As Bases Cromossômicas da Hereditariedade: cromossomopatias

Prévia do material em texto

As Bases Cromossômicas da 
Hereditariedade: principais 
cromossomopatias humanas
Profa Renata Canalle
Universidade Federal do Piauí
Campus Ministro Reis Velloso – Parnaíba
Curso Biomedicina
Disciplina Genética Humana e Médica
Anomalias cromossômicas
A perda gestacional é comum em humanos, com aproximadamente 1/3 
das gestações perdidas espontaneamente após a implantação
Pelo menos 95% das concepções com anomalias cromossômicas são 
perdidas antes do nascimento → abortos espontâneos
Taxa Global de aborto espontâneo: 15%
50% das anomalias cromossômicas são trissomias; 20% monossomias 
(45,X); 15% triplóides e 15% tetraplóides e anomalias estruturais
Anomalia isolada mais comum nos abortos é a S. Turner 45,X (20%)
Trissomia do 16 → a mais comum nas concepções, mas nunca foi vista 
em nativivos
Abortos espontâneos X Abortos espontâneos recorrentes
Cromossomopatias humanas
Anomalias cromossômicas: síndromes clínicas com fenótipos variados
Aneuploidias autossômicas Incidência
Trissomia 13 1/22.700 
Trissomia 18 1/7.500
Trissomia 21 1/830
Aneuploidias de
Cromossomos sexuais
Mulheres nascidas:
45, X 1/4.000
47, XXX 1/900
Homens nascidos
47, XXY 1/1.000
47, XYY 1/1.000
Cromossomopatias humanas
Anomalias cromossômicas: síndromes clínicas com fenótipos variados
Anomalias Estruturais Incidência
Rearranjos balanceados 
Robertsonianos 1/1.000
Outros 1/855
Rearranjos desbalanceados
Robertsonianos 1/13.600
Outros 1/1.800
Todas as anomalias 1/154
Cromossômicas nativivos
Síndromes cromossômicas convencionais
Schaefer & Thompson Jr. 
Genética Médica, 2015
Cromossomopatias humanas
 Síndrome de Down
Apresentação de um caso
Menino, de três anos , com deficiência mental, retardo
do crescimento e do desenvolvimento neuromotor e
hipotonia muscular. Sustentou a cabeça com um ano e
sentou-se com dois anos. Ensaia os primeiros passos.
Não fala, mas tem capacidade imitativa.
Quando o paciente nasceu, sua mãe tinha 31 anos e o
pai, 32. A gravidez e o parto foram normais. Não houve
doenças infecciosas, não foram tomadas drogas. Na
família, não há casos semelhantes.
Cromossomopatias humanas
 Síndrome de Down
Apresentação de um caso
O paciente apresenta occiptal achatado, fendas palpebrais
oblíquas com os cantos externos elevados, pregas
epicânticas internas, orelhas de implantação baixa, ponte
nasal achatada, língua com sulcos e protruída, pescoço curto
e largo, mãos e dedos curtos...
O estudo citogenético revelou cariótipo 46,XY,-21,+t (21q21q)
Seus pais e irmãos apresentam cariótipos normais (46,XY ou
46,XX).
Firmou-se o diagnóstico de síndrome de Down, resultante de
trissomia do cromossomo 21, por translocação.
