[farmaco] P2 Antimuscarínicos FR506 2013

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ANTAGONISMO MUSCARÍNICO
(Parassímpatolíticos)
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TRANSMISSÃO COLINÉRGICA
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TRANSMISSÃO COLINÉRGICA
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TRANSMISSÃO COLINÉRGICA
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TRANSMISSÃO COLINÉRGICA
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X
X
BLOQUEIO DOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS
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BLOQUEIO DOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS
X
X
X
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CARACTERÍSTICAS GERAIS DE ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS (AM)
1. Todos os AM têm essencialmente o mesmo efeito : bloqueiam a 
 ativação dos receptores muscarínicos
2. Todos os AM atuam como antagonistas competitivos reversíveis
3. Nenhum AM é totalmente específico para algum subtipo de receptor
4. AM não-seletivos (ex. atropina) bloqueiam todos os receptores 
 muscarínicos, independentemente do tipo de inervação, ex. vasos 
 sangüíneos e glândulas salivares; 
5. O efeito observado na presença de AM depende: 
	(a) da seletividade do antagonista para o subtipo de receptor 	(b) do grau de inervação parassimpática e simpática 
6. Não há efeitos sobre as respostas nicotínicos nos gânglios ou JNM
 - doses elevadas estimulam o CNS (exceto aminas quaternárias)
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PRINCIPAIS GRUPOS DE ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS
Grupo					Exemplo
Alcalóides naturais (plantas)	Atropina (dl-Hiosciamina)
					Escopolamina (l-Hioscina)
Alcalóides semi-sintéticos		Homatropina
					Met(il)scopolamina
Compostos sintéticos		Ciclopentolato, Metantelina, 
					Pirenzepina, Prometantelina, 
 Propantelina,
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PRINCIPAIS ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS
Ésteres alcalóides de aminas terciárias do ácido trópico
Atropina
Substância		Grupo 1	Grupo 2	Fonte
Atropina		Ausente	Presente	Atropa belladonna
							Datura stramonium
Escopolamina		Presente	Presente	Hyoscyamus niger
Homatropina		Ausente	-OH		Semi-sintético
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ALGUNS ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS
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ALGUNS ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS
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ALGUNS ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS
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FARMACOCINÉTICA DE ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS
	 			 Tipo de antagonista
Parâmetro		 	
farmacocinético		Alcalóide Amina terciária	Amina quaternária
Absorção		Boa		Boa	 	Baixa (10-30%, p.o.)
Distribuição		Extensiva	Extensiva	Limitada (não SNC)
			(rápida: 0,5-1 h)
Metabolização		Hepática	Hepática	Hepática
Excreção		Urina		Urina		Urina
			(t1/2 atropina 2 h; 60% excretada inalterada)
Alcalóides : 		atropina, escopolamina (hioscina) (efeito SNC maior)
Aminas terciárias :	ciclopentolato, tropicamida 
Aminas quaternárias :	metonitrato de atropina, ipratrópio, glicopirrolato, 
 			propantelina
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Freqüência de dosagem de alguns antimuscarínicos
Número de vezes por dia
Uma		Duas			Três		Quatro
Darifenacina	Tróspio		Anisotropina
Solifenacina	Oxifenciclimina	Clidínio
		Glicopirrolato				Mepenzolato
		Isopropamida				Metantelina
		Propiverina 			 	Metescopolamina
		Tolterodina		Atropina 	Oxifenônio
					Escopolamina 	Propantelina
					Tridiexetila
					Oxibutinina	Diciclomina
					
					
Branco = aminas terciárias; Amarelo = aminas quaternárias
FARMACOCINÉTICA DE ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS
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ATROPINA
Propriedades farmacológicas: 
 Antagonista não-seletivo
 Bem absorvido por via oral
 Não produz efeitos detectáveis
 no SNC em doses terapêuticas
Usos clínicos: 
 Adjuvante da anestesia
 Reverter envenenamento por
 anticolinesterásicos
 Atenuar hipermotilidade do TGI
 Controlar a bradicardia
PRINCIPAIS AÇÕES E USOS DE
ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS
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Propriedades farmacológicas: 
 Semelhantes à atropina
