Resumo Metabolismo de Ácidos Graxos

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Aula 7 – Bioquimica II / Noturno
Metabolismo de Ácidos Graxos
Transporte
Primeiro viu estado alimentado, que começou com produção de quilomicron no intestino. Depois tinha transformação do quilomicron em quilomicron remanescente. Fígado pegava os lipídeos dele, da síntese endógena e da reciclagem de ldl e coloca geral no vldl.circulava pelo tecido hepático e então o vldl é transformado em idl que receberia colesterol de hdl, e essa transformação seria feita pela enzima cetp. O colesterol é transferido para idl. Hdl mantem o mesmo nome e o idl vira ldl quando recebe o colesterol, e então vai distribui-lo em todos os tecidos. Quilomicron tem mais triglicerídeos que colesterol , vldl também, idl também. Só hdl e ldl que tem muito colesterol em relação aos triglicerídeos.
Ativação enzimática: duas necessidades: esterificar o colesterol quando o hdl está sendo carregado. Isso é feito pela ecad. Esse colesterol pode então ser colocado na partícula. Associado a isso tem-se a cetp que vai transferir colesterol de hdl para idl. Capacidade de transferência de colesterol esterificado é muito boa: ecad esterifica, cetp transfere.
Estado de jejum
Albumina transporta acids graxos digeridos do estoque de lipídeos que é mobilizado por uma lipase, que excreta o hormônio quebrado em acido graxo e glicerol, tudo é jogado para a circulação e o acido graxo é transportado pela albumina para os tecidos alvos principalmente musculo e fígado. Ativação do acido graxo: primeira etapa passa por ligação de acetil coa no acido graxo. O acil coa (acido graxo + acetil coa) faz um jogo de substituições com a carnitina para ser transportado para dentro da mitocôndria tem uma enzima do lado de fora que tira o coa e poe a carnitina. Isso entra na mitocôndria e la tem outra enzima que libera a carnitina e coloca a coa. Assim, passa a ter acil coa dentro da itocondria. A quebra de lipídeos dentro da mitocôndria gera nadh, fadh2 e acetil coa, ou seja, gera muita energia. 
Como as reações acontecem?
Beta oxidação: via que faz oxidação.
Oxida>hidrata>oxida>quebra (diolise)
As oxidações são feitas por desidrogenases, a hidratação é feita através da colocação de uma hidroxila de um lado e um hidrogênio do outro. Na segunda oxidação, a hidroxila é transformada em cetona e gera um nadh. E na quebra gera acetil coa, usando como substrato uma coa.
Isso faz com que a enzima fique com a terminação parecida com acido carbônico ligado a coa , o objetivo é tirar energia . mas tem que fazer com que a ponta dela sempre fique com esse acido carbônico ligado a coa. Todas as etapas tem que gerar essa ponta igual.
Não gasta energia, ela foi gasta na ativação do acido graxo quando colocou acetil coa.
São vários ciclos de quebra, cada um libera acetil coa, fadh2 e nadh.
numero de carbonos não é igual: glicose tem 6c e ac graxo tem 16c. há mais elétrons para tirar no acido graxo. Para cada volta, gero um nad, um fad e um acetil coa. 16c: produção de 129 moleculas de atp, para cada acido graxo de 16c captado pelo musculo.
O musculo prefere o lipídeo desde que
tenha oxigênio (sem oxigênio faz fermentação para gerar atp)
em alguns momentos vai ser forçado a usar glicose para evitar que a glicemia suba demais. O fígado e o musculo são responsáveis por essa regulação
musculo vai estocar o máximo de glicogênio que puder, mas se tiver demais ele vai usar para regular.
Objetivo do ciclo de Krebs em jejum no fígado é coletar esqueleto carbônico para gliconeogênese. Não tá assimilando acetil coa 
Fígado: beta oxidação: talvez em jejum não ocorra se houver excesso de glicose. Atividade física: além de beta oxidar, começa a usar glicose (alimentado=vindo da dieta//jejum= vindo do estoque)
Usa lipídeo para gerar energia para ele no jejum.
No estado alimentado, sintetiza lipídeo. So fígado doente acumula gordura! Fígado saudável não tem gotículas de gordura. Acetil coa não entra no ciclo de Krebs!
	Em jejum regulado ou um dia todo sem comer, você produz corpos cetônicos, colocou no sangue, eles ficaram pulando mas ninguém usou. No estado alimentado, o fígado volta a fazer ciclo de Krebs e produzir acetil coa.
Glicose sustenta no jejum através da gliconeogênese no fígado.
Degradação de lipídeo gerando acetil coa não contribui com carbono, só energia. 
Proteína gera aminoácido alanina.
A longo prazo, musculo degradado em 50% no jejum!
Outro combustível que economize glicose no cérebro, consequentemente precisa de menos gliconeogênese, consequentemente menos aas, e consequentemente menos degradação muscular.