Cromossomopatias humanas
1866  Langdon Down
1959  Lejeune → maioria das crianças  47 cromossomos (+21)
Condição aneuplóide mais comum compatível com a sobrevivência a
termo (incidência: 1/800)
Primeira causa de retardo mental de origem genética
QI  entre 30 e 60 (podem se alfabetizar, são imitativos, afetuosos e
cooperativos)
Doença cardíaca congênita: presente em 1/3 dos nativivos e com
frequência maior em abortos (75% das concepções com trissomia do 21
são espontaneamente abortadas)
Trissomia do 21 (Síndrome de Down)
Cariótipo: 47, XX ou XY, +21
Cromossomopatias humanas
Os homens com síndrome de Down são estéreis e as mulheres
manifestam, com frequência, hipogonadismo e amenorréia primária –
algumas tornam-se mães
Mães – metade da prole afetada, dada a trissomia presente (na prática
frequência inferior; 75% das concepções com trissomia do 21 são
espontaneamente abortadas)
 Suscetíveis a infecções das vias respiratórias e defeitos do tubo
digestivo, além da cardiopatia congênita em 40% ( todas responsáveis
pela morte precoce)
aumento no risco de 15 vezes para leucemia aguda
Trissomia do 21 (Síndrome de Down)
Cariótipo: 47, XX ou XY, +21
Síndrome de Down
Cariótipo: 47, XX, +21
Síndrome de Down
Pescoço curto e grosso
expectativa de vida reduzida em 15-20% 
dos casos: morte por doenças 
respiratórias ou cardíacas
Língua protrusa
(Prega simiesca)
Espectativa média de 
vida: 50 a 60 anos
microcefalia
Síndrome de Down
Eles podem apresentar o quinto dedo mais curto, um amplo espaço entre o 
primeiro e segundo dedos dos pés e um vinco palmar transversal único.
Incidência de Síndrome de Down em 
nativivos e fetos em relação à idade materna
Aspectos genéticos:
Trissomia do cromossomo 21  95% dos casos, como resultado
da não-disjunção meiótica do par 21 materno (75% meiose I)
Apenas em 10% dos casos é de origem paterna, em geral na meiose II
Translocação Robertsoniana  cerca 4% dos pacientes com S.
Down  45 cromossomos  translocação robertsoniana entre o
cromossomo 21q e o braço longo de um dos outros cromossomos
acrocêntricos (em geral o 14 ou o 22)  não envolve a idade materna;
Síndrome de Down familiar (risco para próximo filho)
Síndrome de Down
Aspectos genéticos:
Translocação 21q21q  (1%) cromossomo constituído de dois braços
longos do cromossomo 21  isocromossomo
Mosaicismo de Síndrome de Down  (1-2%) apresentam populações
de células com um cariótipo normal e outra com trissomia do 21
A Síndrome de Down no Mosaico  origem pós-zigótica (não-disjunção mitose)
Mosaicismo  expressão clínica mais branda (variável)
Síndrome de Down
47,XY,+21[10]/46,XY[10]
Síndrome de Down
Menina com mosaicismo para trissomia do 21 (7 de 30 células do sangue periférico com
trissomia). Ela apresenta atrasos leves de desenvolvimento; a única característica física
da síndrome de Down é um amplo espaço entre o primeiro e o segundo dedos do pé.
Aspectos genéticos:
Trissomias parciais – apenas determinadas regiões do cromossomo
21 em triplicata (banda 21q22)
Gene DYRK1A – considerado o principal para explicar o fenótipo do
retardo mental
Síndrome de Down
Trissomia do braço 21q  proteínas em excesso
1) APP (proteína precursora amilóide)  21q21.5  inibição da serina
protease, adesão celular, neurotoxicidade e crescimento celular
 desenvolvimento do sistema nervoso central; Alzheimer
2) EST-2 (gene AML1)  sub-banda 21q22.2 - É o oncogene da leucemia
mielóide aguda
 translocação cromossômica 8;21 [t(8;21)]
3) SOD-1 – superóxido desmutase  21q22.1  neurônios ou neuroglias
do sistema nervoso central
Em níveis aumentados  retardo mental e aceleração na taxa de
envelhecimento; progeria
4) alfa-A-cristalina  sub-banda q22.3 - Proteína estrutural do cristalino
3% das crianças  cataratas congênitas
Síndrome de Down
Risco de Síndrome de Down – aconselhamento genético
Síndrome de Down
Risco de qualquer casal tomado ao acaso de que uma criança nasça com defeito 
ou doença genética é avaliado em cerca de 3 a 4%.
