Patologia Degenerações, Necroses, Autofagia e Apoptose

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Patologia Geral
Resumo Criado Por Daniella Meirelles – Med. Veterinária
Degenerações:
Conceito:
É a “deterioração” celular;
São lesões celulares reversíveis decorrentes de alterações bioquímicas que levam ao acúmulo intracelular de substâncias, o qual ocorre no CITOPLASMA;
Usa-se o sufixo “OSE” para designar um processo degenerativo;
É um processo reversível Se retirado o agente agressor (etiológico), a célula volta à sua morfologia normal.
Conceito de Rudolf Virchow (“o pai da Patologia”): “São processos patológicos caracterizados por modificações da morfologia das células com diminuição de suas funções”.
Se a degeneração persistir, as células entrarão em necrose.
- Classificação de Letterer – De acordo com a natureza da substância acumulada:
• Acúmulo de água e eletrólitos (D. HIDRÓPICA)
• Acúmulo de proteínas (D. HIALINA)
• Acúmulo de lipídeos (D. GORDUROSA/ESTEATOSE)
• Acúmulo de carboidratos (D. GLICOGÊNICA)
• Acúmulo de muco (D. MUCÓIDE)
- O Acúmulo celular pode ocorrer no:
Citoplasma
Organelas citoplasmáticas
Núcleo
- Principais vias de acúmulo:
• Produção normal com baixa taxa metabólica para remoção.
• Acúmulo de substâncias endógenas devido à defeitos genéticos ou adquiridos.
• Substância exógena por falta de enzimas de degradação ou transporte
ESTEATOSE:
Também denominada: Lipidose, Degeneração pela gordura, Degeneração gordurosa ou Metamorfose gordurosa
Qualquer acúmulo anormal de triglicerídeos nas células do parênquima.
Principais órgãos acometidos:
•Fígado*
•Coração
•Músculo Esquelético
•Rins 
Via Metabólica da Gordura:
Os lipídios obtidos na dieta são absorvidos no intestino e então transportados pelos quilomicrons para o fígado, musculatura e tecido adiposo. As lipases atuam nesses quilomicrons liberando o ácido graxo.
Via Metabólica da Glicose:
O excesso de glicose, obtido da dieta é convertido em glicerol-3-P, na glicólise.
Através da ação enzimática, transformam-se em ácidos graxos livres.
Nos hepatócitos, esses AGL são esterificados em triglicerídeos, convertidos em colesterol e/ou fosfolipídios ou oxidados em cetonas.
Os triglicerídeos formados são complexados com APOPROTEINAS, sendo convertidos em LIPOPROTEÍNAS para serem liberados do fígado e servir como uma fonte rápida de energia.
MECANISMO PARA O DESENVOLVIMENTO DA LIPIDOSE:
A esteatose ocorre quando a taxa de acúmulo de triglicerídeos nos hepatócitos excede a taxa de degradação ou sua liberação como lipoproteína.
• ↑ AGL oriundos do intestino ou do tecido adiposo.
• ↓ β-oxidação dos AGL em cetonas por lesão mitocondrial (toxinas ou hipóxia).
• ↓ Síntese de ApoPTN = ↓ produção e exportação de lipoPTN (CCl4 e aflatoxina).
• ↓ da lipoPTN por desnutrição calórico-protéica.
• ↑ da esterificação dos AG em triglicerídeos, devido ↑ [ ] de glicose e insulina. 
• ↑ dieta rica em carboidratos = ↑ síntese AG = ↑ triglicerídeos.
•↑ de AG hepático devido ao ↑ da demanda energética. 
PRINCIPAIS CAUSAS:
Ocorre devido à condições que promovem aumento da mobilização da gordura no tecido adiposo, principalmente quando há o aumento da demanda por energia em um curto período de tempo.
Mas também pode ser observada em desordens nutricionais (obesidade, desnutrição calórico-protéica, inanição), em alterações genéticas (Doença do Acúmulo de Glicogênio e Doença de Wilson) e em alterações endócrinas (Diabetes Mellitus).
