Ciclo Celular (DP de Biologia NP1)

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Ciclo de divisão celular ou Ciclo celular – envolve ¸ do zigoto até no homem
cerca 1014 células somáticas. Portanto crescimento - do no. de células no
organismo, pois as células mantêm seus volumes constantes.
No adulto, o ciclo prossegue a partir de células pré-existentes - reposição de
células mortas e regeneração - cicatrização. Organismo mantém o número de
células constante.
A morte celular pode ser causada por lesão ou por apotose ou um tipo de morte
celular programada.
Na formação de células gaméticas (reprodução sexuada) ® gametas formados por
meiose, onde a carga genética é reduzida ¸ ½ - haplóides.
Ciclo celular: são os processos que ocorrem desde a formação de uma célula até
sua própria ¸em 2 células filhas =s. É dividido em interfase onde a célula cresce
e se prepara para uma nova divisão e a outra etapa é a divisão, onde se originam
duas células filhas,
cariocinese ou mitose - ¸ do núcleo ou,
citocinese ¸ do citoplasma.
Ajuste do ciclo para que tenha o tempo suficiente para que a célula dobre de
tamanho e em seguida se divida, mantendo assim o tamanho das células dentro
de um parâmetro, assim como seus conteúdos.
O controle nos eucariontes é feito por diversos produtos gênicos, também
regulados por fatores extracelulares, como nutrientes ou fatores de crescimento,
que fazem que ocorra a divisão celular coordenadamente com as necessidades do
organismo como um todo.
Grande conservação filogenética de certos processos, reforçando a origem comum
das célula
 
Diferentes mecanismos de separação dos cromossomos por diferentes
organismos:
Bactéria: - os cromossomos filhos se separam a partir das suas origens de
replicação e são separados pelo crescimento da membrana plasmática entre eles.
Dinoflagelados típicos: diversos feixes de microtúbulos passam através de túneis
pelo envelope núcleo intacto para estabelecer a polaridade da divisão. Os
cromossomos se movem em associação com a membrana nuclear interna sem
serem arrastados pelos microtúbulos.
Hipermatigotas e dinoflagenados atípicos: Um fuso central simples entre os 2
centríolos é formado em um túnel através do envelope nuclear intacto. Os
cromossomos são aderidos pelos seus cinetóforos a membrana nucelar e
interagem com os fusos polares via os microtúbulos cienetorfóricos.
Diatomáceas e leveduras: O envelope nuclear continua intacto e os fusos de
microtúbulos se formam dentro do núcleo e são nucleados pelos fusos polares do
corpo e associados com o envelope nuclear. Um único microtúbulo cinetofórico se
liga a cada cromossomo pelo seu pólo.
Animais: .Os fusos iniciam suas formações fora do núcleo, na prometáfase o
núcleo se desintegra e permite que os cromossomos sejam capturados pelos fusos
de microtúbulos mitóticos que se tornam microtúbulos cinetofóricos.
 
Fases do ciclo celular
É na interfase que ocorre a duplicação dos componentes da célula mãe, incluindo
a duplicação do DNA. As células de mamíferos terminam sua duplicação de DNA,
pelo menos 2 horas antes da mitose.
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G1 - (gap) – 12 h - intervalo de tempo desde a mitose até o início da síntese
de DNA. É período pós mitótico ou ou pré-sitnético
G0 - (gap) - variável - Estado quiescente que a célula assume se não entrar
em mitose novamente. DNA – 2C
R – Ponto de restrição, quando a célula atravessa este ponto entra em mitose
novamente, fica no final da G0.
S - (Síntese) 8 h - é que ocorre a duplicação ou síntese de DNA. DNA com
conteúdo intermediário
G2 - 4 h - Intervalo entre o término da síntese de DNA e a próxima mitose,
pós-sintético ou pré-mitótico. – DNA – 4C
M - (Mitose) 1 h - (mitose) – cariocinese e citocinese
 