risco depende da idade materna e do cariótipo de ambos os genitores
- Mulher 30 anos – 1 em 800; 45 anos – 1 em 25
- filho de uma mulher de mais de 44 anos: 3 a 4% acrescido do risco de 3,5%
(específico da síndrome de Down) – total 6,5 a 7,5%
- frequência de embriões e fetos com S. Down em exames pré-natais é bem
maior (talvez o dobro) – alta incidência de abortos espontâneos
Síndrome de Down
Risco de recorrência(importância da análise cromossômica por
bandamento em uma criança com S. Down)
Cerca de 1% no geral – trissomia livre do 21 ou mosaico 46/47
1% para mães com menos de 35 anos (com história pré-via de S. de Down)
2% até os 40 anos, 3% até os 43 anos e 5% daí em diante
Devido a translocação robertsoniana – muito mais alto (1 em 3)
mãe portadora: 10 a 20% pai portador: 1 a 3% (5 a 10%)
Isocromossomo 21q21q (em um dos progenitores) – risco de 100%
Síndrome de Down
Risco de recorrência
viáveis1/3
Trissomia do 18 - Síndrome de Edwards
• Descrita em 1960
• 47,XX ou XY,+18
Incidência:
- 1 em cada 5.000 - 7.500 nativivos
- concepção  90% - 95% abortos espontâneos
Aumento de risco com a idade materna→ acima de 35 anos: 1/200
Sobrevida:
- mais que alguns meses é rara
- 80 % dos pacientes são femininos (3F:1M)  sobrevivência preferencial
• 95%  trissomia livre do 18 (90% origem materna)
• 5%  translocações: envolvendo o chr 18; aneuploidias duplas: trissomia dos chr X, 21 ou 13
 Mosaico  expressão variável  forma mais branda; podem chegar à vida adulta
Síndrome de Edwards
47, XY, +18
 Retardo mental
 Falta de desenvolvimento
 Mãos em modo característico: 2o e 5o
dedos da mão encobrindo o 3o e 4o
 Malformações do coração
 Hipertonia (contração exagerada do músculo)
 Cabeça com occipúcio proeminente e 
mandíbula retraída
 Orelhas com implantação baixa e 
malformadas; pescoço curto
 Externo é curto
 Pés em “cadeira de balanço”
 anomalias genitais, pulmonares e renais
Síndrome de Edwards
Síndrome de Edwards
Doença cardíaca congênita
Trissomia do 13 - Síndrome de Patau
Incidência:
1 em 5.000-10.000 nascimentos
Aumento de risco com a idade materna→ acima de 35 anos: 1/720
 chr extra surge da não-disjunção da meiose I materna
- Leve preferência pelo sexo feminino
- 95% das concepções → abortadas espontaneamente
Sobrevida: 
½ das crianças morre no primeiro mês
70%  morrem primeiro semestre
95%  morrem primeiro ano
• 47, XX ou XY, +13
•20%  translocação não-balanceada; trissomia do braço curto chr 13
•5%  mosaicismo
•75%  trissomia livre do chr 13 (90% origem materna)
Síndrome de Patau
 Retardo de crescimento e mental
 Graves malformações do SNC (microcefalia)
 Testa inclinada, microcefalia e largas suturas
 Microftalmia (globo ocular pouco desenvolvido)
 Coloboma de íris ou ausência de olhos
 Orelhas malformadas
 Fenda labial e palatina
 Polidactilia 
 Mãos características
 Pés em “cadeira de balanço”
 Defeitos cardíacos congênitos e urogenitais
 Linha transversa palmar
Síndrome de Patau
Trissomia parcial do 22 - Síndrome do olho de gato
Coloboma da íris
Excesso em mulheres (3F:1M)
Sobrevida indeterminada
Apêndices pré-auriculares
Malformações cardíacas
Retardo mental
Atresia anal (desenvolvimento incompleto, 
obstrução)
Micrognatia (queixo pequeno)
Fissuras palpebrais antimongolóides
Raramente  surdez, deslocamento 
congênito do quadril e aplasia renal
47, XX ou XY, +22q-
