Manifestações celulares à agressão

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Manifestações celulares à agressão
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Professor Dr. Clovis Macêdo Bezerra Filho
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LESÃO CELULAR 
Alteração do equilíbrio homeostático determinado por uma agressão 
Exógenas: – Agentes físicos, químicos, biológicos e desvios nutricionais. 
Endógenas: – Genética, resposta imune e fatores emocionais.
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Lesão Celular
 Mecanismos de Defesa:
Pele e Mucosas: Epitélio da epiderme é queratinizado, impermeável e resistente e proteção química através de secreções sebáceas e sudoríparas.
Resposta imunitária inata e adaptativa: mastócitos, células dendríticas, endotélio (coagulação sanguínea, aderência de leucócitos e vasomotricidade), etc.
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Estágios 
Reversível: estímulo nocivo leve que promove pequenas alterações funcionais passíveis de correção pela célula.
Lesão
Alterações moleculares:
Diminuição da fosforilação oxidativa
Redução de ATP
Redução de transporte de íons (edema)
Aguda e leve
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Estágios 
Irreversível: estímulo nocivo que promove alterações funcionais não passíveis de correção pela célula, acarretando em danos nocivos ou morte celular
Lesão
Alterações: 
Rupturas de membranas celular ou de organelas 
Acidificação citoplasmáticas 
Condensação nuclear 
Aguda moderada ou grave
Crônica 
NECROSE
NEM SEMPRE TODAS AS LESÕES IRREVERSIVEIS VÃO DESENCADEAR NECROSE. SE HOUVER A CONSERVAÇÃO DE ALGUMAS ESTRUTURAS CELULARES, PODERÁ ACONTECER A APOPTOSE.
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Lesão Celular
CAUSAS
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Os ambientes (físico, psíquico e social) em que o indivíduo se insere são muito importantes para o estabelecimento da doença:
 Pobreza – desnutrição 
Desemprego – distúrbios emocionais 
Saneamento básico – distúrbios gastrointestinais (cólera) 
Meio ambiente - dengue
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Lesão Celular
Ação direta: 
 Age sobre inúmeros alvos.
Inibir enzimas,
Quebrar macromoléculas,
Alterar sua conformação espacial,
Ação detergente sobre membranas.
Ação indireta: 
 Maioria dos agentes lesivos.
Perturbar o fornecimento de oxigênio as células,
Interferir com os mecanismos de produção e inativação de
 radicais livres.
Respostas Adaptativas locais ou sistêmicas
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Direta 
Sobre alvos do organismo: quebra macromoléculas, inibe enzimas, altera sua conformação espacial, componentes celulares( exerce ação detergente sobre membranas) 
Indireta ( maioria dos agentes) 
Fornecimento de oxigênio 
Mecanismos de produção e inativação de radicais livres 
Respostas adaptativas locais ou sistêmicas 
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Causas e Mecanismos Gerais de Agressão
Hipóxia e Anóxia
Radicais Livres
Resposta Imune
Resposta Localizada: Reação Inflamatória
Resposta Sistêmica: Reação de Fase Aguda
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Hipóxia e Anóxia
Hipóxia é a redução do fornecimento de oxigênio as células.
Anóxia é a ausência total de oxigênio nas células.
OLIGOEMIA: Redução do fluxo sanguíneo 
ISQUEMIA: 
Parada do fluxo sanguíneo 
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-Hipoxia e anoxia são causas muito comuns e importantes de lesoes e doenças. Diversas lesoes produzem obstrução vascular que reduz o fluxo sanguineo (isquemia parcial, com hipoxia) ou causa sua interrupção (isquemia total com anoxia); dependendo da intensidade e da duração do fenomen e da suscetibilidade a privacao de O2 e nutrientes, as cels degeneram ou morrem. 
Os mecanismos moleculares que induzem o aparecimeno de lesoes reversiveis ou de morte celular são comuns, razao pelo qual são descritos em conjunto. Nos estados de hipoxias, as cels sofrem modificações metabolicas progressivas que originam respostas adaptativas, lesoes reversiveis ou dependendo da intensidade,lesoes irreversiveis.