Gliconeogênese é dependente da degradação muscular. Quanto mais jejum, mais perde musculo.
Depois de 2, 3 dias em jejum a gliconeogênese reduz um pouco sua velocidade pois o cérebro começa a usar corpos cetônicos, se adaptando a usar somente isso. A importância disso é a cadeia de exemplos que gera maior degradação de músculos. O principal do sistema nervoso é que permite essa compensação da gliconeogênese. Corpos cetônicos: pode pensar neles como dois acetils ligados.
Acetil coa oriundo da beta oxidação não entra no ciclo de Krebs, lipídeo não contribui com carbono para a gliconeogênese. O acetil coa é todo direcionado para a síntese de corpos cetônicos o que ajuda é glicerol, lactato e aa. 
Enzima da diolise para de fazer a oxidação d acetil coa pq tem tanto produto que ele inibe a enzima de fazer a quebra. Essa molécula sofre rearranjo e ao fim terá duas moléculas.
Apesar do cérebro não usar lipídeo, o fígado produz corpo cetonico e joga na circulação.
Qual a desvantagem de transportar ac acético em relação aos demais ácidos? Ele é mais acido , volátil e altera o ph. Logo, é melhor transportar acetato.
Vantagem de transportar beta hidroxibutirato
Mais energético, não tem como ser degradado expontaneamente à acetona (quanto mais acetona gera, mais carbono perde) logo não há risco de perder carbonos.
Mas faz os dois transportes mesmo assim: fígado ta bem energeticamente, faz beta hidroxibutirato.
-Intervalo-
Recupero um nadh transformando beta hidroxibutirato em acetato, simplesmente a reação reversa. No ficado eu usei a acetoacetato para fazer beta hidroxibutirato, no destino isso é invertido. A partir dai vou quebrar o acetoacetato em duas moléculas de acetil coa, o que é feito em duas etapas:
coloca o primeiro coa, que não gasta energia pois faz-se a transferência da coa de uma outra molécula que já tinha essa coa ligada. Se quisessem colocar coa no núcleo talvez gastasse energia, mas isso não acontece.
Quem vai doar coa é um intermediário do Krebs. Não gasto energia mas deixo de ganhar! Abrindo mao da produção de energia que seria feita no Krebs. O sistema nervoso como um todo não exporta nem importa lipídeos pois não passam pela barreira, logo a solução é fazer as coisas por la!
Todos os tipos celulares cerebrais tem enzima para corpos cetônicos. 
Primeira reação recupera acetacetato produzindo balanço energético
Segunda reação poe uma coa com um custo... você abre mao da geração energética do Krebs
Terceira reação é uma diolise que quebra sem gasto de energia, igual ao ultimo processo de oxidação (é da mesma enzima) e ai eu gero duas moléculas de acetil coa.
Antes do intervalo o professor falou algo errado: a enzima que faz a transformação de acetoacetato em acetoacetil coa e que depois permite a quebra em dois acetil coa não existe no fígado. Quando tem muito corpo cetonico, o fígado não pode pegar isso e transformar em energia pois a enzima não está no fígado!
O figado não é capaz de recuperar os corpos cetônicos do sangue. Quem faz isso é o cérebro, musculo, coração, rim... todos os tecidos identificados como destino.
Concentração de nitrogênio sobe rapidamente conforme o glicogênio cai, pois o glicogênio cai e gliconeogênese sobe e junto dela sobe a liberação de ureia na urina, se mantendo bem alta nos primeiros 3 dias de jejum. Depois isso cai pela metade mais ou menos.
A longo prazo o figado reduz ainda mais a gliconeogênese e o rim começa a fazer, pois a urina fica muito acida , ai ele começa a desaminar
aminoácidos, pois precisa de esqueleto carbônico para a gliconeogênese. Ele então pega essa amina e libera como amônia para tentar balancear a urina e deixa-la com um pH menos acido.
Usando glicose e corpo cetonico, a glicose vai a piruvato, corpo cetonico vai a acetil coa.
Piruvato tem duas possibilidades para entrar no ciclo de Krebs: oxaloacetato e acetil coa. Tecido nervoso pode usa-lo para intensificar o ciclo de Krebs, jogando para oxaloacetato, ou simplesmente para ficar gerando energia na velocidade normal, jogando para acetil coa.
Cerebro em jejum está recebendo essas duas fontes de carbono. Piruvato tem dois destinos (acetil coa ou oxaoacetato). 
Síntese de acido graxo
 É o contrário da beta oxidação, que é oxida-hidrata-oxida-quebra.
A síntese de acido graxo é o oposto tem a ordem invertida:
Junta-reduz-desidrata-reduz
A primeira grande diferença entre as duas reações é que a beta oxidação ocorre dentro da mitocôndria e a síntese de ac graxo ocorre no citosol.