 Efeito depressor do SNC
Usos clínicos: 
 Semelhantes aos da atropina
 Cinetose
ESCOPOLAMINA
PRINCIPAIS AÇÕES E USOS DE
ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS
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SUSCEPTIBILIDADE À INIBIÇÃO POR ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS
Glândulas salivares, brônquicas e sudoríparas > bexiga > coração > olho > TGI
Injeção subcutânea de atropina
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Neurotransmissão no olho
PRINCIPAIS AÇÕES E USOS DE
ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS
Midríase
Cicloplégia
Redução de secreção 
 lacrimal
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Olho normal
Olho tratado com pilocarpina
Olho tratado com atropina
miose
midríase
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PRINCIPAIS AÇÕES E USOS DE
ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS
Olho : para avaliação oftalmológica (fundo de olho)
	- atropina (7-14 d; 0,5-1%) 	 - homatropina (1-3 d; 2-5%)
	- ciclopentolato (~24 h; 0,5-2%) - escopolamina (3-8 d; 0,25%)
	- tropicamida (3-4 h; 0,5-1%) 
Efeitos oculares de duas gostas de um colírio de escopolamina
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Propriedades farmacológicas: 
 Seletiva M1
 Inibe a secreção gástrica
 Pouco efeito sobre músculo liso, 
 SNC, salivação e freqüência cardíaca
Usos clínicos: 
- Úlcera péptica
PIRENZEPINA
PRINCIPAIS AÇÕES E USOS DE
ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS
Trato gastrointestinal : 
 - bloqueio dos receptores muscarínicos reduz a motilidade e 
 a secreção gástricas (esvaziamento e trânsito prolongados)
	- úlcera péptica (pirenzepina/telenzepina), aumentar a 
 motilidade (betanecol), anti-emético (escopolamina), diarréia 
 (atropina)
 - pouco efeito sobre a secreção intestinal e pancreática
 (regulação hormonal)
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ÚLCERA PÉPTICA E
ANTIMUSCARÍNICOS
ATENÇÂO: a atuação do sistema nervoso entérico (hormônios locais e neurônios não-colinérgicos) atenua o bloqueio da motilidade
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ÚLCERA PÉPTICA E ANTIMUSCARÍNICOS
ECL = extracromafim-símile; G = receptores para gastrina; H = histamina; H2 = receptor para histamina; M1, M3 = receptores muscarínicos; ST2 = receptor para somatostatina
Aumento de Ca2+ e estimulação de proteinocinases que levam à secreção de ácido pelo Na/K-ATPase. O AMPc também estimula as cinases
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Propriedades farmacológicas: 
 Semelhante à atropina
 Antagonista M1, M2 e M3
 Broncodilatação com duração de até 6 h 
 em conjunto com agonista b2-adrenérgico
 Carece de efeitos sobre o SNC
Usos clínicos:
- DPOC (inalação), bronquite, asma
+
IPRATRÓPIO
Via respiratória : - ativação dos receptores muscarínicos produz 
 broncoconstrição e secreção
		 - AM usados para tratar asma, bronquite, doença 
 pulmonar obstrutiva crônica (DPOC)
			 - ipratrópio, oxitrópio, tiotrópio (sprays)
PRINCIPAIS AÇÕES E USOS DE
ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS
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BRONCOESPASMO E ANTIMUSCARÍNICOS
Situação normal
Ativação do sistema adrenérgico
Ativação do sistema colinérgico
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PRINCIPAIS AÇÕES E USOS DE
ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS
CNS : - doses normais produzem sedação lenta e longa: atropina
	- sedação (escopolamina)
	- tratamento de Parkinson: reduzir os tremores e salivação
	- reduzir enjôo/cinetose (escopolamina)
Anestesia : - reduzir a salivação e secreção respiratória
	 - reduzir broncoconstrição reflexa (laringospasmo)
	 - evitar reflexo vagal (bradicardia, hipotensão) 
 durante cirurgia abdominal
	 - proteger contra os efeitos da neostigmina durante 
 reversão do bloqueio da JNM
			- atropina, escopolamina, glicopirrolato
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PRINCIPAIS AÇÕES E USOS DE
ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS
Cardiovascular : 
 minimizam bradicardia reflexa (nodos SA e AV) associada à dor 
 do infarto do miocárdio; protegem contra flutter e fibrilação atrial
- pouco efeito nos ventrículos (pouca influência muscarínica)
- proteger contra os efeitos de inibidores de AChE
	- ex.: edrofônio durante o teste para miastenia gravis
- vasos: dilatação das artérias coronárias 
 (inervação parassimpático)
 em indivíduos normais: taquicardia, pouco efeito sobre a 