- Hipoxia significa deficiencia em O2, causando lesao celular pela redução da respiração aerobica oxidativa. A hipoxia é uma causa extremamente importante e comum de lesão e morte celular. Ela deve ser diferenciada da isquemia, que é a perda do suprimento sanguineo devido a obstrução do fluxo arterial ou redução da drenagem venosa de um tecido. A isquemia compromete não apenas o suprimentode oxigenio mas tb de substratos metabolicos, incluindo a glicose. Consequentemente, tecidos isquemicos são mais danificados mais rapidos e severos do que os tecidos hipoxicos. Dependendo da gravidade da hipoxia , as cels podem se adpatar, sofrer alguma lesao ou morrer. Por exemplo se o diametro da arteria femoral é diminuido, as cels do musculo esqueleticos da perna podem diminuir de tamanho (atrofia). Essa redução da massa celular atinge um equilibrio entre as necessidades metabolicas e o supriento de O2 disponivel. A hipoxia mais grave acarreta dano e morte celular.
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Hipóxia – causa modificações metabólicas progressivas 
DIMINUI A SÍNTESE DE ATP 
Aumenta ADP e AMP 
Estimula a respiração anaeróbica 
Aumento de ácido lático – diminuição de pH intracelular 
Altera a permeabilidade da MP 
Aumenta a concentração de água e Na+ 
Diminuição da síntese celular
Condensação da cromatina e diminuição da transcrição
Aumenta Acetil Coa: 
Síntese de ácidos graxos – acúmulos de triglicerídeos – esteatose.
Lesões reversíveis
 02 (hipóxia, isquemia, lesão química, etc) 
 Fosforilação oxidativa glicólise anaeróbia
 ATP 
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Perda a homeostase de cálcio 
Atividades normais :
- Sinalização intracelular
Contração muscular 
Ativação e inibição enzimática 
Processos celulares lesivos
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 Persistindo a hipoxia, as perturbações eletroliticas e na sintiese de ptn e lipideos passam a agredir as memb citoplasmaticas e de organelas, agravnaod progressivamente as condições da cel; as alterações tornam-se irreversiveis e a cels morre.
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Causas e Mecanismos Gerais de Agressão
Hipóxia e Anóxia
Radicais Livres
Resposta Imune
Resposta Localizada: Reação Inflamatória
Resposta Sistêmica: Reação de Fase Aguda
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Radicais Livres
Moléculas que apresentam um elétron desemparelhado no orbital externo;
Muito reativas (com lipídios, proteínas e ácidos nucléicos) 
Podem iniciar reações em cadeia que levam à formação de novos radicais;
amplifica a capacidade de produzir lesões 
Oxidorredução
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RL são moleculas que apresentam um eletron não emparelhado no orbital excterno o que as trona muito reativas a qualquer outro tipo de molecula, inclusive lipideos, ptn e ac nucleicos.
 RL podem iniciar reações em cadeia que levam a formação de novos radicais, amplificando sua capacidade de produzir lesoes.
Surgem quando os eletrons do ultimo orbital de um atomo ficam desemparelhados por ganho ou perda de um eeltron. A transferencia de eletrons ocorre em reações de oxirredução, quando uma molecula cede eletrons (se oxida) para outra (que se reduz). Como o processo é feito em etapas surge a oportunidade de se formarem compostos intermediários com eletorns desemparelhados (radicais livres), o que acontece com frequencia em reações de oxireduções com participação do oxgenio molecular.
Os RL são indicados com um asterisco adiante da molecula ou atomo: O22*, OH*, CCL3*, etc.
O oxigenio molecular (O2) é a principal fonte de RL nas cels.
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No metabolismo normal das células,
 Substâncias presentes em alimentos e bebidas,
Radiações ionizantes e solares,
Fumaça do cigarro,
Poluição do ar,
Consumo de gorduras. 