Clivagem, é quando no embrião as fases G1 e G2 são drasticamente reduzidas e
a célula diminuí de tamanho a cada divisão.
O sistema de controle do ciclo celular cuja coração é uma coleção de proteínas
associadas que é ativada em seqüência para desencadear as diversas etapas do
ciclo. As Quinases dependentes de ciclinas (Cdks) que controlam a entrada na
fase S e fase M.
Cdk (M-Cdk) inicia a fase M, onde os cromossomos condensam, a carioteca se
desfaz, o RE e o Golgi se reorganizam, a célula perde a adesão a outras células e
a matriz extracelular, o citoplasma se reorganiza que segregarão os cromossomos
e os replicarão e a célula se dividirá em 2.
Se a população celular possuí multiplicação assimcrônica, então a porcentagem
e cada tipo celular num dado instante é proporcional ao período de cada fase.
Se o tempo médio do ciclo for conhecido poderá ser calculada cada fase do ciclo.
Através da sincronização celular ou de populações naturalmente sincrônicas (ex.
fungo Physarum que é um plasmódio) ou no início do desenvolvimento
embrionário durante os 10 primeiros ciclos celulares em mamíferos. A indução
com drogas também é possível.
As organelas citoplasmáticas como mitocôndrias são duplicadas e depois divididas
entre as células filhas.
O RE e o Golgi se fragmentam e são distribuídos entre as células filhas, onde se
reorganizam na telófase. Alguns fragmentos de organelas são associados aos
microtúbulos do fuso por proteínas motoras, atingindo as células filhas conforme o
fuso se alonga na anáfase. Os outros componentes da célula como proteínas
solúveis, são distribuídos aleatoriamente entre as células falhas.
 
Drogas antimitóticas podem atuar na
1 – síntese dos ribonucleotídeos – ex. 6-mercaptopurina (análoga das
purinas); dioxonorleucina e azasserina que impedem a ação do ácido fólico,
necessária à síntese das purinas.
2 – Na transformação dos ribonucleotídeos em desoxiribonucleotídeos agindo
como inibidores. Ex. arabinosil citosídeo e a fluorouracila; inibindo enzimas que
participam da síntese e polimerização dos trifosfatos de desoxirribonucletídeos.
3 - inibe a síntese do DNA. Ex. mitomicina que se liga fortemente a dupla
hélice do DNA, impedindo-a de abrir para replicação.
4 – Impede a síntese de RNA. Actinomicina D que se combina com as guaninas
do DNA. Inibindo a RNA polimerase. Ex. rifamicina.
5 – Inibe a síntese protéica ex. puromicina que compete com os aminoácitos
na síntese dos plipetptídeos.
Com exceção da rifamicina e da puromicina, os outros compostos são utilizados
em terapias contra o câncer.
 
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PERÍODOS DO CICLO a célula precisa crescer até alcançar um tamanho que
permita a divisão, portanto 95% do ciclo é gasto na interfase, mas pode variar
bastante. Fatores como temperatura, disponibilidade de nutrientes, hormônios e
de fatores de crescimento, idade da célula, pressão osmótica, pressão
hidrostática, pressão de oxigênio externa.
Em geral o ciclo dura 12 horas em tecidos de mamíferos com crescimento
muito rápido e 24 horas em outros tecidos de crescimento lento. Em leveduras
pode durar apenas 1 hora e meia.
Na interfase (95% do ciclo) a célula aumenta de tamanho, o DNA é replicado e o
centrômero duplicado. Os cromossomos estão descondensados no núcleo.
G1 é a fase mais longa e variável, em geral ocupa muitas horas e pode variar
entre as células de um mesmo tipo, pois é o mais influenciado por fatores
extracelulares. E é o período em que os bloqueadores e sincronizadores atuam. Há
exceções, como em amoeba proteus (fase G1 é ausente), Physarium sp e
Tetrahymena sp (fase G2 é a mais longa). Nas células embrionárias logo após a
fertilização a fase G1 é ausente ou tem duração muito curta.
Após entrarem na fase S, os fatores extracelulares não mais determina os eventos
do ciclo celular que passam a dependerde controles disparados intracelularmente.
Por este motivo às demais etapas do ciclo celular possuem tempos mais
constantes.
S dura de 7 a 8 horas.
G2 dura cerca de 2 a 4 horas mas aumenta nas células tumorais.
Mitose dura 1 hora mais aumenta em células tumorais e células transformadas.
 
