AULA 5 CASO CONTROLE (1)

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Farmacoepidemiologia 
Profa. Márcia Maria Barros dos Passos 
(Profa.Adjunta – DepMed FF/UFRJ) 
Estudos Observacionais 
Analíticos em 
Farmacoepidemiologia 
Estudo caso-controle 
• É um estudo epidemiológico 
observacional, longitudinal, geralmente 
retrospectivo, analítico, em que um 
grupo de casos (indivíduos com a 
doença), é comparado, quanto a 
exposição a um ou mais fatores, a 
grupo de indivíduos semelhante ao 
grupo de casos, chamado de controle 
(sem a doença). 
Estudo Caso-controle 
Controles 
Casos 
População 
doente 
População 
Não doente 
Presente Passado 
Expostos 
Não Expostos 
Expostos 
Não Expostos 
Exposição Doença/Evento 
Casos Controles 
Presente 
Número de casos 
expostos à variável 
investigada. (A) 
Número de controles 
expostos à variável 
investigada. (B) 
 
Ausente 
Número de casos não 
expostos à variável 
investigada. (C) 
 
Número de controles não 
expostos à variável 
investigada. (D) 
 
 
 Exposição Doença/evento 
 
Tempo 
Direção do estudo 
Estudo de Caso-controle – Tabela de Contingência 
Uso de Estrógenos não 
contraceptivo 
Câncer do Endométrio 
Casos Controles 
Sim 
60 (A) 
 
 67 (B) 
 
Não 81 (C) 315 (D) 
 141 382 
 OR= A x D = OR= 3,48 (2,28 – 5,33) 
 C x B 
Exemplo de Estudo de Caso-controle 
Relação entre o uso de estrógeno não contraceptivo e o risco 
de câncer de endométrio entre 141 casos e 382. (Shapiro e 
cols, 1980) 
Estudos de Caso - Controle 
• O desenho deste tipo de estudo possibilita a comparação entre dois grupos de 
pessoas. Um dos grupos é composto por pessoas com uma determinada 
doença/evento (variável de desfecho) e essas pessoas são denominadas casos. 
 
• O outro grupo é composto por pessoas com características semelhantes aos casos, 
exceto pelo fato de que não sofrem a doença/evento e essas pessoas são 
denominadas controles. 
 
• "Os controles deveriam representar pessoas que seriam incluídos no estudo como 
casos se tivessem desenvolvido a doença" . 
 
• A comparação entre os dois grupos tem por objetivo identificar diferenças de 
exposição, no passado, a uma ou mais variáveis que possam ter contribuído para a 
ocorrência da doença/evento. 
Casos e Controles 
• SELEÇÃO DE CASOS 
Definição de caso (critérios diagnósticos, 
critérios de inclusão e exclusão) 
Fonte dos casos (representativos de uma 
população definida) 
Casos prevalentes ou incidentes? 
Não deve sofrer influências do estado de 
exposição 
 
 
 
 
Casos e Controles 
• SELEÇÃO DE CONTROLES 
– Controles devem ser representativos da população 
de procedência dos casos (eleitos aleatoriamente) 
– Qual deve ser a fonte dos controles? (hospitalares 
ou comunitários) 
– Mais de um grupo controle? 
– Ponto fundamental e crítico: erros sistemáticos (viés 
de seleção) 
– Pareamento 
Casos e Controles 
• Mensuração da Exposição 
– Exige precisão e, se relevante, deve definir o 
grau ou nível de exposição 
– Possibilidade de vieses de aferição (viés de 
lembrança) 
– Como minimizá-los: 
• bom desenho de questionários treinamento 
dos entrevistadores entrevistadores cegos 
• uso de medidas objetivas. 
 
VALIDADE INTERNA X EXTERNA 
• Validade Interna, ou validade das inferências feitas referentes aos 
indivíduos que participaram do estudo. 
• Validade Externa, ou validade da inferência feita segundo um processo 
de extrapolação dos resultados do estudo para uma determinada 
população. 
• Um estudo tem validade interna quando contém poucos erros 
sistemáticos (viés). 
• Este é o erro que introduzm um componente que leva a produzir 
resultados ou conclusões que sistematicamente da verdade: (Viés de 
seleção, Viés de Informação e Viés de Confusão) 
COMO CONTROLAR VIÉS DE SELEÇÃO 
• 1) Casos e controles deveriam ser amostrados de uma mesma fonte, e 
utilizando-se a mesma técnica; 
• 2) Pareamento: é um método simples para tornar os casos e os controles 
comparáveis com respeito a fatores constitucionais importantes (idade, 
sexo, raça); 
• 3) Usar dois ou mais grupos controles: esses grupos controles podem ser 
selecionados de maneiras distintas; 
• 4) Usar uma amostra baseada em uma população: casos e controles são 
selecionados da mesma população. 
 