Síndrome do olho de gato
47, XY, +22q-
• Aneuploidia: trissomia do braço curto chr 22
Síndromes de deleção autossômica:
Síndrome do Cri du Chat (miado de gato)  (5p-)
 Choro similar a um miado de gato 
 hipoplasia da laringe
 Aspecto facial característico, 
arredondado
 Microcefalia
 Hipertelorismo ocular (distância 
exagerada entre os dois olhos)
 Estrabismo
 Pregas epicânticas
 Implantação baixa das orelhas
 Nariz achatado (base)
 Micrognatia
 Retardo mental grave (QI  20)
 Defeitos cardíacos46, XX, 5p-
Prevalência:
 1 em 50.000 nascimentos
 Maior no sexo feminino 
(2F:1M)
 Sem relação com idade 
materna
 Sobrevida:
 Variável
Síndrome do Cri du Chat
• 10-15% dos pacientes são prole de portadores de translocações equilibradas 
(risco de recorrência elevado 25%) 
• Deleção de genes em 5p15 – braço curto do chr 5 – esporádica, risco recorrência 
desprezível
Síndrome do Cri du Chat
Síndrome de Wolf-
Hirschhorn (4p-)
- Deleção da extremidade 
terminal do braço curto do chr 4
- Microcefalia
- Aparência facial característica
- Ponte nasal bastante 
proeminente, deficiência 
intelectual
- Lábio leporino com ou sem 
fenda palatina
- de novo ou hereditário
Síndromes de genes contíguos (microdeleções)
Pacientes com deleções 22q11.2 
(síndrome de DiGeorge)
Fenótipo parcial
Fenótipo síndrome 
velo-cardio-facial
- Ela apresenta alterações faciais típicas
- Fenda palatina e defeito cardíaco 
conotruncal
- Autossômica dominante
- com expressividade variável e 
penetrância reduzida
Síndromes de microdeleções
 FISH, CGH e microarranjos CGH
Novas descobertas: anomalia cromossômica submicroscópia 
responsável por 10% dos casos de retardo mental idiopático
Síndrome Williams (chr 7), Angelman e Prader-Willi (chr 15), 
DiGeorge (chr 22q11), Tumor de Wilms (chr 11)
Síndrome de Klinefelter: (47,XXY)
 Fisicamente normais  puberdade  hipogonadismo
 Quase sempre inférteis
 Dificuldade de linguagem, leitura e escrita
 Ajuste psicossocial relativamente pobre
 passividade
 Apresentam cromatina sexual (corpúsculo de Barr)
50% das concepções → abortadas espontaneamente
Diagnóstico: exame de cromatina sexual (ou do cariótipo)
Anomalias nos cromossomos sexuais:
Síndrome de Klinefelter:
Incidência : 1:600 – 1:1.000
Ombros estreitos
Quadris mais largos
Braços e pernas longos
Altos
Testículos pequenos (hipogonadismo)
Maturação sexual retardada
Azoospermia (ausência completa de espermatozóides no 
ejaculado); infertilidade
Ginecomastia (presença de mamas)
Ausência de barba e pêlos no corpo
Distribuição de pelos pubianos com padrão feminino
QI médio entre 80 e 95; problemas de aprendizagem
Síndrome de Klinefelter:
60%  não-disjunção na meiose materna ou nas divisões pós-zigóticas
40%  não-disjunção na meiose paterna
15%  Mosaicismo (46,XY / 47,XXY); probabilidade de esperma viável
Variantes: 48,XXXY; 49,XXXXY Quanto mais X  mais anormal (retardo mental;
características da S. Down)
Síndrome 47,XYY (duplo Y)
1 em 1.000 nativivos
Homens fenotipicamente normais
Altos; face alongada
Risco aumentado de problemas 
educacionais ou comportamentais
QI de 10 a 15 pontos abaixo da 
média
Retardo mental moderado; 
agressividade
Atraso de linguagem e leitura, 
dificuldade em soletrar palavras
Orelhas anormais; dermatites 
frequentes
Hipogonadismo frequente
Férteis; subfertilidade
• Aneuploidia do Y: não-disjunção na meiose II paterna
