MHC- complexo de histocompatibilidade

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MHC
Processamento e apresentação de antígenos
Elisa piuzana
Desafios para as células T
Pequeno numero de células T especificas para determinado antígeno
Impossível para as células T patrulharem constantemente todos os tecidos
Precisa interagir com outras células para serem ativadas e não com Ag solúveis
Devem ser capazes de reconhecer Ag em diferentes compartimentos celulares:
Vírus na circulação = Ac (CD4 participando da ativação de LB)
Vírus infectando célula tecido (CD8)
MHC (HLA- humanos)
MHC é o ligante presente apenas nas células apresentadoras de antígenos, que interage com o receptor do linfócito T, chamado TCR
Fatores genéticos determinam o MHC -> diferentes em cada pessoa
Importância medica
Muitos estudos tem descritos associações entre os alelos HLA (tradução dos MHC) e as endocrinopatias auto-imunes como: diabetes tipo I, doença de Graves, tireoidite de Hashimoto, doença de Addison, síndrome poliglandular auto-imune e insuficiência ovariana prematura.
Importancia imunológica: Restriçao dos LT aos MHC
Células infectadas só irão ser lesadas se elas forem próprias do organismo, pois assim terão o MHC I próprio (que é o único reconhecido pelos LT do mesmo organismo).
Ou seja, células infectadas de outros indivíduos, por mais que expressem o peptídeo do antígeno, não ativarão respostas imunes dos linfócitos T porque não possuem MHC próprio.
Diferentes tipos de MHC interagem com diferentes tipos de linfócitos, de acordo com a localização do antígeno (citoplasma, vesículas, etc).
MHC I: células nucleadas
MHC II: APCs (APCs tem MHC I também)
Descoberta do MHC
Transplantes
Genes herdados deveriam estar envolvidos no processo de rejeição (somente enxertos de gêmeos idênticos não eram rejeitados)
Produziram camundongos isogênicos -> única região genética responsável pela rejeição. MHC foi chamado de complexo principal de histocompatibilidade
Cada molécula MHC tem uma única fenda de ligação peptídeo mas pode se ligar a diversos peptídeos diferentes
O complexo peptídeo-MHC é estável e meias vidas longas variam de horas a dias
Numero reduzido de peptídeo-MHC é capaz de ativar os LT: seu local de encontro nos órgãos linfoides secundários ja esta definido
Células apresentadoras de antígeno:
Células dendríticas
Capturam os antígenos nos sítios de infecção, migram para os linfonodos e apresentam para as células T virgens (expansão clonal e diferenciação em células T efetoras)
DC clássicas e DCs plasmocitoides
Celulas DC residentes em tecidos possuem função principal de captura de antígenos, por isso expressam majoritariamente receptores Fc e de manose.
Celulas DC ativadas deixam de expressar os receptores Fc e receptores de manose e passam a expressar molécula envolvidas na ativação de LT: B7, ICAM-1. IL-12. Alem disso, o MHC do tipo II expresso por essas células passam a ter meia-vida de mais de 100 horas ao invés de 10 horas, e são expressos em maior quantidade (x7).
IFN-g: citocinas secretas por NK , CD4 e CD8 que aumenta a expressão de MHC
Ativação dos LT:
Reconhecimento do antígeno acoplado ao MHC pelo TCR
2o sinal: moléculas co-estimuladoras
Alguns receptores se ligam aos linfócitos para evitar um hiper-estimulação; alguns dele sao excitatórios mas apos a ligação por um tempo se tornam inibitórios.
ler no livro.
Ex: CTLA-4
Macrófago
Apresenta o antígeno para a celular T efetora, que ira ativar o macrófago para que ele mate o micro-organismo (imunidade mediada por células)
Célula B
Apresenta o antígeno para célula T efetora, que ativa as células B para produção de anticorpos. (imunidade humoral)
Os linfócitos B precisam de 2 sinais para serem ativados. 