Alguns agentes químicos podem induzir a lipidose devido a redução da oxidação de ácidos graxos livres
Épocas de Alta Demanda Energética nos Animais: Ruminantes no pico de lactação ou prenhes avançada
Síndrome do Fígado Gorduroso Bovino
Síndrome do Fígado Gorduroso em Felinos
_ Causas Dietéticas:
•Dieta hiperlipídica e hipercolesterolêmica. 
•Deficiência de cobalto e de vitamina B12
•Restrição alimentar aguda em indivíduos obesos
_ Causas Tóxicas e Anóxicas: 
Agentes químicos como tetracloreto de caborno (CCl4)
_ Causas Endócrinas:
•Diabetes Mellitus
•Hipotireoidismo 
_ Alcoolismo:
•A esteatose é resultado do catabolismo normal e da biossíntese de substratos lipídicos.
- Onde a degeneração ocorre no fígado (Aspectos morfológicos):
Microarquitetura:
O fígado é dividido em lóbulos hexagonais de1 a 2mm de diâmetro, orientados em torno da veia hepática, como espaço portal na periferia do lóbulo.
O sangue da veia porta e artéria hepática viaja através dos sinusóides do parênquima em direção a veia hepática terminal. 
Podemos então definir o fígado em 3 zonas: sendo a zona 1 mais próxima do fornecimento de sangue e a zona 3 é a mais distante; e podemos definir as regiões do parênquima como periportal, intermediária (midiazonal), e centrolobular.
Os hepatócitos são vacuolizados e a extensão desta vacuolização depende da severidade.
Em casos moderados, os hepatócitos acometidos estão presentes nas zonas 2 ou 3 (região centrolobular), mas em casos severos pode acometer todas as zonas.
Em fígados extremamente afetados, podem assemelhar-se a gordura, sendo identificados apenas pelos espaços portais.
Em alguns casos, dependendo do tempo de lesão, há presença de infiltrado inflamatório ou intensa reação oxidativa, pode-se observar a presença de Corpúsculos de Mallory.
Nos hepatócitos com grandes quantidades de gordura, o núcleo pode estar deslocado para a periferia e a célula pode parecer um adipócito.
- Esteatose Microvesicular: Pequenas gotas de gordura que podem ocupar todo o citoplasma, mantendo o núcleo em seu lugar.
Macroarquitetura:
Em estados graves os fígados estão aumentados, amarelados, macios e friáveis, com bordas arredondadas e, ao corte, apresentam-se inchados com o parênquima macio e friável com textura gordurosa.
Diagnóstico Diferencial:
Vacúolos nos hepatócitos podem ser devido ao acúmulo de gordura, mas também podem ocorrer devido ao acúmulo intracelular de glicogênio ou água. Além disso, não deve ser confundida com a presença de lipídios entre os cordões de hepatócitos, como ocorre em casos de hiperplasia das células estreladas/células de Ito devido à hipervitaminose A.
- Esteatose Muscular (Musculo Estriado Esquelético ou Cardíaco):
Macro:
Áreas pálidas nos músculos, especialmente nas costas.
Micro:
Fibras musculares substituídas por fibras de gordura.
DEGENERAÇÃO HIDRÓPICA:
Também chamada: Tumefação Celular ou Edema intracelular
Lesão celular reversível caracterizada por acúmulo de eletrólitos (principalmente Na+) e de água no interior da célula, tornando-a tumefeita.
Quase todas as agressões são capazes de produzir essa lesão.
Pode ocorrer em qualquer célula do organismo
(Neurônios, células epiteliais, fígado, rins, etc.).