Como são produzidos os Radicais Livres?
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Diversas agressões produzem lesões por liberarem radicais livres. Substancias quimicas produzem RL quando são metabolizadas em cels; radiações ionizantes os geram ionizando a agua; fumaça de cigarro e alguns tipos de alimentos oxidado os contem.
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As células possuem sistemas antioxidantes.
Em condições normais, há um equilíbrio entre a produção e a inativação de radicais livres, o que impede o aparecimento de lesões.
Quando esse equilíbrio se rompe, inicia-se um processo de estresse oxidativo que pode resultar em lesões.
Como ocorre as lesões?
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 as cels possem enzimas protetoras responsaveis em eliminar 99% dos danos causados pela oxidacao.
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Locais de produção
Retículo Endoplasmático
Hipóxia, malformação proteica
Estresse 
RE
ROS
Mitocôndria 
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Locais de produção
Peroxissomos 
A participação
de algumas enzimas na atividade normal do peroxisosmo é capaz de induzir ROS.
Os peroxissomos são responsáveis pela produção de agentes que inativam os ROS
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Reagem com lipídeos, proteínas e ácidos nucléicos.
Lesões produzidas por Radicais livres
Alteram várias moléculas lipídicas de membrana
Alterações conformacionais que modificam a função da proteína.
Quebras no DNA pela interação com as bases do DNA.
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- A eficiencia do sistema de tranbsporte de eletrons, a pouca disponibilidade de metais de transição livres no citoplasma e os mecanismos antioxidantes naturais controlam a produção e os efeitos dos radicais livres gerados naturalmente nas cels. Em condições normais, há m equilibrio entre a produção e a inativação de RL, o que impede o aparecimnto de lesões. Quando esse equilibrio se rompe, quer por aumento na produção de radicais lires, quer por redução nos mecanimos de antioxidantes, inicia-se um processo de estresse oxidativo que pode resultar em lesões.
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Estresse oxidativo
Radicais livres (EROs)
Metabolismo celular
 substâncias químicas endógenas
Remoção
Estresse Oxidativo
Dano direto a macromoléculas
 substâncias químicas exógenas
Infamação
Radiação
Hipóxia
vitaminas E, A, C, catalase, superoxido desmutase, glutationa peroxidase
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Lesão por ROS
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Antioxidante
Os radicais livres apresentam desvantagens enormes quando sua produção supera a capacidade antioxidante natural do organismo podendo condicionar situações degenerativas crônicas para os tecidos corporais. 
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Sistemas antioxidantes 
A SUPERÓXIDO DISMUTASE elimina os radicais superóxido convertendo-os em peróxido de hidrogênio. 
O peróxido de hidrogênio produzido por esta reação pode ser metabolizado por duas outras enzimas: 
CATALASE: converte peróxido de hidrogênio em oxigênio molecular e água. 
PEROXIDASE: converte peróxido de hidrogênio em água. 
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As cels possuem sistemas antioxidantes que impedem o efeito lesivo de radicais livres e outras ERDO (Especies reativas derivadas do Oxigenio), entre os quais estão p (1) superoxido dismutase (SOD), que acelera a conversao de O2* em O2 e H2O2 d emodo muito mais acelerado do que a conversao espontanea;
(2) Catalase enzima tetramétrica do grupo heme que catalisa a demolição do H2)2 orginando H2O e O2;
(3) sistem,a antioxidante dependente de glutationa, formado pela glutation oxidade (GPO) e glutation redutase (GPR), que clivam H2)2 napresença de glutationa (GS)
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A ingestão natural de antioxidantes é benéfica, sendo os vegetais sua principal fonte.
O efeito protetor destes alimentos está relacionado a presença de antioxidantes em doses e misturas adequadas.