 pressão arterial
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PRINCIPAIS AÇÕES E USOS DE
ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS
Ação da atropina na freqüência cardíaca
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A BIOSSÍNTESE DA ACETILCOLINA
[Colina] no sangue = 10 mM, fenda sináptica = 1 mM, [ACh] nos vesículos: 100 mM
Síntese
Estocagem
Liberação
Atuação
Degradação
NM
-
M2
NN
CAT é citosólicaFator limitante na biossíntese: captação de colina
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PRINCIPAIS AÇÕES E USOS DE
ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS
Trato genitourinário : incontinência urinária 
	- no tratamento de bexiga hiperativa 
	- os antimuscarínicos relaxam a bexiga e ureteres, 
 reduzindo a pressão intravesical e freqüência de 
 contrações; 
	- aumenta a capacidade da bexiga e resulta em micção 
 mais lenta; 
	- usados para tratar inflamação urinária
	 - oxibutinina, tróspio, darifenacina, solifenacina, 
 tolterodina
Glândulas sudoríparas : 
	- inibição da sudorese, com conseqüente “febre de 
 atropina”
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ATIVAÇÃO E BLOQUEIO DOS
RECEPTORES MUSCARÍNICOS
			 RECEPTORES MUSCARÍNICOS
Tecido 		Ativação 		Bloqueio 			Tipo
Olho		Miose e acomodação	Midríase e cicloplegia 	(M3)
Pele 		Excesso de suor 	Pele seca 		 	(M3)
		(temperatura normal) (temperatura aumentada)
Glând. saliv.	Salivação 		Boca seca 	(M3)
TGI		Movimento maior 	Constipação 	(M3) 
		Secreção aumentada	Secreção reduzida		(M3)
		Lib. de histamina	Inibição da liberação 	 	(M1)
Bexiga		Urinação aumentada	Retenção urinária 	(M3)
Vasculatura	Vasodilatação		Ausência de vasodilatação 	(M3)
Coração	Bradicardia 		Taquicardia 		 (M2) 
Pulmão		Broncoconstrição 	Broncodilatação 	(M3)
		Secreção aumentada	Secreção reduzida		(M3)
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INTOXICAÇÃO POR AGENTES MUSCARÍNICOS
Manifestações
Diarréia
Urinação
Mióse
Broncoconstrição
Excitação
Lacrimejamento
Salivação e suor
Agentes
Cogomelo
(Amanita e Inocybe)
Pilocarpina
Nicotina
Organofosforados
Tratamento
Aminas terciárias (Atropina)
Atropina + Pralidoxima
1-2 mg de sulfato de atropina a cada 5-15 min até surgirem os efeitos antimuscarínicos (boca seca, etc.). Caso grave – até 1 g/dia por 1 mês.
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PRINCIPAIS EFEITOS DOSE-DEPENDENTES DA ATROPINA
Dose (mg)	Efeito
0,5-1,0	 	Boca seca, pele seca, bradicardia seguido de
 	taquicardia, dilatação da pupila
2,0		Pupilas dilatadas, paralisia da acomodação (visão 
 	turva), taquicardia, palpitações, boca seca
5,0		Redução na atividade TGI e da bexiga, redução 
 	na secreção gástrica, pele quente e seca, dificuldade 
 	na fonação, efeitos no SNC (inquietação/agitação, 
 	cansaço, cefaléia)
>10		Toxicidade do SNC (confusão, delírio, excitação, 
 halucinação, irritabilidade, coma, paralisia 
 respiratória, morte)
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PRINCIPAIS MANIFESTAÇÕES DA INTOXICAÇÃO POR ANTIMUSCARÍNICOS
Descrição geral da “síndrome anticolinérgica”
	1. Vermelho : pele corada
	
	2. Quente : hipertermia
	3. Seco : membranas mucosas secas, sem sudorese
	4. Cego : visão embaçada, cicloplegia
	5. Louco : confusão, delírio
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Sintomática 
	- controle da temperatura (cobertores molhados, gelo)
	- controle do estado agitado e das convulsões 
 (benzodiazepínico – diazepam; antipsicótico – haloperidol)
	- cateterização da bexiga
Inibidores da acetilcolinesterase (AChE), e.g. fisostigmina
	- usar doses pequenas e administrar lentamente para evitar
 parada cardíaca e convulsões
Quando a intoxicação é com aminas quaternárias
	- pouco efeito central
	- pode haver bloqueio dos gânglios periféricos
		- hipotensão ortostática (postural)
	- tratar com neostigmina (inibidor AChE quaternário) e um 
 agonista a-adrenérgico
TRATAMENTO DA INTOXICAÇÃO POR ANTIMUSCARÍNICOS
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PRINCIPAIS REAÇÕES ADVERSAS DO USO DE ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS
Boca seca
Constipação
Retenção urinária
Sedação
Midríase
Cicloplégia
A principal limitação deste grupo de fármacos reside na impossibilidade de produzir efeitos terapêuticos desprovidos de ações colaterais
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Leitura recomendada
	1. Katzung, cap. 8
	2. Rang et al., cap. 7
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