Transtornos do equilíbrio hidroeletrolítico:
- Canais iônicos
- Bombas eletrolíticas
- ATP 3 Na+ 2 K+
Obs.: Qualquer dano à integridade das proteínas que formam o complexo enzimático de transporte de eletrólitos
MECANISMO DE FORMAÇÂO DA LESÃO:
Danos às enzimas chaves, como NaKATPase 
(Lesão direta à membrana citoplasmática ou mitocondrial (agentes etiológicos), Anóxia, As proteínas plasmáticas podem exacerbar o quadro porque aumentam a pressão osmótica intracelular, Modificações na atividade de uma ou mais moléculas que formam a bomba)
Comprometimento da produção de ATP
Não funcionamento da bomba Na/K
Retenção de Na+ intracelular
CAUSAS:
- Hipóxia (Placas ateroescleróticas, Anemia, Choque, Hipertermia exógena ou endógena - consumo de ATP)
- Danos às membranas celulares (Toxinas com atividade de fosfolipase, Agressões geradoras de radicais livres, Oaubaína (Inibidor de ATPase), Vírus que se replicam e danificam a membrana)
ASPECTOS MORFOLÓGICOS:
Macroscopicamente: Aumento de peso e volume
Células mais salientes na superfície de corte
Coloração mais pálida – Compressão de capilares
É um processo passivo
TECIDOS QUE SÂO ACOMETIDOS:
- Epitélio da pele
- Epitélio do estômago
- Epitélio renal
DEGENRAÇÃO HIALINA:
Grego: “hyálinos” = vidro
Acúmulo de material acidófilo, vítreo, no interior das células.
CAUSAS (MATERIAL PROTÉICO):
– Condensação de filamentos intermediáriose proteínas associadas (reabsorção e reestruturação de sarcômeros dos miócitos);
– Material de origem viral;
– Corpos apoptóticos;
– Proteínas endocitadas.
EXEMPLOS DE DOENÇAS:
− Reabsorção e reestruturação dos sarcômeros dos miócitos (necrose hialina quando muito extenso);
− Proteinúria (endocitose excessiva pelas células do epitélio tubular renal);
− Corpúsculos de Russel nos plasmócitos;
GOTAS HIALINAS:
Constitui-se em um material proteináceo que se acumula no citoplasma celular
Também podem ser chamadas de corpúsculos hialinos, quando localizados na luz do túbulo renal
INCLUSÕES VIRAIS:
São corpúsculos de inclusões induzidos pela replicação viral
São restos de proteína viral do vírion que podem ser tanto intranucleares quanto intracitoplasmáticas, tanto eosinofílico quanto basofílico
A inclusão pode ser única ou múltipla
Ex.: rhabdovírus, vírus da cinomose, circovírus, herpesvírus.
INCLUSÕES NA INTOXICAÇÂO POR Pb:
São inclusões presentes nos túbulos renais que, dependendo da intensidade, pode ter sérias consequências degenerativas.
PSEUDOINCLUSÃO INTRANUCLEAR:
É uma invaginação ou projeção citoplasmática para dentro do núcleo celular
Ocorre na intoxicação por Senecio sp.(planta tóxica)
PARASITAS INTRACELULARES:
Babesia sp.
Anaplasma sp.
Ehrlichia canis
Hepatozoon canis
Toxoplasma sp.
Sarcocystis neurona
DEGENERAÇÃO MUCÓIDE:
− Acúmulo de mucina (glicoproteína) em células mucíparas (hiperprodução de muco)
− Síntese exagerada de mucinas em adenomas e adenocarcinomas
É um processo agudo e reversível, sendo encontrado mais frequentemente nos ligamentos, tendões, meniscos, meninge dura-máter espinhal, na mixomatose dos coelhos (causada por um poxvírus, afetando principalmente o limite pele-mucosas e as orelhas), no hiper e hipotireoidismo (com formação do "Mixedema" na derme) e em algumas imunopatias.