 
Eventos Bioquímicos da interfase
A síntese de DNA é periódica na interfase, quase exclusiva do período S, as
sínteses de RNAs e de proteínas ocorrem continuamente durante toda a interfase.
A maior síntese de RNA é na G1 e no começo de S, sendo 80% RNAr. Os RNAs
extranucleares são sintetizados em picos durante os períodos G1 e G2. São poucas
proteínas sintetizadas continuamente durante toda a interfase. Apenas algumas
enzimas e tubulina, já que são recicladas entre o citoesqueletao e as fibras do
fuso durante a divisão celular. Também as ciclinas que se acumulam durante a
interfase. A síntese da maioria das enzimas segue um padrão descontínuo
característico de cada enzima.
 
PERÍODO G1 
Papel controlador da decisão de continuar proliferando ou entrar em G0,
determinado primariamente por fatores de crescimento (procariontes) e
nutrientes (eucariontes). Estas respostas geradas são monitoradas por
controladores internos do ciclo, constituído por diversos componentes protéicos
que agem induzindo ou impedindo a progressão do ciclo.
Reinício da síntese de RNA e proteínas que estava interrompida durante a mitose
(M). A célula cresce e continua em S. Síntese de enzimas catalizadoras da síntese
de trifosfatos de desoxirribonucleosídeos, enzimas da sínese das DNA-polimerase
e enzimas ativadores dos genes que codifica as histonas deve ocorrer neste
período.
São evidenciados os primórdios dos novos centríolos (pró-centríolos),
perpendicularmente a cada membro do par de centríolos existentes nas células.
O ponto de restrição ou ponto R seria transposto apenas quando proteínas
sintetizadas em G1 fossem acumuladas até que alcançassem a uma quantidade
crítica. Uma vez ultrapassado este ponto a célula prossegue até o final da mitose.
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Outro mecanismo de controle é a interrupção temporária desta fase pela
presença de danos no DNA, para que mecanismos de reparo operem. Em
mamíferos o sinal é dado por uma proteína p53 cujos níveis intracelulares
aumentam em resposta a danos do DNA. Mutações da p53 podem levar a um
câncer.
Se houver um ambiente extracelular desfavorável ou um DNA danificado o
sistema de controle do ciclo celular pode aplicar frios moleculares e interromper o
ciclo.
 
PERÍODO S - Síntese
Início da síntese de DNA, em geral é um ponto de não retorno que leva a divisão
celular.
Duplica o DNA da célula por replicação. 2C ? 4C. Nos eucariontes a cromatina
está associada a histonas e ambas são duplicadas nesta fase ao contrário dos
procariontes onde só o DNA é duplicado.
Duplicação do DNA se dá pelo desenrolamento da dupla hélice e separação das 2
cadeias de DNA (moldes) e pela síntese de uma cadeia complementar a cada uma
(cadeias filhas). A seqüência e dada pelo pareamento das bases (modelo de
Watson e Crick). Por isso é uma duplicação semiconservativa formando 2
moléculas de DNA idênticas a original. Cada cromátide é constituída de uma única
fita de DNA.
A replicação é assincrônica dentro do núcleo. Genes individuais e terminam sua
duplicação em momentos definidos na fase S. Em geral começa pela eucromatina
(geneticamente ativa) e termina com a heterocromatina.
A velocidade de replicação do DNA é de 30 mm / minuto (3.000 bases/min) dos
núcleos de células eucariontes de vertebrados. A replicação inicia-se em diversos
sítios de origem de replicação (replicons) pode estar presente a cada 3 mil ou
300 mil) pares de bases. Um cromossomo humano possuí em média 200 pontos
de origem e no núcleo de mamíferos cerca de 20.000 a 30.000 replicons. As
unidades de replicação que iniciam sua síntese ao mesmo tempo são chamadas de
famílias de replicons. Cada replicon é ativado somente uma vez por ciclo. Em
procariontes a molécula de DNA inicia sua replicação em um única origem de
replicação. A propagação a partir do ponto de origem é bi-direcional até
encontrar os extremos da cadeia em formação dos replicons vizinhos e a partir
das forquilhas de replicação (onde o DNA abre).
A replicação do DNA ocorre pela DNA-polimerase que polimeriza somente na
direção 5’?3’ e as cadeias filhas devem ser sintetizadas na direção 5’?3’. Como os
filamentos de DNA são antiparalelos (5’?3’ e 3’?5’), a replicação é
semidescontínua, uma vez que a forquilha de replicação caminha em uma única
direção. Ou seja, a cadeia filha que avança na direção 5’?3’ é a cadeia líder ou
cadeia contínua a outra cadeia e copiada de forma intermitente e descontínua
através da síntese de uma série de fragmentos (de 1.000a 2.000 nucelotídeos em
E.coli e de 200 a 300 nucleotídeos em eucariontes)ou fragmentos de Okazaki
que depois de unidos formarão a cadeia retardatária ou cadeia descontínua.
 