• Aumenta com a idade paterna
• variante: XYYY (anormalidades múltiplas)
Síndrome 47,XYY
Síndrome de Turner (45,X)
 Incidência: 1 em 4.000 (2.500)
 Linha baixa de implantação dos cabelos
 Pescoço alado
 Tórax largo e em escudo com mamilos 
muito espaçados
 Baixa estatura
 Disgenesia gonadal (gônadas malformadas); 
95% estéreis
 Amenorréia primária ou secundária
 Inteligência média ou acima da média
 deficiência na percepção espacial, 
organizacional motora perceptiva ou na 
execução motora fina
 Frequência elevada de anomalias renais e 
cardiovascularesAusência de corpúsculo de Barr
• Mais comuns: 45,X (20% dos abortos espontâneos) 
• ¼  mosaicos (45,X/46,XX); aumento de sobrevida
• X materno em 70% dos casos (erro meiótico paterno)
• X em anel 46,X,r(X)  pacientes com baixa estatura
• 46,X,i(Xq)  fenótipo clássico (15% de todos os casos)
45,X
Síndrome de Turner
Tratamento com estrógenos 
 melhora a condição geral
Síndrome de Turner
Tratamento com hormôniode crescimento, quando do 
diagnóstico precoce  aumento da altura adulta final
Menina com síndrome de 
Turner sem características 
típicas desta síndrome
Portanto, mesmo na ausência de
características físicas, meninas com
baixa estatura sem outra explicação
devem realizar um cariótipo
• Mais comuns: 45,X (20% dos abortos espontâneos) 
Síndrome de Turner
Natimorto – síndrome de Turner
 47,XXX
 1 em 1.000 nascimentos femininos
 Estatura pouco acima da média
 Fenotipicamente normais - femininos
 Em geral são férteis
 70%  problemas de aprendizagem; 
retardo mental leve
 Manifestação de epilepsia e anomalias 
no EEG
 Pregas epicânticas
 Dois corpúsculos de Barr
Trissomia do X
Trissomia do X
•Erros na meiose materna  maioria  meiose I
•Risco aumentado com a idade materna
•Tetrassomia e pentassomia do X  retardo mental e de desenvolvimento graves
47,XXX
Distúrbios do desenvolvimento sexual e gonadal: 
a base genética da determinação do sexo
Gene SRY: codifica o fator 
determinante do testículo 
(TDF); região determinante 
do sexo no Y
Gene DAX1: antagonista de 
SRY, presente em X, que 
reprime outros genes que 
promovem a diferenciação 
do embrião em homem
Cromossomo Y 
humano
região pseudo-
autossômica Yp
AZFa-c: regiões 
deletadas na 
azoospermia
região pseudo-
autossômica Yq
 Sexo gamético  fertilização
Mulheres 46,XY 
Homens 46, XX
Distúrbios do desenvolvimento sexual e gonadal: 
a base genética da determinação do sexo
Mulheres 46,XY sexo revertidas 
na ausência do gene SRY no 
cromossomo Y herdado, o gene DAX1
(Xp21.3) continua reprimindo genes 
que promovem a diferenciação do 
embrião em um homem
 desenvolvimento ovariano (mas 
como vestígios gonadais, e têm 
características sexuais secundárias 
pobremente desenvolvidas)
Homens 46, XX  translocação do 
gene SRY (Yp11.2) para Xp (possuem 
um cromossomo X com o gene SRY)
 crossing imperfeito entre X e Y
durante a meiose masculina
X X X Y X Y
Gene 
SRY
Macho XX Macho XY 
normal
Fêmea XY
Segmento 
perdido 
que 
contém o 
gene SRY
Reversão de sexo
Características similares às 
da síndrome de Klinefelter, 
exceto por terem altura e 
inteligência normais
Fenótipos são quase normais, 
exceto por não sofrerem mudanças 
pubertais pois não secretam os 
hormônios femininos. São tratadas 
como síndrome de Turner
Distúrbios do desenvolvimento sexual e gonadal: 