DEGENERAÇÃO GLICOGÊNICA:
Também denominada: Glicogenose
Quantidades excessivas de glicogênio presentes no citoplasma celular
Quantidades variáveis de glicogênio são normalmente armazenadas nos Hepatócitos e Miócitos – Depende do horário da última refeição
CUIDADO – Muito glicogênio também é observado em animais jovens bem nutridos e em crescimento
CAUSAS DA DEGENERAÇÃO POR GLICOGÊNIO:
- Metabolismo de glicose e glicogênio anormais (Doenças hiperglicemiantes – Diabetes, Hiperadrenocorticismo, Metabolismo de glicose anormal, Corticoterapia prolongada)
Degradação deficiente do glicogênio – Glicogênio se acumula nos lisossomos
LESÕES MACROSCÓPICAS:
- Não são visualizadas
- Em casos de hepatopatias graves, o fígado pode estar aumentado e pálido
ALTERAÇÕES MICROSCÓPICAS:
- Melhor visualizadas
- Coloração de PAS (Ác. Periódico de Shift)
- Espaços claros, irregulares, com contornos pouco definidos
- O núcleo permanece no centro da célula
Morte Celular – Necroses/Autofagia/Apoptoses:
Fisiológicas:
- Autofágica – Independente de caspases
- Apoptótica – Dependente de caspases (Via Receptores da Morte/Via Retículo Endoplasmático/Via Mitocondrial)
Patológicas:
- Necrótica
Células Normais (Homeostase):
Estresse ou Demanda Aumentada Estímulos Injuriosos
 
 Adaptações Agressão Celular Morte Celular
 Inabilidade Para Adaptação
NECROSE:
- Morte celular por processos irreversíveis
Definições: “morte celular ocorrida no organismo vivo, seguida de fenômenos de autólise”.
Há liberação de hidrolases dos lisossomos para o citosol Ca+ Autólise = Degradação enzimática dos componentes celulares por enzimas lisossômicas, independente se houve morte focal ou morte do indivíduo
O que leva à necrose?
- Hipóxia e isquemia
- Perda da permeabilidade da membrana
- Liberação de enzimas lisossomais – Degradação a célula
- Lesões no DNA
- Alteração na síntese proteica
- Acúmulo de radicais livres.
O que uma célula precisa para funcionar normalmente?
- O2 Para produzir ATP
- Membrana celular íntegra Funcionando de forma seletiva.
- Núcleo integrado Funcionando normalmente.
- Enzimas bem delimitadas nas vesículas.
Alterações Morfológicas No Núcleo Em Necrose:
Eosinofilia aumentada – roxinho
Aumento do volume celular
Alterações no núcleo - Picnose/ Cariorrexe/ Cariólise:
Picnose – encolhimento do núcleo e aumento da basofilia, cromatina condensada;
Cariorrexe – núcleo estará fragmentada
Cariólise – perda da coloração do núcleo.
Alterações citoplasmáticas:
Tumefação e ruptura das mitocôndrias
Citoplasma fica granuloso e se transforma em uma massa opaca e grosseira
Membrana Celular é fragmentada e pode romper-se – Extravasamento celular para as células adjacentes (inflamação – resp. inflamatória)
Aumento da acidofilia
Diferentes Tipos de Necrose:
- De acordo com:
Aspecto macro ou microscópico
Causa das lesões
Necrose de Coagulação
Necrose Liquefativa
Necrose Caseosa
Esteatonecrose
Necrose Lítica
Necrose Gomosa
Necrose Hemorrágica
Necrose Gangrenosa (Gangrenas)
- Seca
- Úmida
- Gasosa
NECROSE DE COAGULAÇÂO:
- Ocorre quase sempre em falta de irrigação, ou seja, infarto tecidual
_ ASPECTO:
- Células necrosadas com citoplasma
- Arquitetura tecidual mantida
- Área acometida estará pálida
- Estará circundado por um halo avermelhado (hiperemia)
_ CAUSAS:
- Infartos
- Isquemias
NECROSE DE LIQUEFAÇÃO:
- Grande ação de enzimas lisossômicas liberadas por neutrófilos em casos de infecções por bactérias Gram+
_ ASPECTO:
- O tecido acometido assume aspecto liquefativo – aspecto de geléia*
- Estará com consistência semifluida
- Arquitetura tecidual não é mantida
_ CAUSAS:
- Abscessos
- Processos purulentos
- Infecções por bactérias
_ ACOMETE PRINCIPALMENTE:
- Cérebro, Mucosa Gástrica
- Adrenais
- Interior de abscessos
- Pneumonias por falsa via
- Em casos de necrose do sistema nervoso e na parede do estômago
NECROSE CASEOSA:
- O nome origina-se de “Caseum” = Queijo
_ ASPECTO:
- O tecido assume um aspecto de ricota (esfarelado)*
- Coloração de tecido brancacentro (Um branco amarelado)
_ CAUSAS:
- Tuberculose
- Pneumonias por fungos
- Histoplasmose, Criptococose, Aspergilose, etc.