Replicação do DNA
DNA-plimerase (DNApol) nos eucariontes e procariontes, sintetizam DNA a partir
de seus precursores. Os precursores devem estar na forma de trifosfatos de
desoxirribonuceosídeos ou desoxirribonucletoídeos trifosfatados. São
dATP, dCTP, dTTP, dGTP, contendo as bases adenina (A), citosina (C), timina
(T) e guanina (G). Além de serem moléculas estruturais, estes
desoxirribonucelotídeos fornecem energia para a síntes de novos filamentos de
DNA, pois passam de trifosfatos para monofosfatos, liberando energia e o fosfato
inorgânico.
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DNAs-polimerases
a) cada desoxirribonucelotídeo a ser incorporado é selecionado de modo que
sua base nitrogenada seja complementar e possa parear com as bases da
cadeia molde (AT, CG)
b) O crescimento da cadeia sempre é 5’?3’, a enzima sempre adiciona um
monofosfato de desoxirribonucelosídeo (com o fosfato ligado ao carbono que
ocupa a posição 5’ da pentose – C5’) a um C3’ livre de um nucleotídeo
preexistente.
c) DNA-polimerases não conseguem iniciar a síntese de novo, todas requerem
um segmento inicial de nucleotídeos primer para dar continuidade a cadeia.
Só conseguem alongar cadeias preexistentes e não podem juntar dois
desoxirribonucleostídoes através da formação de uma ponte fosfodiéster
inicial.
DNA-polimerase I – 300 a 400 moléculas por célula
DNA-polimerase II – 40 moléculas por célula
DNA-polimerase III – em E.coli com 10 moléculas por célula. São as mais
abundantes pois possuem funções adicionais, no reparo do DNA como exonuclases
(removendo nucleotídeos já incorporados)
Células de eucariontes
DNA-polimerase a(replica em cadeia descontínua a cadeia retardatária) e DNA-
polimerase d(replica em cadeia contínua) corresponde am DNA-polimerase III da
E.coli
DNA-polimerase e está relacionada com mecanismos de reparo, e a DNA-
polimerase greplicação do DNA mitocondrial.
 
Outras enzimas
DnaA: causa a separação das cadeias nas origens da replicação e em seguida
atua a
Helicase: desenrolam a dupla hélice de DNA em cada forquilha de replicação à
frente da polimerase. Quebra as pontes de hidrogênio consumindo energia
fornecida pelo ATP.
Proteínas SSP (single strand protein) – que se ligam às regiões (estabilizando)
das cadeias simples de DNA e mantêm os filamentos separados enquanto se
processa a replicação. Impedem que se refaçam as pontes de hidrogênio entre as
bases e depois de desfeitas as hélices, impede que aquelas regiões sofram
torções, além de protegerem os filamentos simples de eventual degradação por
nucleases.
DNA-topoisomerases – a mais conhecida é a DNA-girase: impede que haja um
superenrolamento do DNA após o desenrolamento de uma das extremidades,
introduzindoquebras, seguidas de reuniões das ligações fosfodiéster na molécula
do DNA. Também consomem energia do ATP.
Primer – pequeno segmento de RNA(1 a 60 nucleotídeos) com uma seqüência
complementar ao DNA molde.
Primase – enzima responsável pela formação dos primers dos fragmentos de
Okazaki da cadeia descontínua. Nos eucariontes a atividade primásica está
localizada na própria DNA-polimerase a e d em procariontes e DNA-polimerase III
em eucariontes.
RNA-polimerase sintetiza o primer para a cadeia contínua, que sintetiza o RNA
na transcrição.
Ambas catalizam a extensão do primer formando sempre na direção 5’?3’, um
filamento de DNA que contém um curto segmento inicial
Outras DNA-polimerases que possuem atividade exonuclease 5’removem os
primer de RNA e os substituí por desoxirribonucleotídeos.
DNA-ligase liga os fragmentos completos.
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Cromatina DNA, assim como as histonas devem ser duplicadas na fase S. Ocorre
a passagem do conjunto de enzimas de replicação através da molécula de DNA,
que se apresenta organizada em nucleossomos. A fibra nucleossômica se
desorganiza durante esta passagem. As histonas são completamente dissociadas
do DNA, e a montagem do DNA recém duplicado em nucleossomo parece ocorrer
logo atrás da forquilha de replicação.
Proteínas específicas que se ligam às histonas nucleossômicas e as transferem ao
DNA,
1O - Associação em tetrâmeros de histonas H3 e H4,
2O - Associação em dímeros de H2A e H2B.
São formados a partir de histonas recém-sintetizadas em S como de histonas
provenientes da desagregação de nucleossomos pré-existentes.
 