 
• 1) Utilização de dados registrados antes da ocorrência do desfecho; 
• 2) Cegamento: o cegamento pode ocorrer nos indivíduos estudados 
(casos ou controles) em relação ao seu status do desfecho e em 
relação ao fator de exposição em estudo; ou pode ocorrer nos 
observadores em relação ao status do desfecho e em relação ao 
fator de exposição. 
 
COMO CONTROLAR VIÉS DE INFORMAÇÃO 
N Engl J Med. 1980 Aug 28;303(9):485-9. 
 
Recent and past use of conjugated estrogens in relation to 
adenocarcinoma of the endometrium. 
 
Abstract 
It has been suggested that the reported association between estrogen use and endometrial 
cancer may have been biased because estrogens provoke uterine bleeding in women with 
otherwise asymptomatic disease. To evaluate this hypothesis we compared 149 patients 
with endometrial cancer and 402 control subjects with other conditions with reference to the 
time when they had last used conjugated estrogens. In women who had last used 
conjugated estrogens two or more years previously and who had taken them for at least five 
years, the rate-ratio estimate was 3.3 (95 per cent confidence interval, 1.4 to 8.0) relative to 
women who had never used them. Uterine bleeding, and hence the diagnosis of otherwise 
asymptomatic cancer, cannot be attributed to estrogen use that ceased in the distant past. 
Our results suggest that such use has a residual effect on the risk of endometrial cancer; 
this effect is not accounted for by biased selection of cases according to estrogen use. 
 
Vantagens dos Estudos de Caso e controles 
• Permite o estudo de vários determinantes da doença, e 
sua condução é menos cara e possui menor número de 
participantes; 
• Adequado ao estudo de doenças raras, ou com longa 
indução/latência, e de exposições freqüentes 
• Pode depender de registro/ viés de memória para a 
aferição da exposição; 
• Risco Absoluto entre expostos e não expostos não pode 
ser calculado. 
Desvantagens dos Estudos de Caso e controles 
Casos e Controles 
• LIMITAÇÕES 
 Não estima a incidência de eventos, não permite cálculo do Risco Relativo (RR), só 
seu estimador a Razão de Chances (OR) 
 Não permite acompanhamento da história natural 
 Difícil determinar distintos níveis de exposição 
 Permite conhecer os efeitos da exposição sobre o evento em estudo e não outras 
possíveis conseqüências 
 Suscetível a erros sistemáticos (seleção de controles e na aferição da exposição - 
viés de lembrança) 
 Difícil para avaliar efeitos de exposições raras, à exceção de exposições que 
tenham relações causais muito fortes 
 
Cad. Saúde Pública vol.18 no.5 Rio de Janeiro Sept./Oct. 2002 
Uso de medicamentos como fator de risco para fratura grave 
decorrente de queda em idosos Medication as a risk factor. 
Coutinho ESF, Silva, 
 
• Quedas seguidas de fraturas entre idosos constituem um importante problema de 
saúde pública. Um estudo caso-controle foi conduzido para avaliar o papel do uso de um 
conjunto de medicamentos, como fator de risco para esses acidentes entre pessoas com 60 
anos ou mais, na cidade do Rio de Janeiro, Brasil. Cento e sessenta enove casos de 
internação por fratura conseqüente a queda, e 315 controles hospitalares foram pareados 
por idade, sexo e hospital. Odds ratios (OR), ajustados por fatores potenciais de confusão, 
foram obtidos utilizando-se regressão logística condicional. Observou-se um aumento no 
risco desses acidentes para o uso de drogas bloqueadoras dos canais de cálcio (OR = 1,96, 
1,16-3,30) e benzodiazepínicos (OR = 2,09, 1,08-4,05), e uma redução para o uso de 
diuréticos (OR = 0,40, 0,20-0,80). Antiácidos, digitálicos e laxantes mostraram-se 
associados a uma redução do risco de fraturas por quedas, cuja significância estatística 
atingiu níveis limítrofes (0,05 < p < 0,10). Os dados deste estudo apontam para a 
necessidade de ponderar os riscos e benefícios no uso de medicamentos em idosos, e 
orientar tais indivíduos e seus familiares para evitar esses acidentes quando o uso desses 
medicamentos é necessário. 
 