_ OCORRE:
- Principalmente, no interior de granulomas (é uma cápsula de tec. conjuntivo).
ESTEATONECROSE:
- É uma necrose enzimática do tecido adiposo
- Há ação de lipases
_ ASPECTO:
- Tecido apresentará aspecto de “pingos de vela” – depósitos esbranquiçados
- “Bolhas” de gordura
_ CAUSAS:
- Pancreatite aguda necroemorrágica
- Traumas em tecido adiposo
NECROSE LÍTICA:
- É uma necrose dos hepatócitos
- Ocorre na digestão das células do fígado
_ ASPECTO:
- Tecido estará com aspecto de digerido
_ CAUSAS:
- Vírus
- Ou bactérias que produzem toxinas hepatotóxicas
NECROSE GOMOSA:
- É um tipo de necrose de coagulação
- Ocorre em humanos
_ ASPECTO:
- Tecido estará com aspecto compacto e viscoso
- Aspecto de goma
_ CAUSAS:
- Sífilis
_ ACOMETE:
- Genitárias
NECROSE HEMORRÁGICA:
- Quando há hemorragia do tecido necrosado
_ ASPECTO:
- Presença de líquido vermelho escuro ou vermelho vinho
_ CAUSAS: 
- Hemorragias
- Traumas
NECROSE GANGRENOSA/GANGRENA:
- Forma de evolução da necrose que resulta da ação de agentes externos sobreo tecido necrosado.
- Existem 3 tipos: Seca, Úmida e Gasosa
_ GANGRENA SECA:
“Mumificação”
Necrose de coagulação associada à uma desidratação do tecido
Quando há bloqueio total da irrigação
ASPECTO: Área afetada fica enegrecida, azulada ou escura / Pode estar circundada por uma área de inflamação nítida.
ACOMETE: extremidades do corpo* (Dedos, nariz, artelhos)
EXEMPLO: perda de irrigação para o dedo indicador.
_ GANGRENA ÚMIDA:
Necrose de coagulação associada à contaminação não supurativa
Microorganismos que produzem enzimas proteolíticas e produzem gases com odor pútrido
ASPECTO:Tecido será degradado, aspecto amolecido, bolhas em conjunto.
ACOMETE: intestinos, pulmão, pele
EXEMPLO: úlceras de pele profundas, queimaduras não tratadas.
_ GANGRENA GASOSA:
Necrose de coagulação associada à contaminação do tecido por bactérias produtoras de gás
Bactérias do gênero Clostridium, por ex.
ASPECTO: Tecidos ficam com aspecto bolhoso e pode-se ouvir o barulhos das bolhas no subcutâneo.
EXEMPLOS: feridas profundas contaminadas.
Evolução de uma Necrose:
Célula Morta
Corpo Estranho
Resposta Imunológica
Eliminação e Reparo Local
- Fatores que influenciarão na Evolução:
Tipo do tecido
Órgão acometido
Extensão da lesão
- Durante a Evolução da necrose, o tecido pode sofrer:
REGENERAÇÃO: 
- Em tecido com boa capacidade regenerativa e em lesões não muito extensas e pouco contaminadas
CICATRIZAÇÃO:
- Em lesões extensas e em tecidos com pouca capacidade regenerativa
ENCISTAMENTO:
- Reação inflamatória periférica à lesão inflamada (cistos)
ELIMINAÇÃO:
- Comunicação canalicular com o meio externo / Formação de cavernas tuberculosas
CALCIFICAÇÃO:
- Elevação dos níveis de Ca+ no local da necrose
- Há aumento da alcalinidade no local – provoca diminuição da solubilidade do Carbonato de Ca+ (precipita)
- Aumento da fosfatase alcalina – facilita a formação de fosfato de Ca+
- Aumento da presença de ptns extracelulares – possuem afinidades com íons de Ca+
O que define a se lesão será Irreversível ou Reversível?