Mecanismos para manter a integridade do DNA
Estima-se que ocorra 1 erro para cada replicação de 108 bases. Leitura de prova
- a DNA polimerase confere as à medida que as adiciona ao novo filamento de
DNA, e remove a base se estiver errada. Mesmo assim alguns erros podem passar.
Ocorrem erros durante a síntese, exposições a fatores deletérios do ambiente.
- Raios cósmicos e outras radiações com muita energia podem atuar diretamente
no DNA com modificações nas bases ou ruptura da dupla cadeia ou indiretamente
pela produção de íons superóxido que são quimicamente muito ativos.
- Radiação ultra violeta solar também pode formar dímeros de timinas adjacentes
na cadeia de DNA.
Os íons superóxido são destruídos pela superóxido-desmutase.
Os íons H+ são neutralizados por sistemas do equilíbrio ácido-básico.
Oxidações intranucleares são reduzidas por sistemas redutores como NADPH2,
glutation e a vitamina E.
DNA é a única molécula que se danificada, pode ser reparada dentro da célula.
Dependendo do grau do dano e se o DNA é de uma célula germinativa ou
somática esta alteração poderá ter diferentes conseqüências.
Reparo do DNA danificado
1o – identificação da alteração e a remoção da parte defeituosa da molécula.
Usa diferentes mecanismos e corta a molécula com endonucleases (enzimas que
cortam o DNA na parte central)
2o – O segmento removido é substituído por um segmento correto de DNA.
Em leveduras existem mais de 50 genes diferentes, cujos produtos (enzimas,
proteínas) participam dos processos de reparo do DNA. No xeroderma
pigmentosum as células humanas são incapazes de corrigir a dimerização das
bases pirimídicas, produzidas pela ação dos raios ultravioleta, e estas pessoas
tendem a desenvolver câncer.
 
 
PERÍODO G2
Ocorrem os preparativos para a próxima mitose. Só quando todo o DNA já foi
duplicado e que possíveis danos já tenham sido reparados.
São sintetizadas as proteínas não histônicas que vão se associar aos cromossomos
durante sua condensação na mitose. Fator promotor de maturação (MPF) é
acumulado no citoplasma. É considerado o regulador geral da transição de G2 para
M, induzindo a entrada em mitose.
MPF causa: condensação cromossômica
Ruptura do envoltório nuclear
Montagem do fuso e degradação da proteína ciclina
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Síntese de RNAs, principalmente os extranucleares e a síntese geral de proteínas
iniciada no G1.
Se houver uma replicação incompleta do DNA ou DNA danificado, o sistema de
controle do ciclo celular pode aplicar freios moleculares e interromper o ciclo.
Exercício 1:
Sobre o esquema a seguir que representa o ciclo celular, são feitas 3 afirmativas:
 
I - A duplicação do ADN acontece no período S.
II - A síntese de proteínas é mais intensa durante a mitose.
III - As células resultantes da mitose diferem da célula-mãe, devido ao fenômeno do "crossing-
over".
 
Está(ão) correta(s) a(s) afirmativa(s):
 
A)
apenas I. 
B)
 apenas II. 
C)
apenas I e III.
D)
apenas II e III. 
E)
 I, II e III.
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O aluno respondeu e acertou. Alternativa(A)
Comentários:
A) Unica assertiva correta.