N Engl J Med. 2010 Jun 10;362(23):2185-93. 
Valproic acid monotherapy in pregnancy and major congenital malformations. 
 
• The use of valproic acid in the first trimester of pregnancy is associated with an increased risk of spina bifida, but data 
on the risks of other congenital malformations are limited. METHODS: We first combined data from eight published cohort 
studies (1565 pregnancies in which the women were exposed to valproic acid, among which 118 major malformations were 
observed) and identified 14 malformations that were significantly more common among the offspring of women who had 
received valproic acid during the first trimester. We then assessed the associations between use of valproic acid during the first 
trimester and these 14 malformations by performing a case-control study with the use of the European Surveillance of 
Congenital Anomalies (EUROCAT) antiepileptic-study database, which is derived from population-based congenital-anomaly 
registries. Registrations (i.e., pregnancy outcomes with malformations included in EUROCAT) with any of these 14 
malformations were compared with two control groups, one consisting of infants with malformations not previously linked to 
valproic acid use (control group 1), and one consisting of infants with chromosomal abnormalities (control group 2). The data set 
included 98,075 live births, stillbirths, or terminations with malformations among 3.8 million births in 14 European countries from 
1995 through 2005. RESULTS: Exposure to valproic acid monotherapy was recorded for a total of 180 registrations, with 122 
registrations in the case group, 45 in control group 1, and 13 in control group 2. As compared with no use of an antiepileptic 
drug during the first trimester (control group 1), use of valproic acid monotherapy was associated with significantly increased 
risks for 6 of the 14 malformations under consideration; the adjusted odds ratios were as follows: spina bifida, 12.7 (95% 
confidence interval [CI], 7.7 to 20.7); atrial septal defect, 2.5 (95% CI, 1.4 to 4.4); cleft palate, 5.2 (95% CI, 2.8 to 9.9); 
hypospadias, 4.8 (95% CI, 2.9 to 8.1); polydactyly, 2.2 (95% CI, 1.0 to 4.5); and craniosynostosis, 6.8 (95% CI, 1.8 to 18.8). 
Results for exposure to valproic acid were similar to results for exposure to other antiepileptic drugs. CONCLUSIONS: The use 
of valproic acid monotherapy in the first trimester was associated with significantly increased risks of several 
congenital malformations, as compared with no use of antiepileptic drugs or with use of other antiepileptic drugs. 
 
Casos e Controles 
• INTERPRETAÇÃO 
– Considerar que os resultados podem sofrer 
efeitos de: 
• erros aleatórios 
• erros sistemáticos 
• “counfounding” - viés de confusão 
– Não esquecer que a exposição medida ocorreu no 
passado, podendo ser tanto causa, como 
conseqüência do evento em estudo (causalidade 
inversa) 
 
Estudo caso-controle aninhado a uma coorte 
• Estes tipos de estudo são chamados também de estudos híbridos, 
porque integram características de estudos de coorte e de estudos 
caso-controle. 
• Há basicamente dois tipos de estudos de caso-controle aninhados: 
– 1) caso-controle aninhado a uma coorte propriamente dito; 
– 2) caso-coorte. 
 
• Neste tipo de desenho, os casos, à medida em que forem 
aparecendo, são comparados a um ou mais controles (não-casos) 
selecionados no momento do diagnóstico do caso. 
• Nem todos os indivíduos originalmente selecionados para a coorte 
serão avaliados. 
 