- Natureza do agente agressor
- Intensidade da agressão
- Duração da agressão
AUTOFAGIA e APOPTOSE:
Quando a Morte Celular é benéfica?
- Na presença de parasitos intracelulares
- Quando as células tornam-se desnecessárias
- Quando as células estão danificadas
- Durante a embriogênese
- Para a eliminação de linfócitos autoimunes
Quando a Morte Celular é maléfica?
- Quando a morte celular é por estímulos nocivos
- Quando há lesões no DNA
- Em casos de morte celular em tumores
- Doenças virais
- Quando há atrofia patológica em obstruções
AUTOFAGIA:
“Morte Celular Fisiológica”
Independe de CASPASES
Processo onde a célula consegue digerir seu próprio conteúdo
- Para manter a homeostase celular
- Então digere seus componentes celulares danificados
- Fazendo uma Reciclagem
ALTERAÇÕES CITOPLASMÀTICAS:
- Dilatação das organelas
- Aumento da atividade autofágica – autofagossomas
 Ausência de resposta inflamatória*
Condensação da cromatina
Não há marginalização da cromatina*
Há diminuição do volume celular
APOPTOSE:
“Morte Celular Programada”
Processo ativo no qual a célula sofre contração e condensação de suas estruturas
Há fragmentos de células (corpos apoptóticos), que são fragmentados e fagocitados (macrófagos)
Não há autólise*
Não há reação inflamatória*
Pode ser Fisiológica ou Patológica
Depende de CASPASES*
- São proteases
- São dois tipos: Iniciadoras/Ativadores da Morte e Executores da Morte
Pode Ocorrer Por Vias:
- Intrínseca = Alteração na Matriz Mitocondrial
- Extrínseca = Receptores da Morte (Ligação ao receptor FAS)
CRONOLOGIA DA APOPTOSE:
1- Células que sofrerão apoptose perdem o contato com as células vizinhas.
2- Há enrugamento celular/Condensação (Por falta de água) – Bombas de membrana continuam funcionando.
3- Organelas se mantêm intactas e Há marginalização da cromatina.
4- Volume celular diminui.
5- Membrana começa a formar “bolhas”
6- Núcleo se fragmenta em fragmentos autocontidos
7- Células se rompem e formam-se os Corpos Apoptóticos
8- São rapidamente fagocitados por macrófagos
9- Células são eliminadas antes que seu conteúdo extravase
_ Diferenças Entre Necrose e Apoptose:
	Características
	NECROSE
	APOPTOSE
	Conceito
	Morte celular em organismos vivos, seguida de fenômenos de autólise.
Agressão irreversível.
	Morte celular “programada”.
Processo ativo no qual a célula sofre contração e condensação de suas estruturas. 
Não há autólise.
	Etiologia
	Sempre patológica.
	Em suma, fisiológica.
Ás vezes, patológica.
	Inflamação Adjacente
	Presente.
	Ausente
	Tamanho Celular
	Aumentado.
	Diminuído/Condensado
	Núcleo
	Picnose/Cariorrexe/Cariólise.
	Fragmentado dentro de pequenos corpos, chamados de Nucleossomas.
	Membrana Plasmática
	Rompida.
	Intacta, mas com estrutura alterada.
	Conteúdo Celular
	Sobre digestão enzimática.
Há perda completa.
O mesmo extravasa para células adjacentes.
	Intacto e pode ser liberado em corpos apoptóticos.
	Citoplasma
	Jogado para o meio extracelular.
	Fagocitado por macrófagos.
	Regeneração do Tecido
	Ocorre ás vezes.
	Sempre.