a base genética da determinação do sexo
Pseudo-hermafroditismo 
feminino
 Têm tecido gonadal apenas 
de um sexo
 Cariótipo 46,XX
 Tecido ovariano normal
 Genitália externa ambígua 
ou masculina
 Hiperplasia adrenal 
congênita  AR
 1 em 12.500 nativivos
 origem materna: ingestão de 
testosterona durante a gravidez
Distúrbios do desenvolvimento sexual e gonadal: 
a base genética da determinação do sexo
Defeitos em enzimas do córtex da adrenal  biossíntese
cortisol virilização de crianças femininas
Aumento do clitóris e fusão labial
Deficiência de 21-hidroxilase (glicocorticóides; chr 6)  hiper-produção 
de precursores  desviados para biossíntese de androgênios
Pseudo-hermafroditismo feminino
 Hiperplasia adrenal congênita  AR
Distúrbios do desenvolvimento sexual e gonadal: 
a base genética da determinação do sexo
Pseudo-hermafroditismo masculino
Síndrome de insensibilidade androgênica 
(feminilização testicular)
Falta de receptores androgênicos (testosterona) das células-alvo 
apropriadas (gene alterado localizado no cromossomo X)
Cariótipo 46,XY
Testículos presentes no abdome ou canal inguinal (hérnias)
Pêlos pubianos e axilares  raros
Genitália externa feminina  vagina em fundo-cego (curta)
Sem úteros e tubas uterinas
Reversão de sexo devido à 
mutação no TFM: síndrome 
de insensibilidade 
androgênica
normal
* TFM: gene codificante do 
receptor de testosterona 
(androgênios)
Y
X
SRY
Fator
determinante de 
testículo
Testículo Testosterona
TFM Receptor de 
Testosterona
Complexo receptor de testosterona 
sinaliza diferenciação em macho
Características sexuais 
secundárias masculinas
Y
X
SRY Fator 
determinante de 
testículo
Testículo Testosterona
TFM 
mutado
Sem receptor de 
Testosterona
Sem complexo receptor de 
testosterona
Características sexuais 
secundárias femininas
Conclusão: os genes para a maioria das 
características secundárias M ou F estão 
presentes não apenas nos cromossomos 
sexuais, mas também nos autossomos; 
temos genes tanto para características M 
quanto F
Distúrbios do desenvolvimento sexual e gonadal: 
a base genética da determinação do sexo
Pseudo-
hermafroditismo 
masculino
•1 em 20.000 nascidos vivos
Distúrbios do desenvolvimento sexual e gonadal: 
a base genética da determinação do sexo
Hermafroditismo verdadeiro
 Genitália ambígua ao nascimento (claramente + masculina que feminina)
 Gônadas: tecido testicular e ovariano (em geral têm útero)
 Sob a forma de dois órgãos distintos ou um ovotéstis
 Podem menstruar; estéreis, porém 25% ovulam; não ocorre espermatogênese 
 Cariótipo mais comum 46,XX
 Mosaicismos variados ou quimera (46,XX/46,XY) – 30% dos casos 
 Rara na população; mais prevalente nos negros do Sudeste da África: deleção 
do gene SRY
 duplicação 22q; alterações cromossômicas no cariótipo, defeitos em um único 
gene, causas não-genéticas
 Anomalias cromossômicas tipicamente resultam em
atraso no desenvolvimento, retardo mental, traços faciais
característicos e vários tipos de malformações congênitas
O tratamento destes pacientes deve ser multidisciplinar,
acompanhado por nutricionistas, médicos de várias áreas,
psicólogos, fisioterapeutas, profissionais de educação
física
 Estes pacientes necessitam um acompanhamento
cuidadoso ao longo da vida para prevenção, diagnóstico e
tratamento de patologias associadas
Doenças Genéticas - cromossomopatias