 
Estudo caso-coorte 
• Neste tipo de desenho, a seleção de controles é feita através de 
uma amostragem aleatória da coorte inicial, o que permitiria que 
alguns casos pudessem fazer parte do grupo dos casos e dos 
controles simultaneamente. 
• Uma vantagem importante deste tipo de desenho é que permite 
estimativas de fatores de risco e de taxas de prevalência para as 
estimativas de risco atribuível. 
Qual o OR: ???????????????????? 
Reação Adversa a Medicamentos 
Exposição ao 
Medicamento SIM NÃO 
Sim 
23 (A) 
 
 304 (B) 
 
Não 133 (C) 2816 (D) 
OR= A x D 
 C + B 
 
OR= 23 x 2816 / 133 x 304= 1,60 (IC -95%: 1,01 – 2,53) 
Interpretação da Razão de Chances: 
Estudos Longitudinais 
Seleção em função da 
exposição 
Seleção em função da 
doença/evento 
Coorte Caso-controle 
RR- Risco 
Relativo 
OR – Odds 
Ratio 
Quadro Comparativo das estratégias analíticas 
COORTE CASO E CONTROLE 
Permite estudar ao mesmo 
tempo, diferentes RAM´s 
Se refere a apenas uma RAM 
Em geral são úteis para reações 
adversas relativamente comuns 
Pode ser o único método para 
estudar RAM´s pouco freqüentes 
Não apresenta problema quanto 
ao recolhimento dos dados sobre a 
exposição aos fármacos 
Podem apresentar problemas 
quanto ao recolhimento dos dados 
sobre a exposição aos fármacos 
Permite registrar a evolução das 
variáveis próprias da enfermidade 
em estudo 
Não permite registrar a evolução 
das variáveis próprias da 
enfermidade em estudo 
 
Geralmente de larga duração, 
onerosos e de organização 
complexa 
Geralmente de duração limitada, 
relativamente econômicos. 
 
EXERCÍCIO 
• 4) Um estudo foi realizado para investigar a associacao entre o uso de contraceptivo 
oral e o risco subsequente de trombose de veia profunda. Para tal, foram selecionados 
todas as 50 mulheres com idade variando entre 35 e 75 anos que se internaram 
durante o ano de 1988 com diagnostico de trombose de veia profunda confirmado. O 
uso de contraceptivo oral por estas mulheres foi comparado com aquele observado 
para uma amostra de 200 mulheres selecionadas aleatoriamente dentre as mulheres 
com idade entre 35 e 75 anos que se internaram no mesmo período com diagnostico 
de fratura. Os resultados encontrados são apresentados na tabela abaixo: 
a) Qual o tipo de desenho de estudo empregado? 
• b) Existe associação entre o uso prévio de anticontraceptivo oral e trombose de veia 
profunda? 
• Justifique apresentando o calculo e a interpretação de uma medida de associação 
apropriada para o desenho de estudo em questão. 
TROMBOSE FRATURA 
Uso prévio de 
contraceptivo oral SIM NÃO 
Sim 30 50 
Não 20 150 
????????????????????? 
Interpretação: 
TROMBOSE FRATURA 
Uso prévio de 
contraceptivo oral SIM NÃO 
Sim 30 50 
Não 20 150 
OR= A x D 
 C + B 
 
OR= 30 x 150 / 20 x 50= 4,50 (IC -95%: 2,35 – 8,62) 
Interpretação: 
 F+ F- 
D+ D- D+ D- 
E+ 15 25 40 E+ 15 25 40 
E- 10 50 60 E- 10 100 110 
25 75 100 25 125 150 
OR= 3,00 OR= 6,00 
IC 95% = 1,18 7,63 IC 95%= 2,41 14,94 
V1= 4,2424 V2= 4,1014 
D+ D- 
E+ 30 50 80 
E- 20 150 170 
 50 200 250 
OR_bruto
= 4,50 
IC 95% = 2,35 8,62 
AMOSTRA VEZES 10: 
 F+ F- 
D+ D- D+ D- 
E+ 150 250 400 E+ 100 250 350 
E- 100 500 600 E- 100 1000 1100 
250 750 1000 200 1250 1450 
OR= 3,00 OR= 
IC 95% = 2,23 4,03 IC 95% = ###### ###### 
V1= 45,045 V2= 31,593 
D+ D- 
E+ 300 500 800 0,0024 
E- 200 1500 1700 0,0059 3 1,0986 
500 2000 2500 1,30 0,0036 1,0115 44,118 
OR_bruto= 4,50 1,71 143,97 1,4408 4 1,3863 
IC 95% = 3,66 5,53 42,24 40 
MH_test= 133,7 OR_mh= 3,41 X²hom= 1,74 
P= 6E-31 IC 95% = 2,75 4,22 P= 0,1876 
% de diferença: 32,04