada entre os receptores beta1 e beta 2 (seletividade); lipossolúveis ou não, atividade simpatomimética intrínseca; potência. 
Vantagens da seletividade beta 1 (CAI NA PROVA): evita broncoespasmo e menos efeitos metabólicos adversos. 
Fármacos Psicotrópicos (aula do Frank)
Psicotrópicos: qualquer fármaco ou droga que afete o humor e o comportamento do indivíduo. 
PRINCIPAL DESSA AULA -> Glutamato é o principal neurotransmissor excitatório do sistema nervoso central, enquanto o GABA é o principal neurotransmissor inibitório do SNC. 
Duas classes de receptores para glutamato: 
Receptores NMDA (N-metil de Aspartato): Agonista exógeno em receptores que reconhecem o NMDA. Com a ligação do agonista, abre-se o canal e há entrada de sódio (despolarização) e também de cálcio. Não possui capacidade de gerar potencial de ação imediatamente, devido a entrada também de cálcio. Depois que o canal é aberto, pela ligação do glutamato, e também de certa quantidade de glicina, ele é imediatamente bloqueado internamente por Magnésio. Para que seja desbloqueado, é necessário que a despolarização resultante da entrada de íons seja grande, pois com tal evento, a carga da face interna da membrana tente a ser positiva, neutralizando a carga do Magnésio (Mg+2), permitindo que o canal seja desbloqueado. A entrada de cálcio na célula ativa uma enzima (Óxido Nítrico-Sintase) que produzirá óxido nítrico, que cujo papel fisiológico em concentrações ideais é sinalizar à célula pré-sináptica para liberar mais glutamato (feedback necessário para a formação de memória e aprendizado). Então este é um receptor regulatório da sinapse, por isso há vários pontos de regulação do receptor. O excesso de entrada de cálcio aumentará muito a produção de óxido nítrico, que por sua vez irá gerar espécies reativas de oxigênio, danosos à célula. 
Receptores não-NMDA: (não respondem ao glutamato) cuja principal diferença aos anteriores é a entrada de somente sódio na célula (receptor excitatório), com a ligação do agonista. 
Receptores GABAérgicos: ao se ligar ao receptor GABA A (mais comum), abre-se um canal que permite a passagem do cloreto, que irá hiperpolarizará a célula. 
Receptores de Glicina na medula: importantes para funções motoras. Inibitório. 
Existem quatro vias dopaminérgicas principais: 
Via Nigroestriatal: inibe neurônios GABA (ativa sistemas motores piramidais; é como se fosse o gatilho para que algum movimento aconteça) A doença de Parkinson acontece pela morte de neurônios desta via. 
Via Mesolímbica: Comportamento apetitivo e reforço 
Via Mesocortical: cognição, regulação das emoções, atenção. 
Via Túbero-Hipofisária: regulação do sistema endócrino (inibe a prolactina). 
Vias Serotoninérgicas (receptores do tipo 1 e 2, principalmente, no SNC). Funções do sistema Serotoninérgicos: agitação, apetite, disfunção sexual, ansiedade, insônia,