Fosfolipídeos e carboidratos: os 2 sinais vem desses ligantes
Peptídeos: o segundo sinal vem do linfócito T auxiliar (TCD4)
Funções:
Ativam células imaturas ou células T efetoras
Apresentam MHC para o reconhecimento por células T e também proporcionam estímulos adicionais (citocinas e moléculas co-estimuladoras como BCR), que são necessários para as respostas completas dos LT
Essas funções sao aumentadas pela exposição a produtos microbianos (adjuvantes)
Esses adjuvantes podem induzir respostas ideias da resposta imune em vacinas.
As APCs também recebem sinais dos LT,que melhoram sua função, pois quando a célula é ativada ela muda seus receptores de superfície -> apresenta mais MHC ou mais BCR por exemplo, para que possa apresentar mais os antígenos e estimular mais os LT.
Vias de entrada de antígenos
Mucosa gastrointestinal
Pele
Trato respiratório
Antígenos do sangue são capturados por APCs no baço ou APCs vão para órgãos linfoides secundários para iniciar a resposta imune adaptativa.
Importância das APCs: os linfócitos T não respondem aos antígenos sozinhos, apenas processados pelas APCs
LT
Reconhecem peptídeos pequenos, pois estarão ligados ao MHC
LB sao capazes de reconhecer peptídeos, proteínas, ácidos nucleicos, carboidratos, lpiodes e pequenas substancias químicas
TCR, TCD4 e TCD8 sao específicos para antígenos específicos que são apresentados por moelculas MHC
Na hora que o complexo peptídeo-MHC se liga o CD4 ou CD8 tambem se ligam a APC.
O TCR tem que reconhecer tanto o peptídeo quanto o MHC, que devem ser específicos -> restrição do MHC
Epitopo: área(s) do peptídeo que é(são) mais imunoestimulatório(s)
LT citotóxico 
Precisa da apresentação via MHC I
Células transplantadas: o CD8 reconhece que o MHC da célula não é o MHC proprio
LT CD4
Precisa da apresentação via MHC II
 ou seja, as APCs ativam tanto CD4 quanto CD8
Diferenças nas duas vias de processamento e apresentação de Ag
Fonte do Ag: exógena (antígeno em vesículas)
MHC II
Enzimas processadoras: lisossomais
Células processadoras: APC profissionais
Apresentação para CD4
Local de ligação do MHC com o peptídeo: fagolissomo
Uma cadeia invariante se liga ao sitio de ligação do MHC para que as proteínas do RE nao se liguem a ele, somente ao MHC I. Ela também orienta a formação de uma vesícula que ira exportar o MHC II para o complexo de Golgi e dele para o citoplasma. Depois disso, a cadeia invariante é degradada, e sobra apenas o CLIP, que esta ligado ao sitio de ligação. 
O patógeno é captado e processado em uma vesícula, que se une a vesícula do MHC II. A remoção do CLIP é feita pela HLADM, também presente nas vesicular, para que os antígenos captados possam se ligar ao MHC. Em seguida, o MHC é transportado para a superfície celular para se ligar aos linfócitos.
Fonte do Ag: endógena (antígeno solto no citoplasma)
MHC I = HLA-A, HLA-B, HLA-C
Enzimas: proteassomas (quebram os antígenos em monômeros)
Células processadoras: todas as células nucleadas
Local de ligação do MHC com o peptídeo: RER
O MHC I esta dentro do RE, ancorado a ele com ajuda da chaperona canexina. Varios peptídeos entram no RER pela TAP e alguns podem se ligar a ele, mas com baixa afinidade, e logo o complexo se desfaz. Os peptídeos processados dos antígenos entram no RER via TAP, e sao incorporados ao MHC com alta afinidade. O complexo peptídeo-MHC é expressado na superfície celular a partir de uma vesícula exocitica.
A tapasina ancora o MHC ao TAP.
-> Ler no livro.
Doenças genéticas em que há problema no TAP geram problemas na imunidade adquirida.
Apresentação cruzada de antígenos para células CD8
Celulas infectadas com antígenos virais sao capturados por APCs. -> formação de vesículas -> expressão de MHC II
No entanto, o antígeno viral pode escapar da célula infectada e da vesícula e ir para o citoplasma da APC, levando a expressão de MHC I também.