Prevenção das lesões
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- at
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Vitamina A
Vitamina C
Vitamina E
Betacaroteno
Selênio
fígado, gema de ovo, iogurte, leite e derivados desnatados.
abacaxi, acerola, caju, goiaba, laranja, limão, morango, salsão, pimentão, tangerina e tomate.
abacate, amêndoa, avelã, azeite de oliva, castanha-do-pará, cereais integrais, gérmen de trigo, pães integrais e repolho.
 
pró-vitamina A: abóbora, agrião, batata-doce, brócolis, cenoura, couve, damasco, espinafre, mamão, melão, pêssego e tomate.
 
peixes, castanhas e grãos
Nutrientes antioxidantes e anti-radicais livres 
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Causas e Mecanismos Gerais de Agressão
Hipóxia e Anóxia
Radicais Livres
Resposta Imune
Resposta Localizada: Reação Inflamatória
Resposta Sistêmica: Reação de Fase Aguda
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Resposta Imunitária 
O sistema imune ao montar uma resposta de defesa pode causar lesões.
Anticorpos podem lesar ou interferir o funcionamento celular:
Bloquear ou estimular uma função celular
Formar complexos Ag-Ac levando a liberação
de fatores quimiotáticos ou agressão direta as
Celulas-alvo, destruindo-as.
 Citotoxidade celular dependete de ac.
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 Resposta Humoral e Resposta Celular:
Dependendo do ag e da forma de sua apresentação, o organimos reage mediante a produção do ac e/ou pela formação de linfocitos que atuam por diversos mecanismos.
 Ac podem lesar ou interferir com o funcionamento celular através de: 1) bloqueio ou estimulação de uma função celular. Quando ac se ligam a epitopos localizados em receptores celulares, pode haver bloqueio ou estimulação da função celular correspondente (p.ex. imobilização do espermatozoide ou hipersecreção de tiroxina pela ação respectivamente de ac antiespermatozoides e anti-receptor de TSH); 2- formação do complexo ag-ac e fixação do complemento, çevando à liberação de fatores quimiotáticos (e dái o inicio de uma reação inflamatoria) ou a agressão direta as cels-alvo, destruindo-as; 3 – Fenomeno ADCC (citotoxidade celular dependente de ac), em que cels com capacidades citotoxicas (linfocitos, macrofagos, neutrofilos, etc) reconhece o fragmento FC de AC presnetes nas cels-alvo e as lesam. Ex. hepatites virais.
 A imunidade celular causa lesoes atraves de mecanismos diversos: ao reconhecerem epitopos junto a moleculas do coplexo de histocompatibilidade do grupo I (MHC I), cels T citotoxicas liberam uma ptn (perfurinas) que se polimeriza sobre a memb da cel-alvo e forma um complexo macromolecular anfipatico que se aprofunda na memb e forma canais hidrofilicos pelos quais a cel perde eletrolitos e morre.
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Causas e Mecanismos Gerais de Agressão
Hipóxia e Anóxia
Radicais Livres
Resposta Imune
Resposta Localizada: Reação Inflamatória
Resposta Sistêmica: Reação de Fase Aguda
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Os tecidos agredidos apresentam respostas locais, que são inespecíficas, que visa eliminar ou conter o agressor ou se adaptar a ele.
Reação inflamatória
Respostas localizadas após a agressões 
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São as modificações no metabolismo do tecido agredido que irao determinar essas respostas, que inlcuem, inclusive, o surgimento de lesao. Essas respostas locais são inespecificas e aparecem independentemente do tipo de agressor ou de lesão apresentada. Uma das respostas inespecificas recebe o nome de reação inflamatoria que será visto melhor mais na frente.
De forma resumida, pode-se afirmar que qualquer agressão aos tecidos induz as cels ou a matriz extracelular a liberar mediadores que agem no endotelio dos vasos estimulando a exposição de moleculas de adesão para que os leucocitos possam se aderir ao vaso e migrar para o intersticio. Essa repsosta caracterizada morfologicamente pela exsudação de leucocitos é considerada uma lesão, denominada inflamaçao.