A segunda grande diferença é que a beta oxidação tem como fonte de elétrons o nadh e o fadh2, enquanto que a síntese de ac graxos tem como fonte o nadph, o nad fosforilado. O nucleotídeo não pe utilizado para fins energéticos, sendo assim a síntese não vai comprometer energeticamente a célula. Se não tver nadp, não há produção de ac graxo, mas a produção energética não é alterada. Doador de elétrons é nadph para as duas etapas de redução!
Terceira grande diferença é o grupo enxofre ligador do carbono, que na beta oxidação é em COA e na síntese de acido graxo é na enzima.
 Quem faz beta oxidação com veracidade é o musculo e o figado. Quem faz síntese de acido graxo com muita intensidade é o tecido adiposo e o figado.
O figado tá em todas! O que o figado não faz? Não degrada corpos cetônicos!
A síntese de ácidos graxos ocorre no estado alimentado e tem carboidrato na dieta. So pode tirar carbonos quando tem carbonos entrando, o que abastece com mais intensidade é a glicose. A regulação hormonal é o que dita quanto pode fazer.
Excesso de insulina mata! Por isso diabético anda com doce na bolsa.
Citrato: oxaloacetato + acetil coa. So quero acetil, então eu devolvo o oxaloacetato para o ciclo de Krebs. Assim, o ciclo só perdeu um acetil coa.
Entra um acetil, ia dar uma volta e gerar energia. Ao invés disso os dois carbonos desse acetil serão direcionados para acido graxo.
Quem é deslocado na real é o acetil . citrato sai para síntese lipídica. So que só vou usar dois carbonos. Eu devolvo o oxaloacetato, so que não tem transportador de oxaloacetato para a mitocondria, então vai à piruvato, assim abrindo mao de malato (outro caminho para oxaloacetato entrar na mitocôndria) e consequentemente abrindo mao de mais energia isso pq assim vai produzir nadph. Isso será feito se o figado estiver bem energeticamente . se não estiver, entra como malato mesmo.
Produção de nadph no citosol implica na ausência de produção de nadh. Alta de nadph não interfere na glicólise.
A primeira reação de síntese lipídica é a etapa comprometida. Depois que eu faço ela, não há outro destino para seu produto que não a síntese lipídica. O produto é o malonil coa, o substrato é o acetil coa e ela é uma espécie de ativação.
Acetil coa (2c) > malonil coa (3c)
Adiciona um carbono.
Na etapa seguinte vai trocar o co2 por uma outra molécula, obviamente com carbono também. E esse co2 vai ser liberado pois ele está ali temporariamente, e eu gasto energia para fazer isso. Enzimas são dependentes de biotinas (vitaminas) . são as acetil coa carboxilase.
Ela é importante pois e regulada, já que gasta energia. 
Acetil carboxilase: ativa por polimerização, quando a regulação indica que ela vai ser ativada, ela se agrega formando um polímero, aumentando sua atividade catalítica justamente pq uma enzima fica acoplada de frente para outra. Uma faz a catalise no substrato ligado a outra, e isso aumenta sua atividade. Regulação por glucagon e adrenalina, pelo mesmo mecanismo de sempre. Ela também é inibida pelo produto. Precursor ativa, produto final inibe. Glucagon e adrenalina vai desativar acetil coa.
A enzima carrega acetil e malonil. O co2 do malonil vai sair. Eu tinha malonil e acetil, ligo dessa forma e agora faz a ligação. Reduz, desidrata e reduz, e agora acido graxo está formado com 4c. agora troca co2 pelo acido graxo de 4c. reduz, desidrata e reduz, formando acido graxo com 6c. passa pro outro sitio e coloca ele no lugar do co2. Reduz, desidrata e reduz, jogando no próximo sitio. É uma enzima so que faz todas as reações: acido graxo sintase. 
Eu abro mao de um nadh para cada nadp que eu faço. Além disso, eu gasto um atp para cada co2 que formo. Ára cada 2c que incorporo, gasto 7atp. Para cada acido graxo sintetizado, tem um custo de 49 atps.
Quando chega em 16c, começa a ter uma inibição da atividade pois enzimas estão distantes umas das outras. Para cada malonil que entra, sai 1co2. Dois monômeros sintetizam dois ácidos graxos ao mesmo tempo. 
Acido graxo no citosol: o que acontece com ele? É passível de ser ativado, mas não é o objetivo pois se entrar na mitocôndria de novo vai ter sido sintetizado a to.a em jejum degrada, em alimentado sintetiza!
Malonil coa, molécula fundamental para síntese de acido graxo, inibe acil coa, ou seja, inibindo com que ele entre na mitocôndria, engarrafa a via. Esse acido graxo é transformado em triglicerídeos, coloacando no vldl e transportando para outros tecidos. No estado alimentado tecido adiposo drena glicose e estoca como lipídeo, ativamente.
Quem transporta lipídeo no jejum é a albumina. Quem transporta lipídeo no estado alimentado é o vldl.
-fim-