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Causas e Mecanismos Gerais de Agressão
Hipóxia e Anóxia
Radicais Livres
Resposta Imune
Resposta Localizada: Reação Inflamatória
Resposta Sistêmica: Reação de Fase Aguda
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Adaptação do organismo frente a uma agressão.
Facilitar mecanismos de fuga física,
Eliminar o agressor,
Minimizar os efeitos lesivos.
Reação de fase aguda (Conj. de respostas sistêmicas)
Respostas sistêmicas a agressões localizadas 
Reações complexas e inter-relacionadas
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Agressões localizadas podem provocar respostas sistêmicas. Estas consistem em reações inespecificas destinadas a adaptação do organismo frente a uma agressão, seja por facilitar os mecanismos de fuga a uma agressão, seja por eliminar o agressor ou tentar minimizar seus efeitos lesivos.
As reações de fase aguda constituem em reações complexas e inter-relacionadas, cujos mecanismos sai ainda pouco conhecidos.
Nas agressões mais graves as respostas sistemicas podem levar a transtorno circulatorio sistemico (choque)
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Mudança no padrão de síntese de proteínas no fígado
Alterações metabólicas da liberação de hormônios(Ad)
Alterações no centro temorregulador (febre/pirógenos)
Alterações do apetite e do sono (Citocinas/SNC)
Resistência a dor (endorfinas)
Modulação da resposta imunitária 
Reações de fase aguda 
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As reações de fase aguda se caracteriza por mudanças no padrao de sintese de ptn do figado e por efeitos metabolicos decorrentes da liberação de hormonios da supra0renal e da hipofise, por alteração no centro termorregulador e no centro do apetite, por modulaão da sensação dolorosa e por modificações
na respota imunitaria.
Constituem portanto reações complexas e ionter-relacionadas cujos mecanismos são ainda pouco conhecidos..
Os pricinpais mediadores de reações de fase aguda são: IL-1, TNF-alfa, IL-6; produzidos no proprio tecido lesado por macrófagos.
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Modificações na síntese proteica dos hepatócitos
Nas agressões agudas:
α-1- antripsina: modulam ação das proteases dos fagócitos durante a fagocitose;
Ceruloplasmina: removem radicais livres extravasados das células fagocíticas;
Proteína C reativa: função pouco conhecida mas é a proteína mais sintetizada na fase aguda, sendo inclusive sua dosagem utilizada para diagnóstico de inflamações.
Haptoglobina: importante na remoção de restos celulares.
Albumina e Ferritina
Proteina C reativa, Ceruloplasmina e α-1-antitrpsina, α-2-macroglobulina, Fibrinogênio, Haptoglobina e Componentes do Complemento
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Nas agressoes agudas, os hepatocitos sintetizam menos albumina e ferritina e aumentam a produção de proteina C reativa, ceruloplasmina e alfa-1-antitrpsina, alfa-2-macroglobulina, fibrinogênio, haptoglobina e componentes do complemento., podendo os niveis circulantes desses produtos aumentart em ate 50x as taxas normais. Tais ptn são conhecidas como ptn reacionais de fase aguda, mas suas funções ainda são pouco conhecidas.
 Alfa-1- antripsina: modulam ação das proteases dos fagocitoss durante a fagocitose;
 Ceruloplasmina: removem radicais livres extravasados das cels fagociticas;
Ptn C reativa: função pouco conhecida mas é a ptn mais sintetizada na fase aguda, sendo inclusive sua dosagem utilziada para diagnostico de inflamações.
Haptoglobina: impt na remoção de restos celulares
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Alterações metabólicas
Adrenalina liberada após agressões: 
estimula a glicogenólise (aumento da glicemia) 
inibe a liberação de insulina e aumenta a liberação de glucagon (ilhotas de Langerhans) 
favorece a lipólise (liberação de ácidos graxos) 
incrementa o trabalho cardíaco e produz vasodilatação.
glicocorticóides (hormônios esteróides): favorece o aumento da glicemia: 
ativação do catabolismo protéico (aumenta o N urinário) – intenso no tecido muscular 
aumenta a síntese de glicose -gliconeogênese -a partir de aa. 
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Adrenalina liberada após a agressões estimula a glicogenólise, aumentando a glicemia. A glicogenolise se faz inicialmente no fiugado onde a depleçao do glicogenio é rapida: depois se mantem nos musculos, outra importasnte reserva de glicogenio. Alem disso, a adrenalina age nas ilhotas de langerhans, inibindo a liberação de insulina e aumentando a liberação de glucagon. Atua ainda nos lipocitos favorecendo a lipolise, que resulta em aumento da quantidade de ac graxs circulantes. A adrenalina tb incrementa o trabalho cardiaco (aumenta o volume/minuto) e produz vasodilatação arteriolar esqueleticos, propiciando condições para a fuga do individuo .
O aumento da captação de ac graxos pelo figado lea ao aumento de sua utilização como fonte de energia, aumentando a sintese de corpos cetonicos, importante materia-prima para a produçao de energia do SNC.
 os glicocorticoides ativam o catabolismo proteico e aumetam a sintese de glicose a partir de aa após sua oxidação. --Essasmodificações metabolicas visam aumentar a glicemia para que a atividade do tecido nervoso que não armazena glicose se mantenha normal coordenando as diversas funções do organismo agredido.
Os glicocorticoides ativam o catabolismo proteico e aumenta a sintese de glicose a partir de aa após sua ocidação (gliconeogenese). Essas modificações metabolicas visam fundamentalmente a aumentar a glicemia para que a atividsade do tecido nervoso, que não armazena glicose, se mantenha normal, coordenando as diversas funções do organimo agredido.
 o aumento do catabolismo proteico é muito intenso no tecido muscular, onde há passagem de aa para a circulação e sua captação rapida pelas visceras. O aumento dos niveis circulantes de alguns aa, como a glutamina é importante para cels que se reproduzem facilmente.
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Alterações no centro termorregulador
Provocadas pela ação de pirógenos (endógenos, citocinas) ou exógenos (microorganismos).
Febre: síndrome clínica caracterizada por sensação de frio, tremores, hipertermia, taquicardia, seguidos de sudorese e diurese no período de resolução 
Hiperalgesia, excitação, elevação da pressão arterial e insônia; 
Perde calor, hipoalgesia, redução da atividade motora, sonolência e hipotensão.
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A febre decorre da desregulação dos centros termorreguladores, que ficam com seu termostato (neuronios termossensiveis) regulados para cima. A partir daí, tais neurônio emitem sinais a outros neurônio e ao organismo para que haja maior produção de calor (o individuo sente frio), aumento na liberação de tiroxina (desacoplamento da fosforilação na cadeia respiratória) e estímulo para a contração muscular (tremores). A temperatura corporal se eleva equando atinge o nivel de regulação dos neuronios se estabiliza (mantem-se a hipertemia). Cessada a ação do agressor, os neuronios termossensiveis voltam ao estado normal de regulação (para a temperatura corporal normal em torno de 37ºc) e o organismo recebe sinais para reduzir a produção e aumentar a perda de calor. A taquicardia induz aumento transitorio da pressao sistolica, o que aumenta a filtração glomerular, razao do aum,ento da diurese que o paciente apresenta na fase de resolução da febre.
Todas as alterações que ocorrem na sindrome febril são mediadas por substnacias chamadas pirógenos, que podem ser endógenos ou exógenos. Os mecanismos de ação dos pirógenos endogenos para produzir a febre não são bem conhecidos. As substancias pirogênicas exogenas induzem febre por meio de mecanismos periféricos e centrais. Perífericos: a) ativação de macrofagos que liberam PGE2 e citocinas que emitem sinais para auemntar a produção e dimunuir a perda de calor. B) IL-1 e outros pirógenos endógenos liberados por macrofafgos nos tecidos agredidos came na circulação e agem no hipotalamo; c) cels fagocitárias circulantes liberam citocinas e induzem PGE2.; Mecanismos centrais: a) ação direta dos pirogenos exogenos sobre as cels endoteliais que ativadas produzem citocinas que agem sobre as cels da glia (astrocitos e microglias) as quais produzem PGE2, responsaveis pela desregulação dos neuronios termorreguladores, b) alguns pirogenos exogenos podem atravessara barreira hemato-cefalica e agir diretamente sobre as cels da glia induzindo a produzir PGE2 e citocinas.
- os pirogenos estimulam tb a liberação de substnacias que desencandeiam efeitos antitermicos, ou seja, ações que visam inibir a febre.
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Febre
SERVE DE ALERTA
PAPEL ANTI-INFECCIOSO 
impede crescimento / inativa bactérias, vírus e fungos 
diminui produção de fatores virulentos 
aumenta a produção de fatores de defesa ( sistema complemento) 
potência o efeito dos antibióticos 
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Do ponto de vista adaptativo, a febre parece ter papel importante na defesa contra as infecções: temperaturas elevadas impedem o crescimento de muitos microorganismos e induzem aumento na atividade do complemetno. Por outro lado, a febre é responsavel , em parte, pelo estado hipermetabolico que se instala no organismo agredido. Por essas razoes, os efeitos prejudiciais da febre devem ser consideradas, razao pela qual ela deve ser combatida em muitas circunstancias. Pct com problemas respiratorios e cardio-circulatorios são particularmente afetados na sindrome febril devido ao estado hipercatabolico e aumento do tonus simpatico que a acompanha.
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Alterações do apetite e sono
Provocadas por ação de citocinas sobre o SNC: 
Inibição do apetite – perda de peso 
Insônia e irritabilidade 
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Além de induzirem secreção de catecolaminas e de hormonios da supra-renal, IL-1 e TNF-alfa agem no sistema nervoso central inibindo o apetite. A queda na ingestão de alimentos, a redução da captaçãp de acidos graxos nos adipocitos e o estado hipercatabolico provocam rapida perda de peso. É o que observa nos pacientes em estado choque, nos
portadores de doenças inflamatorias cronocas. Alem da anorexia, os individuos apresentam insonia e irritabilidade, considerada tb secundárias a ação dessas citocinas e no sistema nervoso central.
Após agressões, especialmente as de natureza infecciosa, o organimos apresenta uma serie de manifestações inespecificas, maldefinidas, caracterizadas por fraqueza, mal-estar, cansaço, depressão e letargia, que ao lado da febre, perda de apetite, dores musculares e articulares, constituem os sinais inespecificos das doenças infecciosas e inflamatorias.
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Resistência à dor
Provocada pela ação de endorfinas 
Aumenta o limiar de dor 
É evidente nos estados de agressão grave 
Queimaduras 
Traumas múltiplos 
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Essa mudança na sensibilidade dolorosa se deve à produção de endorfinas que no nivel dos centros talâmicos e da formação reticuçar que integram os estimulos dolorosos, aumentam o limiar para a sensação dolorosa. A redução da dor é evidente nos estados de agressoes grave (grandes queimados, traumas multiplos, etc.)
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Tipo, duração e intensidade da lesão, tipo e estado adaptativo da célula e perfil genético
Modulação da resposta imunitária 
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Estudo Dirigido 
1.Defina: Lesão Causas endógenas/ Causas exógenas 
2. Como se classificam as lesões? Cite e conceitue. 
3. Os agentes agressores tem dois caminhos para causar lesões. Quais são? E como agem?
 4. Após sofrer uma agressão, como o organismo reage? Esquematize. 
5. Diferencie Hipóxia de Anóxia.
6. O que acontece em uma lesão reversível quando acontece Hipóxia?
7. O que são os Radicais Livres e como causam lesões estes radicais livres? 
8. Descreva o mecanismo de estresse oxidativo que acomete uma célula ao ser lesada por um radical livre. 
9. Como agem os antioxidantes para evitar a liberação de radicais livres nas células?
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